CN103404515B - 一种化合物macranthoinG的制备方法及其在制备抗菌剂中的应用 - Google Patents

一种化合物macranthoinG的制备方法及其在制备抗菌剂中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种化合物macranthoin？G的制备方法及其在制备抗菌剂中的应用。本发明采用在我国已有广泛分布的外来入侵植物紫茎泽兰为原料提取分离高生物活性抗菌剂（药物）macranthoin？G，植物材料来源极为丰富，且在应用开发中，通过大量采集利用到紫茎泽兰植物材料，还将有助于推进对紫茎泽兰植物进一步入侵扩张的防控，因而将不仅具有潜在良好的经济，而且还将具有潜在良好的生态效益。

Description

一种化合物macranthoinG的制备方法及其在制备抗菌剂中的应用
技术领域：
本发明属于抗菌防腐和医药技术领域，具体涉及一种化合物macranthoinG的制备方法及其在制备抗菌剂中的应用。
背景技术：
病原细菌对现有抗菌素类药物逐步增强的耐药性正对人们的健康构成越来越显著的威胁，开发新的有效安全的抗菌药物有着现实而重要的需求。紫茎泽兰（AgeratinaadenophorumSpreng.）为菊科（Compositae）泽兰属多年生草本，原产于中北美洲墨西哥、哥斯达黎加等地，而现其已成为一种世界性入侵杂草，其已在我国的云南、贵州、四川、重庆、广西以及台湾等省市区已有着广泛的分布，因而从物质资源量来说极为丰富。
化合物macranthoinG是奎尼酸的一种结构衍生化合物，该化合物曾自忍冬科植物灰毡毛忍冬中分离获得（陈敏、吴威巍、沈国强等，飞毡毛忍冬化学成分研究V飞毡毛忍冬素F和G的结构测定.药学学报，1994，29(8):617-620），其化学结构如下式（Ⅰ）所示。不过到目前鲜见其具有抗菌活性的报道，也未见其自紫茎泽兰中分离获得的文献。
式(I)
发明内容：
本发明的第一个目的是提供化合物macranthoinG或其可药用的盐在制备抗菌剂中的应用。
本发明提供的化合物macranthoinG，经体外药理实验证实，其对革兰氏阳性和阴性菌均具有明显的抑制作用。尤其是其对金黄色葡萄球菌和沙门氏菌的抑制作用较强（MIC值跟阳性对照品卡那霉素硫酸盐接近或相当）。因此具有可用于制备抗菌药物的潜力，尤其是制备抗金黄色葡萄球菌和沙门氏菌的抗菌药物或抗菌剂。
因此，本发明的化合物macranthoinG或其可药用的盐在制备抗菌剂中的应用。
所述的抗菌剂优选为革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌的抗菌剂。
进一步优选，所示的革兰氏阳性菌的抗菌剂为金黄色葡萄球菌或苏云金杆菌的抗菌剂。所述的革兰氏阴性菌的抗菌剂为大肠杆菌,沙门氏菌或痢疾杆菌的抗菌剂。
所述的抗菌剂优选为果蔬的抗菌剂或新的抗感染类药物。
本发明的化合物macranthoinG可与药学上常用辅料或载体结合，制备得到具有化合物macranthoinG抑菌活性的可用于抑制细菌侵染以及防治病原细菌感染相关疾病的药物或药物组合物。该药物或药物组合物可以采用可湿性粉剂、片剂、颗粒剂、胶囊、口服液、滴丸、注射剂、气雾剂等剂型；还可采用现代制药界所公知的控释或缓释剂型或纳米制剂。
本发明的第二个目的是提供一种抗菌剂，其特征在于，含有有效量的化合物macranthoinG或其可药用的盐，和药学上常用辅料或载体。
本发明的第三个目的是提供一种化合物macranthoinG的制备方法，其特征在于，化合物macranthoinG是从紫茎泽兰植物全株或其之任一部位提取分离得到的。
所述的紫茎泽兰植物全株或其之任一部位可以是干品或鲜品，优选干品。
优选，其具体步骤如下：将紫茎泽兰植物全株或其之任一部位用乙醇水溶液浸提，提取液去除乙醇后，用水冲悬，再先用石油醚萃取再用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液经浓缩后得到乙酸乙酯总浸膏；将乙酸乙酯总浸膏经正相硅胶柱层析，以氯仿/甲醇为流动相，依次从体积比95:5，90:10，85:15，80:20梯度洗脱，收集氯仿/甲醇80:20洗脱的馏分，该馏分再经中压正相硅胶柱层析，以氯仿/甲醇为流动相，从体积比95:5，90:10，85:15，80:20梯度洗脱，收集氯仿/甲醇80:20洗脱的馏分，经ODS反相硅胶柱层析，并以30%甲醇-水洗脱，所得洗脱馏分再经SephadexLH-20凝胶柱层析，并以甲醇为流动相洗脱，所得馏分经浓缩得到化合物macranthoinG。
本发明的第四个目的是提供紫茎泽兰全株或其之任一部位在制备化合物macranthoinG中的应用。
本发明采用在我国已有广泛分布的外来入侵植物紫茎泽兰为原料提取分离高生物活性抗菌剂（药物）macranthoinG，植物材料来源极为丰富，且在应用开发中，通过大量采集利用到紫茎泽兰植物材料，还将有助于推进对紫茎泽兰植物进一步入侵扩张的防控，因而将不仅具有潜在良好的经济，而且还将具有潜在良好的生态效益。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制，根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1：从紫茎泽兰中制备化合物macranthoinG
1.1仪器与试剂
