CN106366088B - 小白菊内酯衍生物，其药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种小白菊内酯衍生物，其药物组合物及其制备方法和用途，即为小白菊内酯衍生物式（I）所示化合物，用于治疗癌症疾病，含有治疗有效量的化合物小白菊内酯衍生物（I）及药学上可接受的载体的药物组合物或与其他抗癌药物的组合物，小白菊内酯衍生物的制备方法，以及在药物中的应用，特别是在制备治疗癌症药物中的应用。

Description

小白菊内酯衍生物，其药物组合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体地说，涉及小白菊内酯衍生物，以其为有效成分的治疗癌症或辅助治疗肿瘤的药物组合物，其制备方法，以及该药物化合物和组合物在制备抗癌或辅助抗癌药物中的应用。
背景技术
肿瘤极大威胁着人类健康，我国现有癌症患者约200万人，每年新发160万例，这是一个不小的群体，抗肿瘤研究是当今生命科学领域极具挑战性且意义重大的领域。过去的治疗方法侧重于对癌细胞的铲除和杀伤，目前，临床上常用的抗肿瘤药物主要是细胞毒类药物，这类抗癌药具有选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，是典型的双面刃药物，而且难以根除癌症，不少癌症的复发比例较高。恶性肿瘤的高复发率一直是困扰肿瘤医生的难题，越来越多的研究证实肿瘤细胞群体中存在少数能使群体扩增的肿瘤干细胞。它们通常处于慢周期状态，对化疗药物敏感性低，是肿瘤复发的根源。因此肿瘤干细胞的发现给肿瘤治疗带来新的靶标，针对肿瘤干细胞的药物研究为彻底治愈癌症提供可能。
近年来，从天然产物中寻找抗癌活性化合物已经成为抗癌药物的开发热点，前20年间，全世界推出的药物小分子新化学实体中，有61％可追溯到天然产物。天然产物在某些治疗领域出现率非常高：78％的抗菌化合物和74％的抗肿瘤化合物都是天然产物，或从某个天然产物衍生而来，实践证明，天然产物在抗癌药物发现中的独特作用重新引起高度重视。传统治疗肿瘤的化疗药物均存在耐药问题，尤其是肿瘤干细胞更不敏感。抗癌中药博大精深，高效低毒，从中有可能筛选出高效杀伤肿瘤干细胞，从而治疗恶性肿瘤的药物。
倍半萜内酯类化合物小白菊内酯（Parthenolide）是从小白菊中提取的化合物，最初被用来治疗皮肤感染、风湿病以及偏头痛。近期研究表明，小白菊内酯可抑制前列腺癌、乳腺癌、胃癌、白血病癌、肾癌、肺癌、结肠腺癌、成神经管细胞瘤等癌细胞的生长，在动物模型上小白菊内酯还能治疗紫外线引起的皮肤癌。对其作用机理研究发现，小白菊内酯能抑制转录因子NF-κB的激活，其活性可能主要来源于p65/NF-κB 亚基的Cys38上的巯基与小白菊内酯发生了Michael加成反应，由于NF-κB是调控肿瘤侵袭、转移、药物抗性的重要基因，抑制NF-κB的激活有可能提高肿瘤对于抑瘤剂所引起的细胞凋亡的敏感性。最近，纽约罗切斯特大学医学院的Jordan，C. T.博士及其同事发现小白菊内酯能够在基本不损伤正常干细胞的情况下，针对性地消灭引发急性和慢性骨髓性白血病的干细胞，从而有可能根本上遏制白血病复发，小白菊内酯这一独特的作用机制，已引起人们的广泛关注。
发明内容
本发明提供了一种小白菊内酯衍生物，含有效量的式（Ⅰ）小白菊内酯衍生物及可药用载体的治疗癌症的药物组合物或与其他抗癌药物的组合物，其制备方法，以及式（Ⅰ）小白菊内酯衍生物或其药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供如下的技术方案：
一种如下式（I）的化合物，
Figure 697535DEST_PATH_IMAGE001
（I）
其中R1= CH2F、CHF2、CF3、CO2H。
根据上述化合物，式（I）化合物具体如下：
Figure 819074DEST_PATH_IMAGE002
一种制备式（I）化合物的方法，其方法包括如下步骤：
Figure 657717DEST_PATH_IMAGE003
Figure 407368DEST_PATH_IMAGE004
上述的式（I）化合物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中癌症为白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤。
上述的式（I）化合物在制备治疗癌症的辅助药物中的用途，其中癌症为白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤。
一种用于治疗癌症的药物组合物，其中含有有效量的上述的式（I）化合物和药学上可接受的载体或其他抗癌药物。
本发明还提供了一种用于治疗癌症的药物组合物，其中含有有效量的小白菊内酯衍生物式（I）化合物和药学上可接受的载体或与其他抗癌药物的组合物。
本发明化合物（I）用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1 – 99%，优选为0.5 – 90%的本发明化合物，其余为药物学上可接受的，对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂或与其他抗癌药物联合用药。本发明的组合物可以制备成注射液、片剂和胶囊等。
