CN103788103A - 氘代二甲基胺小白菊内酯,其制备方法和在制备药物中的用途 - Google Patents

氘代二甲基胺小白菊内酯,其制备方法和在制备药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种式(I)结构所示的氘代二甲基胺小白菊内酯，其制备方法和在制备药物中的用途，特别是在制备治疗癌症药物和治疗类风湿关节炎药物中的用途。

Description

氘代二甲基胺小白菊内酯,其制备方法和在制备药物中的用途
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体地说，本发明涉及氘代二甲基胺小白菊内酯，其制备方法和在制备药物中的用途。
背景技术
肿瘤极大威胁着人类健康，我国现有癌症患者约200万人，每年新发160万例，这是一个不小的群体，抗肿瘤研究是当今生命科学领域设具挑战性且意义重大的领域。过去的治疗方法侧重于对癌细胞的铲除和杀伤，目前，临床上常用的抗肿瘤药物主要是细胞毒类药物，这类抗癌药具有选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，是典型的双面刃药物，而且难以根除癌症，不少癌症的复发比例较高。恶性肿瘤的高复发率一直是困扰肿瘤医生的难题，越来越多的研究证实肿瘤细胞群体中存在少数能使群体扩增的肿瘤干细胞。它们通常处于慢周期状态，对化疗药物敏感性低，是肿瘤复发的根源。因此肿瘤干细胞的发现给肿瘤治疗带来新的靶标，针对肿瘤干细胞的药物研究为彻底治愈癌症提供可能。
倍半萜内酯类化物小白菊内酯(Parthenolide)是从小白菊中提取的化合物，最初被用来治疗皮肤感染、风湿病以及偏头痛。近期研究表明，小白菊内酯可抑制前列腺癌、乳腺癌、胃癌、白血病癌、肾癌、肺癌、结肠腺癌、成神经管细胞瘤等癌细胞的生长，在动物模型上小白菊内酯还能治疗紫外线引起的皮肤癌。对其作用机理研究发现，小白菊内酯能抑制转录因子NF-κB的激活，其活性可能主要来源于p65/NF-κB亚基的Cys38上的巯基与小白菊内酯发生了Michael加成反应，由于NF-κB是调控肿瘤侵袭、转移、药物抗性的重要基因，抑制NF-κB的激活有可能提高肿瘤对于抑瘤剂所引起的细胞凋亡的敏感性。最近，纽约罗切斯特大学医学院的Jordan，C.T.博士及其同事发现小白菊内酯能够在基本不损伤正常干细胞的情况下，针对性地消灭引发急性和慢性骨髓性白血病的干细胞，从而有可能根本上遏制白血病复发，小白菊内酯这一独特的作用机制，已引起人们的广泛关注。
目前未见关于式(I)化合物，其制备方法和在制备药物中的用途的报道。
发明内容
本发明在于提供一种如下式(I)的化合物，及其与HX、R1Z其中任意一种形成在药学上可接受的盐
其中HX为氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸，硼酸、亚硒酸、磷钼酸、亚磷酸、亚硫酸、柠檬酸、马来酸、D-苹果酸、L-苹果酸、DL-苹果酸、L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸、草酸、甲磺酸、戊酸、油酸、月桂酸、对甲基苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、酞酸、酒石酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、乙醇酸、硫醇酸、甘氨酸、肌氨酸、磺酸、烟酸、甲基吡啶酸、异烟酸、二氯乙酸、苯甲酸或取代苯甲酸的任意一种；Z为氟、氯、溴、碘、对甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、苯磺酸酯基或三氟甲基磺酸酯基的任意一种；R1为烃基、环烷基、羟基取状烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、芳基取代烷基、芳基烯基、芳基炔基、氰基取代甲基、烷氧基取代烷基或芳氧取代烷基的任意一种。
其药学上可接受的盐为式(II)化合物和式(III)化合物
