CN104761565A - 桃金娘酮化合物及其在制备抗菌药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了桃金娘酮化合物及其在制备抗菌药物中的应用。本发明从桃金娘中分离出化合物rhodomyrtosone B(如式2所示)和tomentosone C(如式1所示),这两个化合物都具有良好的抗菌活性,特别是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有较强的抑制活性,因此为开发成为新的抗耐药菌先导化合物、投入市场奠定了基础。
Description
技术领域:
本发明属于植物化学领域,具体涉及桃金娘酮化合物B和C及其在制备抗菌药物中的应用。
背景技术:
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA),自1961年英国Jevons首次发现以来,在金黄色葡萄球菌感染中所占的比例越来越高,已经由20世纪80年代中期的1%-5%迅速增加至目前的60%-70%,而且感染程度越来越严重,已成为医院和社区感染的重要病原菌之一。当前MRSA对临床上常用的抗生素相继出现耐药性,已成为严重威胁人类健康的多重耐药性病原菌,其感染几乎遍及世界,并可在牲畜和人际间传播,感染后导致的菌血症死亡率高达50%-80%。目前,MRSA感染已与乙型肝炎、艾滋病并列为当今世界三大最难解决的感染性疾病。
MRSA具有多重耐药性,对β-内酰胺等几乎所有临床常用抗生素表现出耐药性。万古霉素(Vancomycin)曾一度被认为是治疗MRSA感染的首选抗生素,但该抗生素毒副作用大,长期大剂量使用对肾脏损害严重,容易造成耳聋,因此并不作为一线药物使用。除万古霉素外,利奈唑胺、达托霉素和替加环素等少数药物经美国FDA批准,虽然也能用于临床治疗MRSA感染,但近年来上述药物的耐药菌株在临床上不断地被发现,并且几率逐渐增加,已引起医学界的广泛关注。鉴于目前还没有十分满意的抗MRSA感染药物,因此开发新型抗MRSA感染药物显得尤为迫切,同时具有重大的科学意义、广阔的市场前景和潜在的经济价值。
研发新型抗MRSA感染药物的方法和技术路线有很多种,包括中药及天然药物中新颖先导化合物的发现、现有抗菌药物的优化设计和结构改造、现有抗菌药物(包括抗菌增效剂)的联合用药等。其中,从中药及天然药物中发现结构新颖、高效低毒的先导化合物仍是当今关注的重点和热点。自20世纪90年代至今,在已报道的85个抗MRSA感染天然产物中,有58个来源于微生物次级代谢产物,26个来源于植物次级代谢产物。
桃金娘[Rhodomyrtus tomentosa(Ait.)Hassk.]为桃金娘科桃金娘属的常绿灌木,广泛分布于我国东南部,是一种常见的中草药,全株可供药用。桃金娘作为中草药很早就被加以采收利用,其根有祛风行气、益肾,治寒喘、疝气、风湿关节痛等功效;其叶果有健脾益血、收敛解毒、治肠胃炎、劳伤、痢疾、便血等功效。近年来很多研究表明将其叶子晒干泡茶喝或开水煎服,可用于治疗失眠、荨麻疹、痢疾、子宫出血等病症,功效极好且副作用小,但其有效成分和作用机制尚未明确。因此,桃金娘作为一种难得的药膳同源新资源,具有较高的开发利用价值,近年来许多学者主要针对其抗菌活性进行药理药效学研究。
发明内容:
本发明的第一个目的是提供一种具有抗菌活性的新化合物tomentosone C(桃金娘酮C)。
为更好发掘利用该药用植物资源,本发明人对桃金娘的化学成分经过活性追踪的方法进行了系统的分离,得到间苯三酚化合物rhodomyrtosone B(桃金娘酮B)和tomentosone C(桃金娘酮C)等,其中tomentosone C为首次发现的新化合物。将得到的rhodomyrtosone B和tomentosone C采用刃天青显色法对5株革兰氏阳性菌株进行抗菌活性研究。结果发现rhodomyrtosone B和tomentosone C具有非常好的抗菌活性,特别是对革兰氏阳性耐药菌的活性非常显著。其中rhodomyrtosone B对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的MIC值为1.0μg/mL,与抗菌药“最后一道屏障”万古霉素相当。Tomentosone C对MRSA的抗菌活性稍低于万古霉素,MIC值3.90μg/mL。
本发明的化合物tomentosone C,其结构式如式1所示:
本发明的第二个目的是提供化合物tomentosone C在制备抗菌药物中的应用。
优选,所述的抗菌药物为抗金黄色葡萄球菌或抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药物。
本发明的第三个目的是提供化合物Rhodomyrtosone B在制备抗菌药物中的应用,所述的化合物Rhodomyrtosone B的结构式如式2所示:
优选,所述的抗菌药物为抗金黄色葡萄球菌、抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、抗枯草芽孢杆菌、蜡样芽孢杆菌或苏云金芽孢杆菌的药物。
本发明的第三个目的是提供桃金娘(Rhodomyrtus tomentosa)在制备化合物tomentosone C或化合物Rhodomyrtosone B中的应用。
