CN103405664A - 导赤散配方颗粒及其制备方法、用途和检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种导赤散配方颗粒，所述导赤散配方颗粒由生地黄、生甘草、木通和竹叶的共煎煮提取物组成。本发明还提供了上述导赤散配方颗粒的制备方法、用途和检测方法。本发明的导赤散配方颗粒保持了导赤散的全部特征，其有效成分、性味、归经、主治、功效和传统导赤散剂一致，同时具有不需要煎煮、直接冲服、服用量少、作用迅速、成分完全、疗效确切、安全卫生、携带保存方便等许多优点。本发明的制备方法简单，成本低廉，适合工业化生产。本发明的检测方法所采用的鉴别方法专属性强，含量测定准确度高，重现性好，在产品生产过程中，用该检测方法能有效的控制产品的质量，从而确保导赤散配方颗粒物的临床疗效和安全性。
Description
技术领域
本发明属于中药领域。具体地，本发明涉及一种导赤散配方颗粒及其制备方法，本发明还涉及所述导赤散配方颗粒的用途和检测方法。
背景技术
导赤散为北宋儿科名医钱乙所创制。据《小儿药证直诀》卷下记载，治小儿“心热，视其睡，口中气温，或合面睡，及上窜咬牙，皆心热也。”导赤散由生地黄、木通、生甘草、竹叶组成，具有清热利水作用，应用广泛，由于剂量小，也相对适宜小儿服用。其配伍特点为清热与养阴之品配伍，方中生地黄清热凉血，兼能养阴；木通、竹叶清心降火，利水通淋；生甘草和胃清热，通淋止痛。诸药相合，既能清热凉血，而又利水通淋。由于利水与益阴并重，所以利水而不伤阴，泻火而不伐胃，滋阴而不恋邪。该方证乃心经热盛或移于小肠所致。心火循经上炎，而见心胸烦热、面赤、口舌生疮；火热内灼，阴液被耗，故见口渴、意欲饮冷；心与小肠相表里，心热下移小肠，泌别失职，乃见小便赤涩刺痛；舌红、脉数，均为内热之象。心火上炎而又阴液不足，故治法不宜苦寒直折，而宜清心与养阴兼顾，利水以导热下行，使蕴热从小便而泄。方中生地甘寒而润，入心肾经，凉血滋阴以制心火；木通苦寒，入心与小肠经，上清心经之火，下导小肠之热，两药相配，滋阴制火而不恋邪，利水通淋而不伤阴，共为君药。竹叶甘淡，清心除烦，淡渗利窍，导心火下行，为臣药。生甘草梢清热解毒，尚可直达茎中而止痛，并能调和诸药，还可防木通、生地之寒凉伤胃，为方中佐使。四药合用，共收清热利水养阴之效。
导赤散主要用于治疗心肌炎、泌尿系疾病、口腔炎症、皮肤病、眼科疾病等。临床上本方加味还可治疗男性不育症、外科感染、眦角睑缘炎、疱疹性口炎等疾病。现代药理研究还表明有抗炎，抗菌，利尿，解毒等作用。其中生地黄、木通、甘草有抗炎作用；木通对革兰氏阳性菌及阴性杆菌有抑制作用，甘草醇提取物及甘草酸钠体外亦有抗菌作用；木通煎剂给兔静脉注射或灌胃均有利尿作用，生地黄亦有利尿作用，竹叶有轻度利尿作用；小鼠实验发现甘草浸膏及甘草酸有解毒作用。导赤散对关木通肾毒性影响的研究表明：导赤散较单味关木通的肾毒性明显降低，其马兜铃酸含量也减少；导赤散含药血清组对人肾小管上皮细胞G0/G1期细胞阻滞改善最明显；给药15d后，只有导赤散组含药血浆中未检测出马兜铃酸A，说明导赤散的配伍科学，有较好的减毒作用。
导赤散在临床上运用十分广泛，疗效显著，且毒副作用小，很受患者的青睐。然而，随着现代生活节奏的加快，传统的中药煎服法成为制约中医药广泛运用的一个重要因素，所以剂型的改变显得尤为重要。
目前应用的中药配方颗粒大多以单味中药通过现代制药工艺制成的单味中药饮片颗粒，已有数百种单味饮片配方颗粒上市。然而中药汤剂为复方配伍煎煮而成，其临床疗效的物质基础不等同于方中单味中药的化学成分的简单相加，而是各种化学成分相互作用的综合结果。单味中药配方颗粒混合溶解不会有“群药共煎”的全部有效成分，或者说按现有工艺制备的配方颗粒不会完全包含中医用药要求的有效成分，造成传统方剂作用物质基础发生改变，以致现有配方颗粒用药不能等同于传统的中药汤剂。最终可能导致临床疗效的改变或药理作用的变化。
传统中药“饮片入药，临用煎汤”的用药方式和由此带来的一系列问题，已日益表现出与现代化生活的不相适应，以及中药饮片品质的现状不容乐观，已成为中医药可持续发展的障碍。在国内外巨大的市场需求和日本、台湾地区快速发展单味和复方中药浓缩颗粒的背景下，国家科技部和国家中医药管理局已将中药复方配方颗粒研制开发列为国家科技攻关项日，其目的是应对加入WTO后我国医药产业而临的严峻挑战，加快医药产业的科技创新，实现中药现代化。因此，对中药复方配方颗粒的研究具有更大的价值。
发明内容
因此，本发明的一个目的在于针对目前单味饮片配方颗粒服用时简单相加的不足，提供一种导赤散配方颗粒，其能充分发挥中药配伍的优势，体现中医药整体观念，并且便于患者携带使用和储存，在使用上省去了煎煮的麻烦。
本发明的另一个目的在于提供上述导赤散配方颗粒的制备方法。
本发明的又一个目的在于提供上述导赤散配方颗粒的用途。
本发明的还一个目的在于提供上述导赤散配方颗粒的检测方法，通过该检测方法可以有效地控制该配方颗粒的质量。
除非另外指明，本文中的“六六六”均指“六氯环己烷”。
除非另外指明，本文中的“滴滴涕”均指“双对氯苯基三氯乙烷”。
针对上述目的，本发明提供的技术方案如下：
一方面，本发明提供一种导赤散配方颗粒，所述导赤散配方颗粒由生地黄、生甘草、木通和竹叶的共煎煮提取物组成。
优选地，所述生地黄、生甘草、木通和竹叶的煎煮用料质量比为0.5～3：0.5～3：0.5～3：0.5～3，优选为1～2：1～2：1～2：1～2，最优选为1：1：1：1。