减压浓缩采用日本东京理化公司N-1000旋转蒸发仪、CCA-1110循环式冷却箱和SB-1000电热恒温水浴锅；HPLC采用日本岛津公司LC-20AT型液相色谱仪、SPD-M20A检测器和Shim-PackPRC-ODS色谱柱（粒径5μm,孔径12nm,250mm×20mm）；中压半制备采用上海利穗科技有限公司（DrFlash-S）分离纯化系统；电喷雾质谱(ESIMS)采用美国应用生物系统公司MDSSCIEXAPI2000LC/MS/MS仪，以甲醇为溶剂直接进样测定；1HNMR谱和13CNMR谱采用BrukerDRX-400核磁共振仪，并以四甲基硅烷为内标测定。显色方法采用10%硫酸乙醇溶液或硫酸香草醛处理后加热显色或碘蒸气显色。
1.2植物来源与鉴定
供提取用植物材料紫茎泽兰（AgeratinaadenophorumSpreng.）于2009年7月采自云南省昆明市郊，由中国科学院华南植物园邢福武研究员鉴定。
1.3提取与分离
样品（紫茎泽兰全株干品，重2.5公斤）粉碎后用体积分数95%的乙醇水溶液浸泡提取3次，每次24h，合并提取液；经减压浓缩将提取液中乙醇抽干后加适量水使其成为混悬液，然后用等体积的石油醚提取后再用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯萃取液经减压浓缩得到乙酸乙酯总浸膏（20.0g）。将乙酸乙酯总浸膏用1：1的氯仿/甲醇（50mL）进行溶解，加入正相硅胶（80-100目）以重量比1:1.5拌样，挥干溶剂，干法装柱（200-300目，500克），干法上样。依次用氯仿/甲醇=95:5，90:10，85:15，80:20，70:30，60:40v/v为流动相梯度洗脱，其中氯仿/甲醇80:20洗脱部分E4（2.5g，以氯仿/甲醇80:20为展开剂进行正相TLC检测，并以10%硫酸-乙醇喷洒加热显色，主成分呈现Rf=0.75的浅黄色斑点）经中压正相硅胶柱层析（200～300目，150g），以氯仿/甲醇=95:5，90:10，85:15，80:20，70:30，60:40v/v为流动相梯度洗脱（每个梯度洗脱1000ml，每20ml收集为一个组份）检测合并主点相同的流分，得到E4-1～E4-6共6个亚组分，其中由氯仿/甲醇80:20洗脱部分E4-4（1.3g，该组分以氯仿/甲醇80:20为展开剂进行正相TLC检测，并以10%硫酸-乙醇喷洒加热显色，主成分呈现Rf=0.75的浅黄色斑点）经ODS反相硅胶柱层析（50μm），以30%（体积分数）甲醇-水洗脱，所得洗脱馏分再经SephadexLH-20凝胶柱层析，并以甲醇为流动相洗脱，所得馏分蒸馏浓缩除去洗脱液得到目标化合物1（macranthoinG，37mg）。
1.4化合物1（macranthoinG）的结构鉴定
所获化合物1（macranthoinG）为微黄色粉末;ESIMSm/z:531[M+H]+,553[M+Na]+,529[M–H]–,分子式为C26H26O12;1HNMR(400MHz,DMSO)和13CNMR(100MHz,DMSO)的详细数据陈列如表1所示：
表1：化合物macranthoinG的1HNMR和13CNMR谱数据（inDMSO）
以上波谱相关数据与文献（陈敏、吴威巍、沈国强等，飞毡毛忍冬化学成分研究V飞毡毛忍冬素F和G的结构测定，药学学报，1994，29(8):617-620）报道的化合物macranthoinG一致，据此可确定所获化合物1为macranthoinG。
实施例2：化合物macranthoinG的抗菌活性检测
2.1实验用细菌种类
革兰氏阳性菌：金黄色葡萄球菌（Staphyloccocusaureus），苏云金杆菌（Bacillusthuringiensis）；
革兰氏阴性菌：大肠杆菌（Escherichiacoli），沙门氏菌（Salmonellaenterica），痢疾杆菌（Shigelladysenteriae）。
2.2实验用药
阳性对照品：卡那霉素硫酸盐（kanamincysulfate）
阴性对照品：MeOH
化合物macranthoinG由以上实施例1制备
2.3实验方法：
将化合物macranthoinG、卡那霉素硫酸盐分别由甲醇（MeOH）配制成为1mg/ml的溶液。采用刃天青颜色反应法，通过96孔细胞培养板对五种细菌的最小抑制浓度（MIC）进行测定。
首先将100μg/mL的刃天青指示剂加入到96孔细胞培养板的第11列孔中，然后将7.5mL100μg/mL的刃天青溶液和5mL含细菌（106cfu/mL，OD=0.07）的培养液混匀，然后分别往第1-10列和第12列的每个培养孔中加入100μL上述刃天青和细菌培养液的混合物。再往每列的第一个孔中加入100μL浓度为1mg/mL的测试样品，混匀，从中吸取100μL溶液打到第二个孔中，依此类推，一直到第十个孔，最后移走100μL。测试样品的浓度变化为：500μg/mL，250μg/mL，125μg/mL，62.5μg/mL，31.2μg/mL，15.6μg/mL，7.8μg/mL、3.9μg/mL、1.9μg/mL和0.9μg/mL。然后将培养板放在37℃的培养箱中，测试样品孔中弱蓝色没有变为粉红色表示有抑制效果，蓝色变为粉红色表示没有抑制效果，最后一个未由蓝色变为粉红色的孔中样品浓度为测试样品的最小抑制浓度（MIC），直至第12列培养液由蓝色变为粉红色（约5-6小时），观察化合物macranthoinG对每种细菌的MIC值（RahmanM.&GrayA.，Phytochemistry,2005，66：1601-1606,）。
2.4实验数据参见表2：
表2：化合物macranthoinG对五种细菌的最小抑制浓度（MIC，μg/mL）
2.5实验结论：
本实验显示，化合物macranthoinG对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有抑制作用，尤其是对金黄色葡萄球菌和沙门氏菌的抑制活性与阳性对照品卡那霉素硫酸盐接近和相当，因此可用于发展制备有效的细菌抗菌剂或抗感染类药物。