Figure BSA00000796670900031
本发明的目的还在于提供一种制备式(I)化合物的方法，小白菊内酯与氘代二甲基胺在适当溶剂，碱和适当的温度条件下，反应适当时间后，纯化得式(I)化合物，具体反应式为：
Figure BSA00000796670900032
上述方法中，适当的溶剂为低级脂肪醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇，和氯仿，二氯甲烷，苯，甲苯，四氢呋喃，二氧六环，1，2-二甲氧基乙烷，吡啶，四氯化碳，乙醚，叔丁基甲基醚，和/或其中两种或多种溶剂的组合溶剂；碱为低级三烷基取代胺，如三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺，和吡啶，2-，3-，和4-甲基吡啶，2-，3-，和4-二甲氨基吡啶，和无机碱，如碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钙、碳酸镁；适当的温度为-20℃到130℃；适当时间为30分钟到24小时。
一种制备式(I)化合物的盐的方法，式(I)化合物与HX或R1Z反应得式(IV)和(V)化合物，具体反应式为：
Figure BSA00000796670900041
所述化合物在制备治疗类风湿性关节炎药物或辅助药物中的用途。
所述化合物化合物在制备治疗癌症药物或辅助治疗癌症药物中的用途。其中癌症优选为急性髓系白血病、慢性髓系白血病、慢性淋巴白血病、肾癌、皮肤癌、乳腺癌、子宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、脑肿瘤、前列腺癌、头颈鳞癌、喉癌、胰腺癌、视网膜母细胞瘤、儿童肝母细胞瘤、肝癌、黑色素瘤、甲状腺癌、大肠癌、结肠癌、胶质瘤、消化道肿瘤、鼻咽癌、脑胶质瘤、胃癌、肺腺癌、食管癌、肺癌。。
一种治疗类风湿性关节炎的药物组合物，所述药物组合物含有作为活性成分的至少一种所述化合物化合物以及药学上可接受的载体或其他治疗类风湿性关节炎的化合物。
一种治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物含有作为活性成分的至少一种所述化合物化合物以及药学上可接受的载体或其他治疗癌症的化合物，其中癌症优选为急性髓系白血病、慢性髓系白血病、慢性淋巴白血病、肾癌、皮肤癌、乳腺癌、子宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、脑肿瘤、前列腺癌、头颈鳞癌、喉癌、胰腺癌、视网膜母细胞瘤、儿童肝母细胞瘤、肝癌、黑色素瘤、甲状腺癌、大肠癌、结肠癌、胶质瘤、消化道肿瘤、鼻咽癌、脑胶质瘤、胃癌、肺腺癌、食管癌、肺癌。
具体实施方式
本发明在于提供一种如下式(I)的化合物，及其与HX、R1Z其中任意一种形成在药学上可接受的盐
其中HX为氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸，硼酸、亚硒酸、磷钼酸、亚磷酸、亚硫酸、柠檬酸、马来酸、D-苹果酸、L-苹果酸、DL-苹果酸、L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸、草酸、甲磺酸、戊酸、油酸、月桂酸、对甲基苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、酞酸、酒石酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、乙醇酸、硫醇酸、甘氨酸、肌氨酸、磺酸、烟酸、甲基吡啶酸、异烟酸、二氯乙酸、苯甲酸或取代苯甲酸的任意一种；Z为氟、氯、溴、碘、对甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、苯磺酸酯基或三氟甲基磺酸酯基任意一种；R1为烃基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、芳基取代烷基、芳基烯基、芳基炔基、氰基取代甲基、烷氧基取代烷基或芳氧取代烷基任意一种。