另一方面，本发明提供所述的导赤散配方颗粒的制备方法，所述方法包括以下步骤：
取生地黄、生甘草、木通和竹叶，加水浸泡、共同煎煮、过滤，合并滤液并将其浓缩成清膏、然后干燥制粒即得。
优选地，加水浸泡10-60分钟，优选加水浸泡30分钟。
优选地，煎煮1-3次，更优选煎煮2次；每次煎煮30-90分钟，更优选每次煎煮60分钟；
优选地，第一次加入质量为生地黄、生甘草、木通和竹叶总质量8-12倍量的水，优选为生地黄、生甘草、木通和竹叶总质量10倍量的水煎煮，第二次加入质量为生地黄、生甘草、木通和竹叶总质量6-10倍量的水，优选为生地黄、生甘草、木通和竹叶总质量8倍量的水煎煮。
优选地，将滤液减压浓缩至相对密度为1.05～1.10（60℃）的清膏；
优选地，所述干燥为微波干燥、喷雾干燥或减压干燥，更优选地，所述干燥为喷雾干燥。
还一方面，本发明提供所述导赤散配方颗粒在制备治疗心肌炎、泌尿系疾病、口腔炎症、皮肤病和/或眼科疾病的药物中的用途。
再一方面，本发明还提供所述导赤散配方颗粒的检测方法，通过该检测方法可以有效地控制该配方颗粒的质量。
优选地，所述检测方法包括以下步骤：
步骤1：通过薄层色谱法鉴别所述导赤散配方颗粒中的甘草；
步骤2：通过炽灼残渣检查法检查所述导赤散配方颗粒中的重金属含量；
步骤3：通过农药残留量测定法检查所述导赤散配方颗粒中的农药残留量；
步骤4：通过高效液相色谱法测定所述导赤散配方颗粒的指纹图谱；
步骤5：通过热浸法测定所述导赤散配方颗粒的浸出物含量；
步骤6：通过高效液相色谱法测定所述导赤散配方颗粒中甘草酸的含量。
优选地，所述步骤1包括以下步骤：
（1）制备导赤散配方颗粒供试品溶液、甘草对照药材溶液；
（2）将所述导赤散配方颗粒供试品溶液、甘草对照药材溶液分别点于同一硅胶G薄层板上，加展开剂展开，取出晾干，喷以显色剂至斑点显色，检测，即得；
优选地，所述步骤（1）中导赤散配方颗粒供试品溶液的制备为：取导赤散配方颗粒1重量份，加水5-15体积份，优选10体积份使其溶解，加乙醚振摇提取1-3次，优选2次，每次5-15体积份，优选10体积份，弃去乙醚液，水层再用正丁醇振摇提取1-3次，优选2次，每次5-10体积份，优选7.5体积份，合并正丁醇液，蒸干，残渣中加入0.1-1体积份的甲醇，优选0.5体积份的甲醇，使残渣溶解，作为导赤散配方颗粒供试品溶液；其中，上述重量份以g计量时，体积份以mL计；
优选地，所述步骤（1）中甘草对照药材溶液的制备为：取甘草对照药材1重量份，加乙醇10-30体积份，优选20体积份，加热回流0.5-2小时，优选1小时，滤过，滤液蒸干，残渣中加入0.5-2体积份的甲醇，优选1体积份的甲醇，使残渣溶解，作为甘草对照药材溶液；其中，上述重量份以g计量时，体积份以mL计；
优选地，所述步骤（2）中以体积比为15∶1∶1∶2的乙酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水为展开剂；
优选地，所述步骤（2）中以体积百分比浓度为10%（下同）的硫酸乙醇溶液为显色剂；和/或
优选地，所述步骤1为：取导赤散配方颗粒2.0g，加水20ml使其溶解，加乙醚振摇提取2次，每次20ml，弃去乙醚液，水层再用正丁醇振摇提取2次，每次15ml，合并正丁醇液，蒸干，残渣中加入1ml的甲醇，使残渣溶解，作为导赤散配方颗粒供试品溶液；另取甘草对照药材1g，加乙醇20ml，加热回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣中加入1ml的甲醇，使残渣溶解，作为甘草对照药材溶液；照中国药典2010年版一部附录ⅥB试验，吸取上述两种溶液各1μL，分别点于同一以体积百分比浓度为1%（下同）的氢氧化钠溶液制备的硅胶G薄层板上，以体积比为15∶1∶1∶2的乙酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水为展开剂，展开，取出，晾干，喷以体积百分比浓度为10%（下同）的硫酸乙醇溶液，在105℃下加热至斑点显色清晰，检测，即得。
优选地，所述步骤2中照中国药典2010年版一部附录ⅨE第二法检测，所述导赤散配方颗粒中的重金属含量≤25ppm；
优选地，所述步骤3中所述导赤散配方颗粒中的农药为六六六、滴滴涕和五氯硝基苯；其中照中国药典2010年版一部附录ⅨQ有机氯类农药残留量测定法测定，所述六六六的含量≤0.20ppm，所述滴滴涕的含量≤0.20ppm，所述五氯硝基苯的含量≤0.10ppm；和/或
优选地，所述步骤5中照中国药典2010年版一部附录ⅩA醇溶性浸出物测定法项下的热浸法检测，浸出物含量≥32重量%。
优选地，所述步骤4中包括以下步骤：分别制备对照品溶液、对照药材溶液和导赤散配方颗粒供试品溶液，注入液相色谱仪进行测定；
优选地，所述高效液相色谱法以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
优选地，以乙腈为流动相A，体积百分比浓度为0.3%（下同）的磷酸为流动相B，以流量为0.6ml/min，按下述条件进行梯度洗脱：
0至10分钟：流动相A的浓度由10体积%匀速变为18体积%，流动相B浓度由90体积%匀速变为82体积%；
10至30分钟：流动相A的浓度由18体积%匀速变为23体积%，流动相B浓度由82体积%匀速变为77体积%；
30至35分钟：流动相A的浓度由23体积%匀速变为31体积%，流动相B浓度由77体积%匀速变为69体积%；