所述的药用载体或赋形剂是一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明的药物可经注射和口服两种形式给药，注射如静脉注射和肌肉注射，口服的剂型可以是片剂和胶囊剂。
具体实施方式
为了理解本发明，下面以实施例进一步说明本发明，但不意于限制本发明的保护范围。
实施例1：
式（I）中单氟和双氟取代的小白菊内酯衍生物I-1，I-2和I-4的制备
Figure 938843DEST_PATH_IMAGE003
化合物2的合成： 小白菊内酯 (1.0 g, 4.3 mmol)，SeO2 (324 mg, 2.4 mmol)，用Na2SO4预干燥的 t-BuOOH ( 70% in H2O, 1.48 mL, 10.8 mmol) 在二氯甲烷 (20 mL)中在室温下反应4天，减压浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 1：2），得白色固体810mg，收率：72%。mp 171–173 oC; [α]D 21 –33.9o (c 1.0, CHCl3); IR (KBr) 3466, 3096,2957, 2867, 1747, 1309, 1151, 818 cm–1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.20 (d, J =3.4 Hz, 1H), 5.63 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.14 (d, J =12.7 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.84 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.47–2.35 (m, 3H), 2.31–2.24 (m, 1H), 2.20–2.10(m, 2H), 1.98 (br s, 1H), 1.63 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.07 (t, J= 12.5 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ169.8, 139.6, 138.9, 127.2, 120.4,81.3, 65.6, 63.4, 60.3, 42.8, 36.8, 25.6, 24.0, 23.7, 18.0. HRMS (ESI) calcdfor C15H20NaO4 [M + Na+] 287.1254; found, 287.1259.
化合物I-1的合成： 化合物 2 (94 mg, 0.356 mmol) 溶于干燥的 二氯甲烷(20 mL)， 在 –75 oC 下加入DAST (0.22 mL, 1.78 mmol)，室温搅拌2 h，饱和碳酸氢钠淬灭，萃取，减压浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 5:1-2:1）得到混合物。用乙醚洗得到母液浓缩得油状物I-1 (29.3 mg, 31%)。[α]D 17 –44.78o (c 0.3, CHCl3); IR (KBr)3098, 2960, 2856, 1768, 1458, 1261, 1093, 1030, 805 cm–1; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 6.22 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 13.0, 7.8 Hz, 1H), 5.54 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 48.4, 10.6 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 47.3, 10.6Hz, 1H), 3.85 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.95–2.86 (m, 1H), 2.84 (d, J = 9.4 Hz,1H), 2.42 (m, 3H), 2.34–2.13 (m, 3H), 1.72–1.65 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.11(t, J = 12.3 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.5, 138.8, 136.0 (d, J =14.2 Hz), 132.3 (d, J = 10.9 Hz), 120.2, 86.7 (d, J = 164.9 Hz), 81.0, 63.3,60.0, 42.8 (d, J = 2.9 Hz), 36.5 (d, J = 4.3 Hz), 26.0, 24.7, 23.8, 18.0; 19FNMR (376 MHz, CDCl3) δ –209.79 (t, J = 47.9 Hz); HRMS (ESI) calcd forC15H19FNaO3 [M + Na+] 289.1210; found, 289.1215.