其药学上可接受的盐为式(II)化合物和式(III)化合物
Figure BSA00000796670900052
本发明的目的还在于提供一种制备式(I)化合物的方法，小白菊内酯与氘代二甲基胺在适当溶剂，碱和适当的温度条件下，反应适当时间后，纯化得式(I)化合物，具体反应式为：
Figure BSA00000796670900061
上述方法中，适当的溶剂为低级脂肪醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇，和氯仿，二氯甲烷，苯，甲苯，四氢呋喃，二氧六环，1，2-二甲氧基乙烷，吡啶，四氯化碳，乙醚，叔丁基甲基醚，和/或其中两种或多种溶剂的组合溶剂；碱为低级三烷基取代胺，如三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺，和吡啶，2-，3-，和4-甲基吡啶，2-，3-，和4-二甲氨基吡啶，和无机碱，如碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钙、碳酸镁；适当的温度为-20℃到130℃；适当时间为30分钟到24小时。
一种制备式(I)化合物的盐的方法，式(I)化合物与HX或R1Z反应得式(IV)和(V)化合物，具体反应式为：
所述化合物在制备治疗类风湿性关节炎药物或辅助药物中的用途。
所述化合物化合物在制备治疗癌症药物或辅助治疗癌症药物中的用途。其中癌症优选为急性髓系白血病、慢性髓系白血病、慢性淋巴白血病、肾癌、皮肤癌、乳腺癌、子宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、脑肿瘤、前列腺癌、头颈鳞癌、喉癌、胰腺癌、视网膜母细胞瘤、儿童肝母细胞瘤、肝癌、黑色素瘤、甲状腺癌、大肠癌、结肠癌、胶质瘤、消化道肿瘤、鼻咽癌、脑胶质瘤、胃癌、肺腺癌、食管癌、肺癌。
一种治疗类风湿性关节炎的药物组合物，所述药物组合物含有作为活性成分的至少一种所述化合物化合物以及药学上可接受的载体或其他治疗类风湿性关节炎的化合物。
一种治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物含有作为活性成分的至少一种所述化合物化合物以及药学上可接受的载体或其他治疗癌症的化合物，其中癌症优选为急性髓系白血病、慢性髓系白血病、慢性淋巴白血病、肾癌、皮肤癌、乳腺癌、子宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、脑肿瘤、前列腺癌、头颈鳞癌、喉癌、胰腺癌、视网膜母细胞瘤、儿童肝母细胞瘤、肝癌、黑色素瘤、甲状腺癌、大肠癌、结肠癌、胶质瘤、消化道肿瘤、鼻咽癌、脑胶质瘤、胃癌、肺腺癌、食管癌、肺癌。
为了理解本发明，下面以实施例进一步说明本发明，但不限制本发明。
实施例1：式(I)化合物的制备
Figure BSA00000796670900071
取小白菊内酯(298mg)，氘代二甲胺(1.47g)，溶于40M1二氯甲烷，加入4.97g碳酸钾，40℃反应18小时，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化得到化合物(I)(323mg)。
化合物(I)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.16(brd，J＝11.9Hz，1H)，3.79(t，J＝9.1 Hz，1H)，2.73-2.66(m，2H)，2.57(d，J＝13.3Hz，1H)，2.41-2.27(m，1H)，2.28-2.16(m，8H)，2.16-1.96(m，4H)，1.65(s，3H)，1.63-1.54(m，1H)，1.25(s，3H)，1.23-1.12(m，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ176.6，134.7，125.0，82.1，66.5，61.5，57.7，57.6，47.7，46.2，41.1，36.6，29.9，24.1，17.2，17.0.