35至40分钟：流动相A的浓度由31体积%匀速变为40体积%，流动相B浓度由69体积%匀速变为60体积%；
40至55分钟：流动相A的浓度由40体积%匀速变为90体积%，流动相B浓度由60体积%匀速变为10体积%；
55至60分钟：流动相A的浓度由90体积%匀速变为10体积%，流动相B浓度由10体积%匀速变为90体积%；
优选地，检测波长为265nm；
优选地，理论板数按甘草酸峰计算不低于3000；
优选地，所述对照品溶液的制备方法为：取甘草酸铵、甘草苷、甘草素对照品适量，精密称定，加甲醇溶液制成每1mL含0.1mg对照品的溶液，滤过，即得；
优选地，所述导赤散配方颗粒供试品溶液的制备方法为：取导赤散配方颗粒粉末1.0g，精密称定，置具塞锥形瓶中，加体积百分比浓度为0.1%（下同）磷酸甲醇溶液25ml，密塞，称定重量，在功率270W、频率45Khz下超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用0.1%磷酸甲醇溶液补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；和/或
优选地，所述对照药材溶液的制备方法为：分别取生地黄、木通、竹叶和生甘草对照药材，分别按导赤散配方颗粒供试品溶液的制备方法制备生地黄、木通、竹叶和生甘草对照药材溶液。
优选地，所述步骤6中包括以下步骤：分别制备甘草酸铵对照品溶液和导赤散配方颗粒供试品溶液，注入液相色谱仪进行测定；
优选地，所述高效液相色谱法以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
优选地，以体积比为35：65的乙腈-0.1%磷酸溶液为流动相，其中，0.1%磷酸溶液是指体积百分比浓度为0.1%的磷酸溶液（下同）；
优选地，检测波长为250nm；
优选地，柱温为30℃；
优选地，理论板数按甘草酸峰计算不低于3000；
优选地，所述甘草酸铵对照品溶液的制备方法为：取甘草酸铵对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1mL含0.2mg对照品的溶液，即得；和/或
优选地，所述导赤散配方颗粒供试品溶液的制备方法为：取导赤散配方颗粒粉末1g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入0.1%磷酸甲醇25ml，密塞，称定重量，在功率270W、频率45kHz下超声处理30分钟，放冷，用0.1%磷酸甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
导赤散配方颗粒的优势在复方，其性味、归经、功效与原方剂基本保持一致，不加或少加糖、防腐剂和其他赋形剂，是一种兼顾随证调方和复方合煎两个特点的新形式。中药复方是临床发挥疗效的精髓，真正体现了“辩证施治、随方配药、复方合煎”的中医临床用药特色。
本发明的导赤散配方颗粒保持了导赤散的全部特征，其有效成分、性味、归经、主治、功效和传统导赤散剂一致，而单味质量的有效成分得到较好的控制；它既能保证中医传统的君、臣、佐、使和辨证施治、灵活加减的特点，同时又免去了病人传统煎煮的麻烦，具有不需要煎煮、直接冲服、服用量少、作用迅速、成分完全、疗效确切、安全卫生、携带保存方便等许多优点。本发明的制备方法简单，成本低廉，适合工业化生产。它是将原药材饮片加水提取，干燥，收集干膏，制粒，分装而成的中药颗粒，该颗粒能直接提供中药处方中配伍使用。
本发明是在中医理论的基础上，运用现代提取技术，低温浓缩，喷雾干燥制得复方配方颗粒，工艺稳定可控，既便于临床的使用，具有单味配方颗粒的优点，同时也克服了单味配方颗粒上的药效上的缺陷，充分发挥传统配伍的优势，有广泛的市场前景。
由具体试验资料表明，本发明的检测方法是一种具体可行的成分鉴定和含量测定方法，所采用的鉴别方法专属性强，含量测定准确度高，重现性好，为生产单位、检测机构提供了检测指标、检测手段和技术方法等，以能更好的指导生产，使生产工艺控制更加严格合理，在产品生产过程中，用该检测方法能有效的控制产品的质量，从而确保导赤散配方颗粒物的临床疗效和安全性。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为本发明制备导赤散配方颗粒的一个优选实施方案的工艺流程图；
图2为本发明所述的导赤散配方颗粒的甘草样品溶液组在温度为23℃，相对湿度（RH）为35%时的薄层层析色谱图；其中图2A为日光下鉴别的甘草样品溶液组的薄层层析色谱图，图2B为365nm紫外灯下鉴别的甘草样品溶液组的薄层层析色谱图，图中，1-2为甘草对照药材溶液，3-5为导赤散配方颗粒供试品溶液，6为甘草阴性对照品溶液；
图3为本发明所述的空白溶剂的图谱；
图4为本发明所述的甘草酸铵对照品的指纹图谱；
图5为本发明所述的甘草苷对照品的指纹图谱；
图6为本发明所述的甘草素对照品的指纹图谱；
图7为本发明所述的甘草药材的指纹图谱；
图8为本发明所述的竹叶药材的指纹图谱；
图9为本发明所述的地黄药材的指纹图谱；
图10为本发明所述的木通药材的指纹图谱；
图11为本发明所述的导赤散配方颗粒指纹图谱；
图12为本发明一个优选实施方案的专属性试验图谱；其中，图12A为甘草酸铵对照品溶液的高效液相色谱图；图12B为甘草阴性对照品的高效液相色谱图；图12C为导赤散配方颗粒的高效液相色谱图；
图13为本发明所述的甘草酸标准曲线图。