化合物3的合成：化合物 2 (66.0 mg, 0.25 mmol) 溶于 二氯甲烷(3 mL)，在冰水浴下，加入 NaHCO3 (210.0 mg, 2.5 mmol) 和Dess-Martin 氧化剂 (156.9 mg, 0.37mmol) 室温搅拌 2 h ，饱和Na2S2O3 溶液(3 mL)淬灭, 萃取，减压浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 4:1-2:1） 得到化合物3 (60.5 mg, 92%). 白色固体，[α]D 20 –57.0o (c0.6, CHCl3); IR (KBr) 3064, 2936, 2852, 1767, 1679, 1456, 1262, 812 cm–1; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.46 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 8.3 Hz, 1H),6.18 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 9.4 Hz, 1H),2.93 (m, 1H), 2.70 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.62–2.43 (m, 4H), 2.41–2.25 (m, 2H),1.64–1.55 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.26–1.20 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ195.2, 169.4, 153.9, 143.8, 138.2, 120.8, 81.2, 63.0, 59.6, 42.2, 36.0, 25.0,24.9, 22.4, 17.9; HRMS (ESI) calcd for C15H18NaO4 [M + Na+] 285.1097; found,285.1100
化合物I-2的合成：化合物3 (39.0 mg, 0.18 mmol)，DAST (0.22 mL, 1.8 mmol)在冰水浴下加入二氯甲烷 (0.1 mL)，室温搅拌3天，饱和碳酸氢钠淬灭，萃取，减压浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 5:1-2:1）得到I-2 (18.3 mg, 43%)。白色固体，mp 102–103 oC; [α]D 21 –63.79o (c 0.13, CHCl3); IR (KBr) 2960, 2855, 1769, 1459, 1261,1093, 1022, 802 cm–1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.22 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.04(dd, J = 56.9, 54.4 Hz, 1H), 5.95 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 3.0 Hz,1H), 3.85 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.09–2.98 (m, 1H), 2.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H),2.57–2.19 (m, 6H), 1.73–1.62 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.14 (td, J = 12.6, 3.1Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.5, 138.7, 135.0 (t, J = 10.8 Hz),134.8 (t, J = 20.0 Hz), 120.3, 118.9 (t, J = 238.0 Hz), 80.9, 63.3, 59.7,42.8 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 36.1, 26.5, 23.7, 22.7, 18.0; 19F NMR (376 MHz,CDCl3) δ –107.39 (dd, J = 301.6, 57.1 Hz, 1F), –116.33 (dd, J = 301.5, 54.3Hz, 1F); HRMS (ESI) calcd for C15H18F2NaO3 [M + Na+] 307.1116; found, 307.1118.
化合物I-4的合成：将化合物3 (50.0 mg, 0.19 mmol), NaH2PO4 .2H2O (118mg,0.76 mmol) 和 2-甲基-2-丁烯 (0.2 mL, 1.9 mmol) 溶于叔丁醇 (2 mL) 和水 (0.5mL)，在冰水浴下加入亚氯酸钠(68.7 mg, 0.76 mmol)，室温搅拌1 h，萃取，减压浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 1:1-1:4）得到化合物I-4 (46.7 mg, 88%)。[α]D 20 -80.4o (c0.13, CHCl3); Mp: 213-214oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.99 (t, J = 8.7 Hz,1H), 6.22 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 9.4 Hz,1H), 2.80 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 2H), 2.72 – 2.56 (m, 2H), 2.45 (m, 3H), 2.25(m, 1H), 1.67 – 1.58 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.19 (m, 1H). 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 172.1, 169.6, 144.3, 138.5, 132.6, 120.6, 81.7, 62.9, 59.7, 42.3,35.9, 25.9, 24.7, 23.5, 18.0. HRMS (ESI) calcd for C15H17O5 [M – H+] 277.1081;found, 277.1087.
实施例2：
式（I）中三氟甲基化的小白菊内酯衍生物I-3的制备
Figure 282100DEST_PATH_IMAGE004
化合物6的合成：氩气保护下，化合物5 (12.34 g, 62.93 mmol) 溶于干燥的四氢呋喃 (125 mL) ，在冰水浴下加入NaHMDS (2 M in THF, 63.0 mL, 126.0 mmol) 搅拌半小时后, 再加入干燥的的四氢呋喃 (250 mL). 然后将化合物4 (14.23 g, 75.53 mmol)慢慢滴加进去. 冰水浴下搅拌4 h, 用KHSO4 溶液(0.5 M) 淬灭，并调节溶液的pH = 4，萃取，减压浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 20:1-8:1）得到化合物6 (11.67 g,80%)。无色油状物，IR (KBr) 3069, 2986, 2930, 2856, 1587, 1470,1308, 1217, 1110,704 cm–1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.70 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.05 (s, 2H),1.97 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.9,160.4, 113.0, 67.2, 26.00, 18.5, 15.8, –5.4; HRMS (ESI) calcd for C11H23O3Si(M+H)+ 231.1411, found 231.1411.
化合物7的合成：化合物 6 (6.34 g, 27.52 mmol) 溶于无水甲苯 (75 mL) ，在0ºC 下加入草酰氯 (2.83 mL, 33.02 mmol), 然后加入催化量的DMF (0.05 mL). 室温下搅拌1.5 h. 溶剂在25 ºC下被减压蒸干得到粗品酰氯.氩气保护下，向氢化钠 (60%, 1.21g, 30.27 mmol) 的无水甲苯(50 mL) 的悬浮液中，在 0 ºC 下加入 (+)-樟脑磺内酰胺(6.52 g, 30.27 mmol)，室温搅拌3 h，然后在0 oC下加入上述粗品酰氯的无水甲苯 (30mL) 溶液室温搅拌 2 h，饱和氯化铵淬灭，萃取，减压浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯= 25:1-8:1）得到化合物7 (6.90 g, 59%)。[α]D 26 +54.6o (c 1.0, CHCl3); IR (KBr)2953, 2859, 1679, 1461, 1371, 1327, 1274, 1240, 1130, 845, 771 cm–1; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.58 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.36 (d, J =13.7 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.02–1.92 (m, 2H), 1.90 (s, 3H),1.81–1.66 (m, 3H), 1.32–1.16 (m, 2H), 1.03 (s, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.79 (s,9H), –0.04 (s, 3H), –0.06 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.1, 159.1,112.8, 66.8, 64.6, 52.7, 47.9, 47.3, 44.4, 38.5, 32.5, 26.3, 25.6, 20.6,19.6, 17.9, 16.0, –5.7, –5.9; HRMS (ESI) calcd for C21H37NNaO4SSi (M+Na)+ 450.2105, found 450.2100.