实施例2：式(II)化合物的制备
将323mg化合物(I)溶于15M1乙醚，通入HCl气体，搅拌反应10分钟，减压浓缩得化合物(II)(325mg)。
化合物(II)：1HNMR(400MHz，D2O)δ5.24(brd，J＝12.4Hz，1H)，4.31(t，J＝9.2Hz，1H)，3.62(d，J＝13.6Hz，1H)，3.42(d，J＝13.6Hz，1H)，3.10(d，J＝9.2 Hz，1H)，2.97(s，6H)，2.49-2.41(m，1H)，2.40-2.23(m，2H)，2.22-2.13(m，2H)，2.11-2.04(m，2H)，1.95-1.82(m，1H)，1.71(s，3H)，1.34(s，3H)，1.27-1.16(m，1H)。
实施例3：式(III)化合物的制备
Figure BSA00000796670900082
将323 mg化合物(I)溶于10Ml甲醇，加入127mg富马酸，搅拌10分钟，减压浓缩得化合物(III)(450mg)。
化合物(III)：1H NMR(400MHz，D2O)δ6.68(s，2H)，5.25(br d，J＝12.4Hz，1H)，4.32(t，J＝9.2Hz，1H)，3.62(d，J＝13.6Hz，1H)，3.43(d，J＝13.6Hz，1H)，3.10(d，J＝9.2Hz，1H)，2.98(s，6H)，2.53-2.40(m，1H)，2.39-2.24(m，2H)，2.21-2.11(m，2H)，2.10-2.01(m，2H)，1.94-1.83(m，1H)，1.71(s，3H)，1.35(s，3H)，1.28-1.17(m，1H)；13C NMR(100 MHz，D2O)δ177.4，171.4，135.7，134.7，124.9，83.3，66.6，64.8，55.6，47.0，45.1，41.9，39.9，35.5，28.2，23.5，16.1，15.9.
实施例4：化合物(I)、(II)、(III)的抗类风湿性关节炎活性测试
在类风湿性关节炎药物领域，有很多文献报道药物成分对滑膜细胞分泌TNF-α，PGE2和IL-1β的影响，用动物实验的数据来考察药物治疗RA的效果。这些文献有：[1]鞠大宏，贾红伟，吴皓等，鹿瓜多肽注射液对CII诱导的免疫性关节炎大鼠血清TNF-α，IL-6以及CII抗体活性的影响，中国中医基础医学杂志，2003，9(11)：17。[2]何金华，梁清华，张花生等，痹肿消汤对实验性关节炎大鼠血浆TNF-α的影响，湖南医科大学学报，2002，27(5)：524.[3]黄清春，张声鹏，徐秋英，复方丹参对II型胶原蛋白诱导大鼠模型滑膜细胞分泌及肿瘤坏死因子的影响，现代康复，2001，5(10)：54-55。[4]郑治刚，细胞因子及其检测方法和临床意义，陕西医学检验，2001，16(2)：59。[5]周军，方素萍，齐云等，葛根汤对佐剂性关节炎大鼠关节液炎症介质的影响，中国实验方剂学杂志，2001，7(3)：29。[6]马骥，卢秉久，朱晓明等，痛痹颗粒治疗类风湿性关节炎的药效学研究，中医药学刊，2001，19(6)：734。[7]朱江，谢文利，晋玉璋等，栀子对类风湿性关节炎大鼠血清IL-1β和TNF-α的影响，中成药，2005，27(7)：801。[8]黄清春，张声鹏，黄伟毅等，复方丹参注射液对CIA大鼠滑膜细胞IL-1βmRNA表达的影响，安徽中医学院学报，2002，21(5)：39-41。
取本发明方法获得的化合物1-50，按文献[3]提供的方法进行模型制备、药物分组、大鼠滑膜细胞培养基上清的制备。
按文献[3]提供的方法考察测试化合物对滑膜细胞分泌TNF-α，PGE2的影响。按文献[8]提供的方法考察测试化合物对滑膜细胞分泌IL-1β的影响。
测试化合物(I)、(II)、(III)在剂量30mg/kg.2d下与正常对照、氯化钠组的实验数据如下：
表一滑膜细胞培养上清中TNF-α的含量(x±s，ng/mL)
组别 TNF-α
正常对照 0.38±0.027
氯化钠 0.74±0.098
化合物(I) 0.42±0.075
化合物(II) 0.44±0.053
化合物(III) 0.56±0.043
表二滑膜细胞培养上清中IL-1β的含量(x±s，ng/mL)
组别 IL-1β
正常对照 0.16±0.034
氯化钠 0.49-±0.136
化合物(I) 0.28±0.047