具体实施方式
下面结合如下实施例对本发明做更进一步的详细说明，其并不意味着限制本发明。
仪器设备：HWZ-5B-1箱式微波真空干燥设备，天水华圆制药设备科技有限公司；RE－5205型旋转蒸发仪，上海亚荣生化仪器厂。
以下实施例中所用药材饮片均符合《中国药典》2010年版一部规定，由康美药业股份有限公司提供，来源及产地见表1。
表1药材来源表
| 药材 | 批号 | 产地 |
| 生地黄 | 110702551 | 河南 |
| 木通 | 110708121 | 四川 |
| 竹叶 | 110709991 | 广东 |
| 甘草 | 110705161 | 内蒙古 |
实施例1导赤散配方颗粒的制备工艺选择
制备方法：
取质量比为1：1：1：1的生地黄、木通、竹叶、生甘草加水浸泡、煎煮、过滤，合并滤液并将其浓缩成清膏、然后干燥制粒即得。
1、对导赤散配方颗粒提取工艺研究如下：
影响因素有：提取次数、提取时间、加水量(单位为L/Kg药材总量)。采用正交试验优选提取工艺，选择L9(34)正交表，重点考察上述三个因素，以甘草酸的含量为考察指标，因素水平表见表2。
表2
试验方法：按处方比例称取生地黄100g、生甘草100g、木通100g、竹叶100g，编号1～9，按L9(34)正交表安排试验，试验结果见表3：
表3L9(34)正交试验结果
表4甘草酸的含量方差分析表
| 方差来源 | 偏差平方和 | 自由度 | F值 | F临界值 | 显著性 |
| A | 11.93 | 2 | 114.08 | 19 | * |
| B | 0.03 | 2 | 0.31 | 19 | |
| C | 1.32 | 2 | 12.59 | 19 | |
| 误差 | 0.10 | 2 |
注：*表示该因素具有显著性影响，即P<0.05。
表5干浸膏得率的方差分析表
注：*表示该因素具有显著性影响，即P<0.05。
以甘草酸的含量和浸膏得率为指标分析，从上表可以看出，RA>RB>RC，A因素（提取次数）为影响提取甘草酸及浸膏得率最大的因素，其次是B因素（提取时间），C因素的影响最小，方差分析显示，A因素（提取次数）对导赤散中甘草酸及浸膏得率的影响具有极显著性差异。故优化工艺条件均为：A2B2C2；综合上述试验分析，从工业化大生产降低能耗的角度出发，保证有效成份含量的前提下，优选：加水量第一次为10倍量，第二次8倍量。
实施例2导赤散配方颗粒的制备
取生地黄180.1g、木通180.0g、竹叶180.0g、甘草180.2g加水浸泡30分钟，煎煮二次，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水，每次煎煮1.0小时，滤过，合并两次滤液，80℃减压浓缩，浓缩至相对密度1.05～1.10(60℃)的清膏，微波干燥，微波功率为5Kw，物料温度为65℃，干燥时间为25min，干燥得到浸膏粉，经制粒、分装、过筛、检测得成品。工艺流程图见图1。
干浸膏粉结果见表6。
表6提取物结果表
得导赤散配方颗粒粉末192.8g。
导赤散配方颗粒性状见表7。
表7导赤散配方颗粒性状
依据上述结果，将其性状描述为：本品为黑棕色颗粒；气微，味微甜，涩。
实施例3薄层色谱法鉴别实施例2制得的导赤散配方颗粒
1．药材与试剂
甘草对照药材：批号为120934-200608，购于中国药品生物制品检定所；
供试品：导赤散配方颗粒（按照实施例2的方法制备，批号：12060401、12060402、12060403），由康美药业股份有限公司自制；
甘草阴性对照：取生地黄180.1g、木通180.0g、竹叶180.0g，按照实施例2的方法制备得到；
薄层板：硅胶G板(由康美药业股份有限公司自制)。
试剂均为分析纯
2．实验步骤
导赤散配方颗粒中甘草的鉴别
供试品溶液的制备：取上述导赤散配方颗粒2.0g，加水20ml使溶解，加乙醚振摇提取2次，每次20ml，弃去乙醚液，水层再用正丁醇振摇提取2次，每次15ml，合并正丁醇液，蒸干，残渣中加入1ml的甲醇，使残渣溶解，作为导赤散配方颗粒供试品溶液。
甘草对照药材溶液制备：取甘草对照药材1g，加乙醇20ml，加热回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣中加入1ml的甲醇，使残渣溶解，作为对照药材溶液。
甘草阴性对照品溶液的制备：取甘草阴性对照样品2.0g，同供试品溶液制备方法制成阴性对照溶液。
照(中国药典2010年版一部附录ⅥB)试验，吸取上述三种溶液各1μL，分别点于同一以1%氢氧化钠溶液制备的硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水(15∶1∶1∶2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇溶液，105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点，置紫外光灯(365nm)下检视，显相同颜色的荧光斑点，见图2。
实施例4检查实施例2制得的导赤散配方颗粒的重金属含量
取按实施例2的方法制得的导赤散配方颗粒约1g，精密称定，照炽灼残渣检查法(中国药典2010年版一部附录ⅨJ)炽灼至完全灰化。取遗留的残渣，依法检查(中国药典2010年版一部附录ⅨE第二法)，结果表明含重金属不超过百万分之二十五。
实施例5检查实施例2制得的导赤散配方颗粒的农药残留含量