化合物8的合成：氩气保护下，将六甲基二硅胺烷(11.9 mL, 56.96 mmol) 溶于无水四氢呋喃 (50 mL)，在 –78 ºC下加入正丁基锂 (2.5 M in hexane, 22.8 mL, 57.00mmol)。半小时后, 将化合物 7 (16.2 g, 37.97 mmol) 的无水四氢呋喃 (50 mL) 溶液慢慢滴加进去，在–78 ºC搅拌1 h，饱和氯化铵溶液淬灭，萃取，减压浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 25:1-8:1）得到化合物8 (14.4 g, 89 %) 。无色油状物；IR (KBr) 3092,2885, 1768, 1412, 1126, 1003, 985, 962, 819cm–1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.21 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.18–4.08 (m, 2H), 3.86–3.79 (m, 1H), 3.52–3.35(m, 4H), 2.07–2.01 (m, 2H), 1.89–1.80 (m, 3H), 1.41–1.30 (m, 2H), 1.11 (s,3H), 0.94 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.02 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ169.4, 141.1, 113.5, 65.5, 65.3, 52.9, 48.4, 47.8, 44.7, 39.1, 38.4, 32.9,26.5, 25.9, 20.9, 19.9, 18.4, –5.3, –5.4; HRMS (ESI) calcd for C21H38NO4SSi(M+H)+ 428.2285, found 428.2290.
化合物10的合成：氩气氛围下，将化合物 8 (1.2 g, 2.81 mmol) 溶于无水二氯甲烷(15 mL) 中， 在 –78 °C下加入四氯化钛的二氯甲烷溶液 (3.0 mL, 3.0 mmol)，然后加入二异丙基乙胺 (1.3 mL, 7 mmol)，在 –78 °C f搅拌1 h后，将醛9 (1.7 g, 4.2mmol) 的二氯甲烷（5 mL）溶液慢慢加入. 在 –78 °C 继续搅拌 2 h, 饱和氯化铵溶液淬灭，萃取，减压浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 25:1-15:1）得到化合物10 (1.1 g,43%)。[α]D 21 +10.6o (c 1.0, CHCl3); IR (KBr) 3454, 3069, 2999, 2856, 1692, 1335,1109, 838, 704 cm–1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69–7.66 (m, 4H), 7.42–7.37(m, 6H), 5.39 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.83 (t, J =8.6 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.82–3.72(m, 2H), 3.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.35 (d, J =13.8 Hz, 1H), 3.22 (br s, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.83 (m, 4H), 1.73(s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.05 (s, 9H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s,12H), 0.11 (s, 3H), 0.11 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.2, 142.4,140.3, 135.6, 134.1, 129.5, 127.6, 124.7, 115.7, 69.1, 65.8, 64.8, 63.9,55.6, 53.1, 48.2, 47.7, 44.6, 37.9, 35.9, 32.7, 30.9, 26.9, 26.5, 26.0, 20.7,19.9, 19.3, 18.4, 17.0, -5.39, -5.43; HRMS (ESI) calcd for C44H67NNaO6SSi2[M +Na+] 816.4120 ; found, 816.4122.