化合物(II) 0.31±0.035
化合物(III) 0.37±0.049
表三滑膜细胞培养上清中PGE2的含量(x±s，ng/mL)
组别 IL-1β
正常对照 8.34±1.29
氯化钠 32.44±10.32
化合物(I) 15.34±1.86
化合物(II) 18.66±0.88
化合物(III) 23.66±1.65
本发明以大鼠为人类RA动物模型，采用滑膜细胞原代培养的方法，观察了化合物(I)、(II)、(III)对滑膜细胞分泌TNF-α，PGE2和IL-1β的影响，结果表明，化合物(I)、(II)、(III)在大剂量组、小剂量组均能显著下调TNF-α，PGE2和IL-1β的含量，从而达到减轻致骨和软骨的破坏恢复关节活动功能，发挥治疗RA效果。
实施例3：化合物抑制癌症的活性测试
将各种癌细胞配成2×105/Ml细胞悬液，加入24孔板圆底细胞培养板内，分别加入化合物(I)、(II)、(III)，每一测试浓度5孔，置37℃、5％CO2饱和湿度条件下培养18小时，用MIT法在酶联检测仪570nm波长测得吸光度(A)值，计算出本发明化合物对测试癌细胞的抑制作用。
表1化合物(I)、(II)、(III)对各种癌细胞的抑制活性(IC50，μM)
细胞系 化合物(I) 化合物(II) 化合物(III)
HL-60 9.4 24.5 25.8
K562 14.2 26.7 19.7
MCF-7 9.6 21.4 18.7
CNE-1 12.2 15.9 16.7
CNE-2 16.5 12.4 15.6
SW620 11.8 15.6 18.8
A549 12.2 17.7 15.7
HepG-2 14.5 15.4 17.4
Ec9706 9.2 17.6 16.6
SGC7901 12.2 19.7 23.4
C6 8.9 15.9 17.1
SW1116 12.4 21.5 22.7
A498 12.5 15.3 19.3
ASPC-1 13.9 19.1 22.4
HT-29 10.8 19.8 19.8
HeLa 11.4 17.3 19.7
GL15 12.6 14.3 21.5
B16F1 9.4 17.2 25.2
T24 12.2 19.6 24.9
SKOV3 15.9 19.4 30.4
SW579 17.3 22.5 28.4
PC-3 12.0 18.4 27.5
其中HL-60、K562、MCF-7、CNE-1、CNE-2、SW620、A549、HepG-2、Ec9706、SGC7901、C6、SW1116、A498、ASPC-1、HT-29、HeLa、GL15、B16F1、T24、SKOV3、SW579、PC-3分别表示急性白血病细胞株、慢性白血病细胞株、乳腺癌细胞株、人高分化鼻咽癌细胞株、人低分化鼻咽癌细胞株、大肠癌细胞株、肺癌细胞株、肝癌细胞株、食管癌细胞株、胃癌细胞株、脑胶质瘤细胞株、结肠癌细胞株、肾癌细胞株、胰腺癌细胞株、结肠癌细胞株、子宫颈癌细胞株、人胶质母细胞瘤细胞株、黑素瘤细胞株、膀胱癌细胞株、卵巢癌细胞株、甲状腺癌细胞株、前列腺癌细胞株。
活性测试结果表明，筛选的化合物对受试细胞显示出较强的抑制活性，而且对正常细胞在50μM时，均未表现出明显的杀伤作用。
实施例4：注射液
实施例制备的化合物(I)、(II)、(III)用少量的DMSO溶解后，按常规加注射用水，精滤，灌封灭菌制成注射液。
实施例5：片剂
实施例制备的化合物(I)、(II)、(III)与赋形剂按照重量比为5∶1的比例加入赋形剂，制粒压片，得片剂。
实施例6：胶囊
实施例制备的化合物(I)、(II)、(III)与赋形剂按照重量比为5∶1的比例加入赋形剂，制成胶囊。
本发明的化合物、用途和方法已经通过具体的实施例进行了描述。本领域技术人员可以借鉴本发明的内容适当改变原料、工艺条件等环节来实现相应的其它目的，其相关改变都没有脱离本发明的内容，所有类似的替换和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的，都被视为包括在本发明的范围之内。

Claims (10)

1.一种如下式(I)的化合物，及其与HX、R1Z其中任意一种形成在药学上可接受的盐
Figure FSA00000796670800011