取按实施例2的方法制得的导赤散配方颗粒，照农药残留量测定法(中国药典2010年版一部附录ⅨQ有机氯类农药残留量测定)测定，结果表明，六六六(总BHC)不超过千万分之二；滴滴涕(总DDT)不超过千万分之二；五氯硝基苯(PCNB)不超过千万分之一。
实施例6检查实施例2制得的导赤散配方颗粒的粒度等
参照《中国药典》2010年版一部附录ⅠC颗粒剂项下规定，对实施例2的方法制得的导赤散配方颗粒的【粒度】、【水分】、【溶化性】、【装量差异】、【微生物限度】进行了检查，结果上述各项均符合规定。
实施例7测定实施例2制得的导赤散配方颗粒的指纹图谱
1仪器与试药
1.1仪器高效液相色谱仪：Waters2695-2489，Empower2PersonalSingle System SW化学工作站；色谱柱：Kromasil100-5C18(4.6mm×250mm，5μm)；电子分析天平：METTER TOLEDO XP6；HANGPINGFA2104；超声提取器：KQ-300VDB型双频数控超声清洗仪。
1.2试剂乙腈为色谱纯，水为超纯水；其他试剂均为分析纯。
1.3试药导赤散配方颗粒(按实施例2所述的方法制备的导赤散配方颗粒，批号：12060401)；单味药材对照；甘草素(北京鹤元堂中药工程研究中心，批号：1118-081017)；甘草酸铵(中国药品生物制品检定所，批号：110731-200614)；甘草苷（中国药品生物制品检定所，批号：111610-201106）。
2色谱条件与系统适应性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇为流动相A，0.3%磷酸为流动相B，按下表8中的规定进行洗脱；检测波长为265nm。理论板数按甘草酸峰计算应不低于3000。
表8导赤散指纹图谱HPLC流动相梯度
| 时间(分钟) | 流动相A(%) | 流动相B(%) | 流量（ml/min） |
| 0～10 | 10→18 | 90→82 | 0.6 |
| 10～30 | 18→23 | 82→77 | 0.6 |
| 30～35 | 23→31 | 77→69 | 0.6 |
| 35～40 | 31→40 | 69→60 | 0.6 |
| 40～55 | 40→90 | 60→10 | 0.6 |
| 55～60 | 90→10 | 10→90 | 0.6 |
3溶液的制备
3.1对照品溶液的制备取甘草酸铵、甘草苷、甘草素对照品适量，精密称定，加甲醇溶液制成每1mL含0.2mg的溶液，滤过，即得。
3.2供试品溶液的制备取导赤散配方颗粒适量，研细，混匀，约取1.0g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入0.1%磷酸甲醇25mL，称定重量，超声处理(功率270W，频率45KHz)30min，放冷，再称定重量，用0.1%磷酸甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，作为供试品溶液。
3.3木通对照溶液的制备按导赤散配方颗粒制法制备川木通对照样品，取1.0g，精密称定，置锥形瓶中，精密加入0.1%磷酸甲醇25ml，称定重量，超声处理(功率270W，频率45KHz，)30min，放冷，再称定重量，用0.1%磷酸甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
3.4竹叶对照溶液的制备按导赤散配方颗粒制法制备淡竹叶对照样品，取1.0g，精密称定，置锥形瓶中，精密加入0.1%磷酸甲醇25ml，称定重量，超声处理(功率270W，频率45KHz，)30min，放冷，再称定重量，用0.1%磷酸甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
3.5生地黄对照溶液的制备按导赤散配方颗粒制法制备生地黄对照样品，取2.0g，精密称定，置锥形瓶中，精密加入0.1%磷酸甲醇25ml，称定重量，超声处理(功率270W，频率45KHz，)30min，放冷，再称定重量，用0.1%磷酸甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
3.6甘草对照溶液的制备按导赤散配方颗粒制法制备甘草对照样品，取1.0g，精密称定，置锥形瓶中，精密加入0.1%磷酸甲醇25ml，称定重量，超声处理(功率270W，频率45KHz，)30min，放冷，再称定重量，用0.1%磷酸甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μL，注入液相色谱仪，测定，即得。如图4-11。空白溶剂的图谱如图3。供试品指纹图谱中分别呈现与参照物色谱峰保留时间相同的色谱峰。按中药色谱指纹图谱相似度评价系统计算，供试品指纹图谱与对照指纹图谱的相似度不低于0.90。其中：
在图7中，各峰分别为：峰1—5.388，峰2—5.671，峰3—6.518，峰4—13.394，峰5—15.745，峰6—17.640，峰7—18.307，峰8—19.298，峰9—20.306，峰10—20.631，峰11—21.786，峰12—22.863，峰13—37.180，峰14—38.082，峰15—39.090，峰16—39.825，峰17—40.330，峰18—40.582，峰19—42.517，峰20—43.890，峰21—45.378，峰22—45.680，峰23—46.113，峰24—47.087，峰25—47.395，峰26—47.978，峰27—48.961，峰28—49.840，峰29—52.940，峰30—53.140，峰31—54.352；