化合物11的合成：将化合物10 (3.7 g, 4.44 mmol) 溶于二氯甲烷 (10 mL) 和乙醇 (75 mL)， 在 0 ºC 加入预先配制好的浓盐酸的乙醇溶液（1 mL/20 mL），搅拌半小时后，反应液在30 ºC下被减压浓缩，残留的水用无水甲苯带3次，得到二醇的粗品，将上述的粗品和PPTS (56 mg, 0.22 mmol) 溶于DMF（30 mL），在0 ºC 下加入2-甲氧基丙烯 (0.54mL, 5.77 mmol)。室温下搅拌4 h，萃取，减压浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 10:1-4:1）得到化合物(2.3 g, 75%)。油状物；[α]D 21 +9.4o (c 1.0, CHCl3); IR (KBr) 2937,2897, 1690, 1336, 1109, 709 cm–1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 6.6Hz, 4H), 7.39 (m, 6H), 5.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.95 (t, J =9.4 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.36 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 13.0 Hz,1H), 3.94 (m, 1H), 3.76 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.45(d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.13–2.00 (m, 4H), 1.84 (d,J = 5.5 Hz, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.29 (m, 2H), 1.09(s, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.93 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.2, 144.3,139.1, 135.6, 134.1, 129.5, 127.6, 123.6, 115.4, 101.4, 68.9, 66.9, 65.2,63.9, 57.3, 53.1, 48.0, 47.7, 44.6, 38.6, 35.9, 32.9, 31.1, 26.9, 26.4, 25.3,24.9, 20.7, 19.9, 19.3, 17.1; HRMS (ESI) calcd for C41H57NNaO6SSi [M + Na+]742.3568; found, 742.3570.
化合物12的合成：在0 °C下，向 LiAlH4 (47 mg, 1.24 mmol) 的无水四氢呋喃(1 mL) 的悬浮液中慢慢滴加化合物 11 (630 mg, 0.83 mmol) 的四氢呋喃 (4 mL)溶液.在0 °C 下搅拌 1 h, 饱和氯化铵溶液 (0.2 mL) 淬灭，萃取，减压浓缩得到粗品化合物。将上述粗品，二苯二硫醚 (362 mg, 1.66 mmol) 溶于甲苯 (8 mL) ，然后加入 n-Bu3P(0.42 mL, 1.66 mmol)，室温搅拌 18 h. 直接硅胶柱层析(PE:EtOAc = 20:1) 可得到化合物 12 (490 mg, 81%) 。[α]D 21 +3.4o (c 1.0, CHCl3; IR (KBr) 3069, 2932, 2858,1428, 1378, 1109, 822, 704 cm–1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.66 (d, J = 6.6 Hz,4H), 7.39 (m, 6H), 7.24 (m, 4H), 7.11 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 9.3Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 9.0, 8.0 Hz, 1H), 4.32 (d,J = 14.1 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.14–3.02 (m, 2H), 2.56 (br q, J = 7.6 Hz, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.67–1.60 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.05 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 146.3, 138.6, 137.1, 135.6, 134.1, 129.6, 128.9, 128.8, 127.7,125.8, 125.2, 114.1, 101.8, 70.1, 66.5, 63.7, 52.4, 36.1, 34.0, 30.9, 26.9,25.9, 24.4, 19.3, 17.1; HRMS (ESI) calcd for C37H48NaO3SSi [M + Na+] 623.2986;found, 623.2988.
化合物13的合成：将化合物12 (470 mg, 0.73 mmol) 溶于 t-BuOH (3 mL) 和吡啶 (1 mL). 在 0 oC下, 将预先制备的(NH4)6Mo7O24 .4H2O (544 mg, 0.44 mmol) 和 30%H2O2 (0.9 mL)的混合物 缓慢加入. 室温搅拌4 h. 饱和的 Na2S2O3 (0.1 mL)和NaHCO3 (5mL)溶液淬灭萃取，减压浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 8:1-4:1）得到化合物13(422 mg, 93%)。[α]D 21 –20.7o (c 1.0, CHCl3); IR (KBr) 3069, 2931, 2857, 1428,1378, 1080, 800, 743 cm–1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88– 7.84 (m, 2H), 7.67(m, 4H), 7.62–7.57 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.46–7.36 (m, 6H), 5.07(d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.34 (dd, J = 9.3, 6.9 Hz,1H), 4.24 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 6.3Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 14.6, 9.8 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 14.6, 3.6 Hz, 1H),2.84–2.76 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.65 m, 2H), 1.63 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.36(s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.06 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 144.7, 139.7,139.6, 135.6, 134.0, 133.7, 129.6, 129.2, 128.2, 127.7, 124.3, 115.2, 101.9,69.9, 65.9, 63.7, 56.6, 47.4, 36.0, 30.8, 26.9, 25.6, 24.3, 19.3, 17.0; HRMS(ESI) calcd for C37H48NaO5SSi [M + Na+] 655.2884; found, 655.2888.