2.根据权利要求1所述的化合物，其中HX为氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸，硼酸、亚硒酸、磷钼酸、亚磷酸、亚硫酸、柠檬酸、马来酸、D-苹果酸、L-苹果酸、DL-苹果酸、L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸、草酸、甲磺酸、戊酸、油酸、月桂酸、对甲基苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、酞酸、酒石酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、乙醇酸、硫醇酸、甘氨酸、肌氨酸、磺酸、烟酸、甲基吡啶酸、异烟酸、二氯乙酸、苯甲酸或取代苯甲酸的任意一种；Z为氟、氯、溴、碘、对甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、苯磺酸酯基或三氟甲基磺酸酯基的任意一种；R1为烃基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、芳基取代烷基、芳基烯基、芳基炔基、氰基取代甲基、烷氧基取代烷基或芳氧取代烷基的任意一种。
3.根据权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐为式(II)化合物和式(III)化合物
4.一种制备式(I)化合物的方法，小白菊内酯与氘代二甲基胺在适当溶剂，碱和适当的温度条件下，反应适当时间后，纯化得式(I)化合物，具体反应式为：
Figure FSA00000796670800021
5.根据权利要求4所述的制备式(I)化合物的方法中，适当的溶剂为低级脂肪醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇，和氯仿，二氯甲烷，苯，甲苯，四氢呋喃，二氧六环，1，2-二甲氧基乙烷，吡啶，四氯化碳，乙醚，叔丁基甲基醚，和/或其中两种或多种溶剂的组合溶剂；碱为低级三烷基取代胺，如三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺，和吡啶，2-，3-，和4-甲基吡啶，2-，3-，和4-二甲氨基吡啶，和无机碱，如碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钙、碳酸镁；适当的温度为-20℃到130℃；适当时间为30分钟到24小时。
6.一种制备式(I)化合物的盐的方法，式(I)化合物与HX或R1Z反应得式(IV)和(V)化合物，具体反应式为：
Figure FSA00000796670800022
7.权利要求1至3任一权利要求的化合物在制备治疗类风湿性关节炎药物或辅助药物中的用途。
8.权利要求1至3任一权利要求的化合物在制备治疗癌症药物或辅助治疗癌症药物中的用途。其中癌症优选为急性髓系白血病、慢性髓系白血病、慢性淋巴白血病、肾癌、皮肤癌、乳腺癌、子宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、脑肿瘤、前列腺癌、头颈鳞癌、喉癌、胰腺癌、视网膜母细胞瘤、儿童肝母细胞瘤、肝癌、黑色素瘤、甲状腺癌、大肠癌、结肠癌、胶质瘤、消化道肿瘤、鼻咽癌、脑胶质瘤、胃癌、肺腺癌、食管癌、肺癌。
9.一种治疗类风湿性关节炎的药物组合物，所述药物组合物含有作为活性成分的至少一种权利要求1至3任一权利要求的化合物以及药学上可接受的载体或其他治疗类风湿性关节炎的化合物。
10.一种治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物含有作为活性成分的至少一种权利要求1至3任一权利要求的化合物以及药学上可接受的载体或其他治疗癌症的化合物，其中癌症优选为急性髓系白血病、慢性髓系白血病、慢性淋巴白血病、肾癌、皮肤癌、乳腺癌、子宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、脑肿瘤、前列腺癌、头颈鳞癌、喉癌、胰腺癌、视网膜母细胞瘤、儿童肝母细胞瘤、肝癌、黑色素瘤、甲状腺癌、大肠癌、结肠癌、胶质瘤、消化道肿瘤、鼻咽癌、脑胶质瘤、胃癌、肺腺癌、食管癌、肺癌。
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