在图8中，各峰分别为：峰1—5.300，峰2—5.682，峰3—8.204，峰4—10.010，峰5—13.062，峰6—13.770，峰7—14.435，峰8—15.717，峰9—16.599，峰10—17.165，峰11—17.675，峰12—18.352，峰13—19.575，峰14—20.736，峰15—21.583，峰16—22.326，峰17—22.814，峰18—23.201，峰19—25.140，峰20—27.986，峰21—28.454，峰22—31.483，峰23—39.274，峰24—46.018，峰25—47.933，峰26—48.530；
在图9中，各峰分别为：峰1—5.377，峰2—5.665，峰3—6.031，峰4—11.160，峰5—13.066，峰6—13.730，峰7—14.982，峰8—15.703，峰9—16.578，峰10—17.132，峰11—23.197，峰12—24.069，峰13—26.929，峰14—36.527，峰15—40.338，峰16—42.283，峰17—48.956；
在图10中，各峰分别为：峰1—5.301，峰2—5.704，峰3—7.065，峰4—7.828，峰5—10.583，峰6—12.503，峰7—13.133，峰8—13.865，峰9—15.112，峰10—15.553，峰11—16.013，峰12—16.656，峰13—18.977，峰14—19.388，峰15—19.889，峰16—20.594，峰17—21.557，峰18—22.149，峰19—24.275，峰20—24.919，峰21—26.031，峰22—27.728，峰23—38.104，峰24—41.107，峰25—42.315；
在图11中，各峰分别为：峰1—5.384，峰2—5.690，峰3—13.374，峰4—13.758，峰5—15.724，峰6—16.141，峰7—17.171，峰8—17.624，峰9—18.349，峰10—19.563，峰11—20.616，峰12—21.839，峰13—21.721，峰14（甘草苷）—22.831，峰15—38.127，峰16—39.101，峰17—39.835，峰18—40.358，峰19—41.246，峰20（甘草素）—42.531，峰21—43.003，峰22—44.099，峰23—45.395，峰24—45.698，峰25—47.101，峰26（甘草酸铵）—47.986，峰27—49.001。
实施例8测定实施例2制得的导赤散配方颗粒的浸出物
取按实施例2的方法制得的导赤散配方颗粒粉末2g，精密称定，精密加入乙醇100ml，照醇溶性浸出物测定法项下的热浸法(中国药典2010年版一部附录ⅩA)测定，供试品以干燥品计算，结果表明浸出物不少于30.0%（g/g，质量百分比）。结果见表9。
表9醇溶性浸出物测定结果
由表9可得，三批样品的测定结果的平均值为40.68%。
实施例9测定实施例2制得的导赤散配方颗粒中物质含量以及方法
学验证
本方法参考《中国药典》2010年版一部甘草【含量测定】项下，测定甘草酸的方法制定，实验结果表明，该方法基本可行，具体说明如下：
1、仪器与试药
1.1仪器：高效液相色谱仪：Waters2695-2489，Empower2PersonalSingle System SW化学工作站；色谱柱：Kromasi100-5C18(4.6mm×250mm，5μm)；电子分析天平：METTER TOLEDO XP6；HANGPINGFA2104；超声提取器：KQ-300VDB型双频数控超声清洗仪。
1.2试剂：乙腈为色谱纯，水为超纯水；其他试剂均为分析纯。
1.3试药：导赤散配方颗粒(按实施例2的方法，由康美药物股份有限公司自制)：甘草酸铵(批号：110731-200614；购于中国药品生物制品检定所)。
2、色谱条件及系统适应性以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.1%磷酸溶液(35∶65)为流动相；检测波长为250nm；柱温30℃；理论板数按甘草酸峰计算应不低于3000。
3、溶液的制备
3.1对照品溶液的制备精密称取甘草酸铵对照品2.048mg，置10mL容量瓶中，加甲醇溶解，定容至刻度，摇匀，即得(每1mL含甘草酸铵对照品0.2048mg)。
3.2供试品溶液的制备取导赤散配方颗粒适量，研细，混匀，约取1g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入0.1%磷酸甲醇25mL，称定重量，超声处理(功率270W，频率45KHz，)30min，放冷，再称定重量，用0.1%磷酸甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，作为供试品溶液。
4、方法学验证
4.1准确度试验
取已知含量的同一批样品（批号：12060401，含量：0.64%）6份，每份取约0.5g，精密称定，分别精密加入甘草酸铵对照品溶液（浓度为0.4667mg/mL）2mL，按【含量测定】项下方法，制备供试品溶液，进样测定，计算回收率，结果见表10。
表10准确度测定试验结果（n=6）