化合物14的合成：向化合物 13 (1.1 g, 1.74 mmol) 的四氢呋喃 (10 mL) 的溶液中加入TBAF 的四氢呋喃 (0.5 M, 4.2 mL, 2.10 mmol)，室温搅拌过夜，饱和氯化铵溶液淬灭，萃取，减压浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 25:1-15:1）得到化合物 14(673 mg, 93%)。油状物；[α]D 20 –38.0o (c 1.0, CHCl3); IR (KBr) 3534, 3067, 2934,2868, 1447, 1305, 1217, 910, 797 cm–1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J =7.4 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.17 (d, J =9.2 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.39 (dd, J = 9.2, 6.9 Hz, 1H), 4.24(d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H),3.51 (dd, J = 14.5, 9.3 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 14.5, 3.9 Hz, 1H), 2.90–2.81(m, 1H), 2.13–2.04 (m, 2H), 1.91–1.76 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.37 (s, 3H),1.32 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 144.7, 139.7, 139.5, 133.8, 129.2,128.1, 124.8, 115.0, 102.0, 69.8, 65.8, 62.4, 56.8, 47.3, 36.1, 30.3, 25.6,24.3, 16.8; HRMS (ESI) calcd for C21H30NaO5S [M + Na+] 417.1706; found,417.1708.
化合物15的合成：参照化合物3的合成，由化合物14 (96.8 mg, 0.246 mmol)可得到产物15 (81.0 mg, 84%)。[α]D 20 –21.7o (c 1.0, CHCl3); IR (KBr) 3066, 2923,2855, 1722, 1447, 1262, 1021, 800 cm–1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.77 (s,1H), 7.88 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz,2H), 5.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.39 (dd, J = 9.2,6.7 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.51 (dd,J = 14.5, 9.3 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 14.5, 4.1 Hz, 1H), 2.88–2.79 (m, 1H),2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40–2.25 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.32(s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 201.7, 144.6, 139.6, 137.5, 133.7, 129.2,128.0, 125.2, 114.9, 101.9, 69.6, 65.6, 56.6, 47.3, 41.6, 31.4, 25.5, 24.2,17.0; HRMS (ESI) calcd for C21H32NO5S [M + NH4 +] 410.1996; found, 410.1999.
化合物16的合成：氩气保护下，在–105 oC向 2-溴-3,3,3-三氟丙烯(0.24 mL,2.30 mmol) 的无水乙醚 (8 mL) 溶液中滴加叔丁基锂 (2.3 mL, 1.0 M in hexane,2.30 mmol)。 搅拌15min后，化合物15 (182.0 mg, 0.46 mmol) 的乙醚 (5.2 mL) 溶液被慢慢滴加进去，反应液在2 h内慢慢升温到–50 oC，饱和氯化铵溶液淬灭，萃取，减压浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 2:1）得到消旋的醇。将上述醇和三乙胺(0.42 mL, 3.18mmol)溶于无水二氯甲烷(6 mL)，甲磺酰氯(62 µL, 0.80 mmol) 在0 °C下加入. 室温搅拌2 h， 萃取，减压浓缩得到粗品化合物. 将上述粗品化合物，2, 2-二甲氧基丙烷(0.4 mL)和NaBr (185.2 mg, 1.80 mmol) 溶于DMF (4 mL)，常温下搅拌24 h. 萃取，减压浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 8:1–5:1）得到化合物16 (138.5 mg，54% over 3 steps).[α]D 17 –28.7o (c 0.5, CHCl3); IR (KBr) 3065, 2924, 2858, 1448, 1320, 1121, 800cm–1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.4 Hz,1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.95(s, 1H), 4.40 (dd, J = 9.2, 6.5 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.09 (d,J = 14.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.54 (dd, J = 14.4, 9.2 Hz, 1H), 3.22 (dd, J= 14.5, 4.2 Hz, 1H), 2.94–2.85 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.22–2.12 (m, 2H), 1.72(s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 144.7, 140.1(q, J = 5.2 Hz), 139.8, 137.4, 133.7, 129.2, 128.1, 127.2 (q, J = 29.6 Hz),125.9, 123.4 (q, J = 273.4 Hz), 114.8, 102.0, 69.7, 65.6, 56.9, 47.4, 37.4,25.9, 25.5, 24.3, 21.0, 17.0; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ –66.83 (s); HRMS(ESI) calcd for C24H30BrF3NaO4S [M + Na+] 573.0892; found, 573.0895.