Claims (5)

1.化合物macranthoinG或其可药用的盐在制备抗菌剂中的应用，所述的抗菌剂为金黄色葡萄球菌、苏云金杆菌、大肠杆菌,沙门氏菌或痢疾杆菌的抗菌剂。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的抗菌剂为果蔬的抗菌剂或抗感染类药物。
3.一种化合物macranthoinG的制备方法，其特征在于，化合物macranthoinG是从紫茎泽兰植物全株或其之任一部位提取分离得到的。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，其具体步骤如下：将紫茎泽兰植物全株或其之任一部位用乙醇水溶液浸提，提取液去除乙醇后，用水冲悬，再先用石油醚萃取再用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液经浓缩后得到乙酸乙酯总浸膏；将乙酸乙酯总浸膏经正相硅胶柱层析，以氯仿/甲醇为流动相，依次从体积比95:5，90:10，85:15，80:20梯度洗脱，收集氯仿/甲醇80:20洗脱的馏分，该馏分再经中压正相硅胶柱层析，以氯仿/甲醇为流动相，从体积比95:5，90:10，85:15，80:20梯度洗脱，收集氯仿/甲醇80:20洗脱的馏分，经ODS反相硅胶柱层析，并以体积分数30％甲醇-水洗脱，所得洗脱馏分再经SephadexLH-20凝胶柱层析，并以甲醇为流动相洗脱，所得馏分经浓缩得到化合物macranthoinG。
5.紫茎泽兰全株或其之任一部位在制备化合物macranthoinG中的应用。
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