由上表可知本法回收率良好，符合含量测定的要求。
4.2精密度试验
4.2.1重复性试验
取同一批导赤散配方颗粒，按【含量测定】项下方法制备供试品溶液9份，分别测定甘草酸峰含量，结果见表11。
表11重复性试验结果（n=9）
由上表可知本法重复性良好，符合含量测定的要求。
4.2.2精密度试验：取甘草酸铵对照品溶液，按上述色谱条件，重复进样6次，测定甘草酸峰面积，结果见表12。
表12精密度试验结果
由上表可知本法精密度良好，符合含量测定的要求。
4.3专属性试验
按处方量制备缺甘草药材的阴性对照样品，按供试品溶液的制备方法制成阴性对照溶液。按以上色谱条件得到对照品、样品、阴性对照的色谱分离图，阴性对照色谱中，在与甘草酸铵保留时间相应位置无干扰峰出现。结果见图12。
4.4线性关系
精密吸取上述甘草酸铵对照液各2、5、10、15、20μL，按上述色谱条件测定峰面积，以各自峰面积积分值分别对甘草酸铵浓度进行回归处理，得出甘草酸的回归方程为y=645.67x-6392.27，r=1，结果见图13。
实验结果表明甘草酸进样量在0.4013～4.0129μg范围内呈良好的线性关系。
4.5稳定性考察
取同一批导赤散配方颗粒(批号：12060401)供试液，按上述色谱条件分别于第0、4、8、12、16、20、24小时吸取10μL测定。结果表明，供试品测定溶液在24h内峰面积值基本一致，供试品溶液的RSD为0.12%(n=7)，供试品测定溶液24h内稳定。
表13稳定性试验结果
5、样品含量测定
取6批导赤散配方颗粒，按拟定含量测定方法操作，测定结果见表14。
表14甘草酸含量测定结果
| 批号 | 含量(mg/g) |
| 12060401 | 8.34 |
| 12060402 | 7.07 |
| 12060403 | 8.70 |
| 12060501 | 7.26 |
| 12060502 | 8.23 |
| 12060503 | 7.40 |
本发明的含量测定方法稳定，可行，精密度、准确度高，重现性好，能有效的控制导赤散配方颗粒产品的质量。
Claims (12)
1.一种导赤散配方颗粒，所述导赤散配方颗粒由生地黄、生甘草、木通和竹叶的共煎煮提取物组成。
2.根据权利要求1所述的导赤散配方颗粒，其中，所述生地黄、生甘草、木通和竹叶的煎煮用料质量比为0.5～3：0.5～3：0.5～3：0.5～3，优选为1～2：1～2：1～2：1～2，最优选为1：1：1：1。
3.权利要求1或2所述的导赤散配方颗粒的制备方法，所述方法包括以下步骤：
取生地黄、生甘草、木通和竹叶，加水浸泡、共同煎煮、过滤，合并滤液并将其浓缩成清膏、然后干燥制粒即得。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中，加水浸泡10-60分钟，优选加水浸泡30分钟。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其中，煎煮1-3次，优选煎煮2次；每次煎煮30-90分钟，优选每次煎煮60分钟；
优选地，第一次加入质量为生地黄、生甘草、木通和竹叶总质量8-12倍量的水，优选为生地黄、生甘草、木通和竹叶总质量10倍量的水煎煮，第二次加入质量为生地黄、生甘草、木通和竹叶总质量6-10倍量的水，优选为生地黄、生甘草、木通和竹叶总质量8倍量的水煎煮。
6.根据权利要求3至5中任一项所述的制备方法，其中，将滤液减压浓缩至相对密度为1.05～1.10（60℃）的清膏；
优选地，所述干燥为微波干燥、喷雾干燥或减压干燥。
7.权利要求1或2所述的导赤散配方颗粒在制备治疗心肌炎、泌尿系疾病、口腔炎症、皮肤病和/或眼科疾病的药物中的用途。
8.权利要求1或2所述的导赤散配方颗粒的检测方法，所述检测方法包括以下步骤：
步骤1：通过薄层色谱法鉴别所述导赤散配方颗粒中的甘草；
步骤2：通过炽灼残渣检查法检查所述导赤散配方颗粒中的重金属含量；
步骤3：通过农药残留量测定法检查所述导赤散配方颗粒中的农药残留量；
步骤4：通过高效液相色谱法测定所述导赤散配方颗粒的指纹图谱；
步骤5：通过热浸法测定所述导赤散配方颗粒的浸出物含量；
步骤6：通过高效液相色谱法测定所述导赤散配方颗粒中甘草酸的含量。
9.根据权利要求8所述的检测方法，其中，所述步骤1包括以下步骤：
（1）制备导赤散配方颗粒供试品溶液、甘草对照药材溶液；
（2）将所述导赤散配方颗粒供试品溶液、甘草对照药材溶液分别点于同一硅胶G薄层板上，加展开剂展开，取出晾干，喷以显色剂至斑点显色，检测，即得；
优选地，所述步骤（1）中导赤散配方颗粒供试品溶液的制备为：取导赤散配方颗粒1重量份，加水5-15体积份使溶解，加乙醚振摇提取1-3次，每次5-15体积份，弃去乙醚液，水层再用正丁醇振摇提取1-3次，每次5-10体积份，合并正丁醇液，蒸干，残渣中加入0.1-1体积份的甲醇，使残渣溶解，作为导赤散配方颗粒供试品溶液；其中，上述重量份以g计量时，体积份以mL计；
优选地，所述步骤（1）中甘草对照药材溶液的制备为：取甘草对照药材1重量份，加乙醇10-30体积份，加热回流0.5-2小时，滤过，滤液蒸干，残渣中加入0.5-2体积份的甲醇，使残渣溶解，作为甘草对照药材溶液；其中，上述重量份以g计量时，体积份以mL计；优选地，所述步骤（2）中以体积比为15∶1∶1∶2的乙酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水为展开剂；