化合物17的合成：氩气保护下，将化合物16的无水四氢呋喃溶液(0.02 M in THF,11.8 mL, 0.236 mmol) 和NaHMDS (0.06 M in THF, 11.8 mL, 0.708mmol)同时逐滴地加入在冰盐浴(–15 oC) 下的无水四氢呋喃 (23 mL) 中，加完后反应液再搅拌5 min, 饱和氯化铵溶液淬灭，萃取，减压浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 8:1–5:1）得到化合物 17(60.3 mg, 54%)。白色固体；[α]D 20 –184.8o (c 0.1, CHCl3); IR (KBr) 3079, 2924,2855, 1448, 1261, 1105, 1020, 803 cm–1;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.87 (d, J =7.6 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.21 (t, J =8.2 Hz, 1H), 5.51 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.03 (s,1H), 5.00 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.40 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.83(dt, J = 13.3, 4.4 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 2.58 (t, J =13.9 Hz, 1H), 2.26–2.14 (m, 2H), 2.12–2.01 (m, 2H), 1.89 (d, J = 0.8 Hz, 3H),1.86 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.41 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 150.9,139.5, 135.6 (q, J = 6.1 Hz), 133.8, 132.8, 130.6, 129.3, 128.5 (q, J = 28.0Hz), 128.2, 124.1 (q, J = 274.5 Hz), 112.8, 101.7, 68.2, 67.0, 64.7, 52.0,36.3, 27.1, 25.4, 24.8, 24.3, 17.1; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ –63.4 (s); HRMS(ESI) calcd for C24H29F3NaO4S [M + Na+] 493.1631; found, 493.1635.
化合物18的合成：氩气保护下，化合物 17 (173 mg, 0.386 mmol) 和活化的镁屑(185 mg, 7.72 mmol) 于四氢呋喃 (1.5 mL) 和甲醇 (7.5 mL) 中，室温搅拌 8 h饱和氯化铵溶液淬灭，萃取，减压浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 100:1–40:1）得到脱砜的化合物。将上述脱砜化合物溶于甲醇 (0.6 mL)和乙二醇 (0.4 mL)，然后将PPTS (4.8 mg,0.02 mmol)加入，室温搅拌20 min, 饱和碳酸氢钠溶液淬灭，萃取，减压浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 1:1）得到化合物二醇（64.5 mg）。将上述二醇，二氧化锰 (198 mg,2.2 mmol)和二氯甲烷(4 mL)室温搅拌直到反应完全。过滤，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯= 40:1–10:1）得到化合物18 (21.2 mg, 25%)。[α]D 20 +42.4o (c 0.1, CHCl3); IR (KBr)2923, 2855, 1764, 1456, 1262, 1109, 807 cm–1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.17(m, 2H), 5.44 (s, 1H), 5.12 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 9.9 Hz, 1H),2.71 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.36–2.25 (m, 4H), 2.20–2.11 (m, 1H), 2.08–1.96 (m,2H), 1.88 (s, 3H), 1.59 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.3, 139.6,138.3, 133.3 (q, J = 6.3 Hz), 131.4 (q, J = 27.1 Hz), 126.0, 124.5 (q, J =274.7 Hz), 119.0, 80.6, 45.0, 37.4, 25.7, 24.7, 22.8, 17.2; 19F NMR (376 MHz,CDCl3) δ –64.3 (s); HRMS (ESI) calcd for C15H17F3NaO2 [M + Na+] 309.1073; found,309.1075.
化合物I-3的合成：将化合物18 (10.5 mg, 36.7 µmol) 溶于二氯甲烷 (1 mL)，加入间氯过氧苯甲酸 (85%, 29.8 mg, 146.8 µmol)，常温下搅拌3 h。 饱和 Na2S2O3溶液淬灭, 萃取，减压浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 8:1–5:1）得到化合物I-3 (10.0mg, 91%) as white solid. [α]D 17 –93.2o (c 0.1, CHCl3); IR (KBr) 2960, 2852,1771, 1464, 1261, 1099, 1023, 803 cm–1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.31 (t, J =8.6 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.85 (t, J =9.4 Hz, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.54–2.51 (m, 2H), 2.49–2.38 (m, 1H), 2.38–2.29 (m, 2H), 2.27–2.19 (m, 1H), 1.76–1.66 (m, 1H), 1.55(s, 3H), 1.20–1.12 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 169.3, 138.43, 134.6 (q,J = 6.1 Hz), 130.6 (q, J = 27.7 Hz), 124.2 (q, J = 274.6 Hz), 120.4, 80.8,63.1, 59.6, 42.5 (q, J = 2.0 Hz), 35.9, 26.2, 23.6, 23.2, 18.0; 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ –64.47 (s); HRMS (ESI) calcd for C15H17F3NaO3 [M + Na+] 325.1022;found, 325.1026.