优选地，所述步骤（2）中以体积百分比浓度为10%的硫酸乙醇溶液为显色剂；和/或
优选地，所述步骤1为：取导赤散配方颗粒2.0g，加水20mL使溶解，加乙醚振摇提取2次，每次20mL，弃去乙醚液，水层再用正丁醇振摇提取2次，每次15mL，合并正丁醇液，蒸干，残渣中加入1mL的甲醇，使残渣溶解，作为导赤散配方颗粒供试品溶液；另取甘草对照药材1g，加乙醇20mL，加热回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1mL使溶解，作为甘草对照药材溶液；照中国药典2010年版一部附录ⅥB试验，吸取上述两种溶液各1μL，分别点于同一以体积百分比浓度为1%的氢氧化钠溶液制备的硅胶G薄层板上，以体积比为15∶1∶1∶2的乙酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水为展开剂，展开，取出，晾干，喷以体积百分比浓度为10%的硫酸乙醇溶液，105℃加热至斑点显色清晰，检测，即得。
10.根据权利要求8或9所述的检测方法，其中，所述步骤2中照中国药典2010年版一部附录ⅨE第二法检测，所述导赤散配方颗粒中的重金属含量≤25ppm；
优选地，所述步骤3中所述导赤散配方颗粒中的农药为六六六、滴滴涕和五氯硝基苯；其中照中国药典2010年版一部附录ⅨQ有机氯类农药残留量测定法测定，所述六六六的含量≤0.20ppm，所述滴滴涕的含量≤0.20ppm，所述五氯硝基苯的含量≤0.10ppm；和/或
优选地，所述步骤5中照中国药典2010年版一部附录ⅩA醇溶性浸出物测定法项下的热浸法检测，浸出物含量≥32重量%。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的检测方法，其中，所述步骤4中包括以下步骤：分别制备对照品溶液、对照药材溶液和导赤散配方颗粒供试品溶液，注入液相色谱仪进行测定；
优选地，所述高效液相色谱法以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
优选地，以乙腈为流动相A，体积百分比浓度为0.3%的磷酸为流动相B，以流量为0.6mL/min，按下述条件进行梯度洗脱：
0至10分钟：流动相A的浓度由10体积%匀速变为18体积%，流动相B浓度由90体积%匀速变为82体积%；
10至30分钟：流动相A的浓度由18体积%匀速变为23体积%，流动相B浓度由82体积%匀速变为77体积%；
30至35分钟：流动相A的浓度由23体积%匀速变为31体积%，流动相B浓度由77体积%匀速变为69体积%；
35至40分钟：流动相A的浓度由31体积%匀速变为40体积%，流动相B浓度由69体积%匀速变为60体积%；
40至55分钟：流动相A的浓度由40体积%匀速变为90体积%，流动相B浓度由60体积%匀速变为10体积%；
55至60分钟：流动相A的浓度由90体积%匀速变为10体积%，流动相B浓度由10体积%匀速变为90体积%；
优选地，检测波长为265nm；
优选地，理论板数按甘草酸峰计算不低于3000；
优选地，所述对照品溶液的制备方法为：取甘草酸铵、甘草苷、甘草素对照品适量，精密称定，加甲醇溶液制成每1mL含0.1mg的溶液，滤过，即得；
优选地，所述导赤散配方颗粒供试品溶液的制备方法为：取导赤散配方颗粒粉末1.0g，精密称定，置具塞锥形瓶中，加体积百分比浓度为0.1%的磷酸甲醇溶液25mL，密塞，称定重量，在功率270W、频率45Khz下超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用体积百分比浓度为0.1%的磷酸甲醇溶液补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；和/或
优选地，所述对照药材溶液的制备方法为：分别取生地黄、木通、竹叶和生甘草对照药材，分别按导赤散配方颗粒供试品溶液的制备方法制备生地黄、木通、竹叶和生甘草对照药材溶液。
12.根据权利要求8至11中任一项所述的检测方法，其中，所述步骤6中包括以下步骤：分别制备甘草酸铵对照品溶液和导赤散配方颗粒供试品溶液，注入液相色谱仪进行测定；
优选地，所述高效液相色谱法以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
优选地，以体积比为35：65的乙腈-0.1%磷酸溶液为流动相；
优选地，检测波长为250nm；
优选地，柱温为30℃；
优选地，理论板数按甘草酸峰计算不低于3000；
优选地，所述甘草酸铵对照品溶液的制备方法为：取甘草酸铵对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1mL含0.2mg的溶液，即得；和/或
优选地，所述导赤散配方颗粒供试品溶液的制备方法为：取导赤散配方颗粒粉末1g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入体积百分比浓度为0.1%的磷酸甲醇25mL，密塞，称定重量，在功率270W、频率45kHz下超声处理30分钟，放冷，用体积百分比浓度为0.1%的磷酸甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
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