实施例3：小白菊内酯衍生物的药理作用
将各种癌细胞配成2×105/mL细胞悬液，加入24孔板圆底细胞培养板内，分别加入木香烃内酯衍生物或其盐，每一测试浓度5孔，置37 ℃、5%CO2饱和湿度条件下培养18小时，用MTT法在酶联检测仪570 nm波长测得吸光度（A）值，计算出本发明化合物对测试癌细胞的抑制作用。
表一 小白菊内酯衍生物对各种癌细胞的抑制活性（IC50，μM）
细胞 化合物I-1 化合物I-2 化合物I-3 化合物I-4
HL-60 2.0 2.0 2.1 6.3
HL-60/A 1.5 2.1 2.0 7.1
KG1a 2.9 1.8 2.0 8.0
C6 2.8 3.4 3.0 5.7
K562 16.3 15.7 15.8 14.6
MCF-7 16.2 16.7 17.3 16.2
CNE-1 16.8 15.9 16.9 13.7
CNE-2 16.9 16.7 17.3 16.8
Du145 16.8 15.3 16.4 14.7
HT-29 16.1 16.2 17.8 18.9
A549 15.5 16.7 17.6 19.4
HepG-2 16.6 16.5 17.2 21.3
Ec9706 16.2 15.7 16.6 15.8
SGC7901 17.3 16.5 17.3 22.1
SW1116 15.2 15.5 17.2 23.1
A498 17.1 16.4 15.3 19.0
ASPC-1 15.9 16.9 15.1 16.7
HT-29 15.8 16.8 16.8 19.3
HeLa 15.8 16.4 16.3 19.4
GL15 16.6 16.6 16.3 18.7
B16F1 19.5 16.4 17.2 15.9
T24 16.3 16.2 17.6 15.0
SKOV3 16.6 16.9 16.4 25.9
SW579 16.5 16.3 17.5 25.4
PC-3 18.0 16.7 17.4 27.1
其中HL-60、HL-60/A、K562、MCF-7、CNE-1、CNE-2、Du145、HT-29、A549、HepG-2、Ec9706、SGC7901、SW1116、A498、ASPC-1、HT-29、HeLa、GL15、B16F1、T24、SKOV3、SW579、PC-3分别表示急性白血病细胞株、耐阿霉素急性白血病细胞株、慢性白血病细胞株、乳腺癌细胞株、人高分化鼻咽癌细胞株、人低分化鼻咽癌细胞株、前列腺癌细胞株、大肠癌细胞株、肺癌细胞株、肝癌细胞株、食管癌细胞株、胃癌细胞株、结肠癌细胞株、肾癌细胞株、胰腺癌细胞株、结肠癌细胞株、子宫颈癌细胞株、人胶质母细胞瘤细胞株、黑素瘤细胞株、膀胱癌细胞株、卵巢癌细胞株、甲状腺癌细胞株、前列腺癌细胞株。
活性测试结果表明，筛选的化合物对受试细胞显示出抑制活性。因此测试化合物具有用于治疗癌症用途。
实施例4：化合物I-1、 I-2、 I-3、I-4的酸稳定性
小白菊内酯 或I-1、 I-2、 I-3、I-4（7 μmol），对甲苯磺酸（3 μmol），二氯甲烷(0.2 mL) 加入到 1 mL的EP管中，摇床中25 oC下反应6 h，化合物1完全转变成含笑内酯，而本发明提供的化合物I-1、 I-2、 I-3、I-4在48小时后都没有发生变化。因此，本发明提供的化合物I-1、 I-2、 I-3、I-4的酸稳定性较小白菊内酯大大提高。
实施例5：注射液
实施例制备的化合物I-1、I-2、I-3、I-4用少量的DMSO溶解后，按常规加注射用水，精滤，灌封灭菌制成注射液。
实施例6：片剂
实施例2制备的化合物I-1、I-2、I-3、I-4与赋形剂按照重量比为5:1的比例加入赋形剂，制粒压片，得片剂。
实施例7：胶囊
实施例3制备的化合物I-1、I-2、I-3、I-4与赋形剂按照重量比为5:1的比例加入赋形剂，制成胶囊。
本发明的化合物、用途和方法已经通过具体的实施例进行了描述。本领域技术人员可以借鉴本发明的内容适当改变原料、工艺条件等环节来实现相应的其它目的，其相关改变都没有脱离本发明的内容，所有类似的替换和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的，都被视为包括在本发明的范围之内。

Claims (5)

1.一种如下式(I)的化合物，
Figure FDA0002889907100000011
其中R＝CH2F、CHF2、CF3。
2.根据权利要求1所述的化合物，式(I)化合物具体如下：
Figure FDA0002889907100000012
。
3.一种制备式I-3化合物的方法，其方法包括如下步骤：
Figure FDA0002889907100000013
。
4.权利要求1-2任一项所述的化合物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中癌症为鼻咽癌、大肠癌、肝癌、食道癌、胃癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、子宫颈癌、非何杰金淋巴癌、膀胱癌、甲状腺癌、卡波西肉瘤。
5.权利要求1-2任一项所述的化合物在制备治疗癌症的辅助药物中的用途，其中癌症为鼻咽癌、大肠癌、肝癌、食道癌、胃癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、子宫颈癌、非何杰金淋巴癌、膀胱癌、甲状腺癌、卡波西肉瘤。
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