本发明从桃金娘中分离出化合物rhodomyrtosone B和tomentosone C,这两个化合物都具有良好的抗菌活性,特别是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有较强的抑制活性,因此为开发成为新的抗耐药菌先导化合物、投入市场奠定了基础。
具体实施方式:
以下实施例是对本发明的进一步说明,而不是对本发明的限制。
实施例1:化合物rhodomyrtosone B和tomentosone C的分离提纯
分离提取所用有机溶剂如氯仿、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙酮、正己烷、二氯甲烷等,均经重蒸处理,其它用量较少的有机溶剂均为分析纯;氘代试剂为青岛腾龙微波科技有限公司产品;中压制备色谱(Dr FlashⅡ)为上海利穗化工科技有限公司出品,HPLC液相色谱仪为天津兰博实验仪器设备有限公司出品。
将干燥的桃金娘(Rhodomyrtus tomentosa)叶子13kg粉碎,用体积分数95%乙醇水溶液浸提3次,每次5天,将提取液合并后减压浓缩得浸膏1.8kg;浸膏依次用正己烷,乙酸乙酯萃取三次,减压浓缩得正己烷部分(0.5kg),乙酸乙酯部分(1.0kg),水部分(0.35kg)。
乙酸乙酯部分(1.1kg)经正相硅胶柱层析(200~300目),以正己烷-乙酸乙酯为洗脱剂,从体积比10:1-0:1梯度洗脱,经TLC薄层层析检测合并主点相同的流分,得到A1-A6共6个组分。A1(正己烷-乙酸乙酯体积比10:1洗脱部位,80g)经过MIC反向柱层析,以甲醇-水为洗脱剂,从体积比85:15-100:0梯度洗脱,合并主点相同的流分。将甲醇-水体积比85:15-90:10梯度洗脱的流分(3.2g)转移至Sephadex LH-20层析柱中,然后用氯仿/甲醇=1:1混合溶剂作为洗脱剂进行洗脱,得到B1-B3三个流分。流分B3(TLC板上,以正己烷-乙酸乙酯体积比为10:1的溶液作为展开剂,Rf=0.5的馏分)再进一步经过正相硅胶柱层析(200~300目),以正己烷-乙酸乙酯为洗脱剂,从体积比20:1-10:1梯度洗脱,收集正己烷-乙酸乙酯体积比10:1的流分,得到目标化合物tomentosone C(7.5mg)。
A2(正己烷-乙酸乙酯体积比5:1洗脱部位,40g)经正相硅胶柱层析(200~300目),以正己烷-丙酮作为洗脱剂,从体积比10:0-3:7梯度洗脱,合并主点相同的流分,得到E1-1~E1-4共4个组分。E1-2(正己烷-丙酮体积比5:1洗脱部位)经过正相硅胶柱层析(200~300目),以正己烷-丙酮作为洗脱剂,从体积比9:1-5:1梯度洗脱,收集正己烷-丙酮体积比5:1的洗脱馏分,即得到本发明的化合物rhodomyrtosone B(5mg)。
化合物的结构鉴定
1H NMR、13C NMR、DEPT、HMBC核磁共振谱图用Bruker AM-400核磁共振光谱仪测定,以四甲基硅烷(TMS)为内标;ESI-MS数据用VG Autospec-3000型质谱仪测定;紫外光谱用上海元析仪器有限公司UV6000紫外可见分光光度计测定。
化合物1(Tomentosone C):淡黄色固体;根据其ESIMS准分子离子峰,确定tomentosoneC的分子量为632;根据HRESIMS[M-H]-m/z 631.3209,C38H47O8计算值为631.3349,确定化合物的分子式为C38H48O8,不饱和度为15;氢谱和碳谱(表1)显示两个对称的β-triketone信号[δH 1.57(H-15'and H-15”),1.45(H-14'and H-14”),1.44(H-12'and H-12”),1.42(H-13'andH-13”)]。在HMBC谱中,由H-14'(14”)和H-15'(15”)与羰基碳C-4'(4”)(δC 211.6),C-6'(6”)(δC167.8)之间的HMBC相关,以及H-12'(12”)和H-13'(13”)与羰基碳C-2'(2”)(δC 198.0),C-4'(4”)(δC 211.6)之间的HMBC相关也从另一个方面证明了该分子中存在两个对称的β-triketone结构。此外,两组氢信号δH 4.36(t,H-7',H-7”),1.43(H-8',H-8”),1.48(H-9',H-9”),0.93(d,H-10',H-10”),0.89(d,H-11',H-11”)则对应于该分子中存在两个异戊烯基官能团。根据次甲基氢信号H-7'(7”)与C-2,C-6,C-2'(2”),C-6'(6”)之间的HMBC相关,可知两个异戊烯基连接在β-triketone的C-1'与烷基间苯三酚母核的C-1之间。剩下的信号为一个乙酰基[δH 2.66,(s H-8),δC 197.6,(C-7),33.1,(C-8)],根据乙酰基上的甲基与C-3和C-7之间的HMBC相关可知乙酰基连接在分子的C-3位。综上所述,由于分子结构的对称特性,tomentosone C被确定为一个没有炫光活性的酰基间苯三酚类化合物,其结构式如式1所示:
化合物2(Rhodomyrtosone B):淡黄色粉末,ESI-MS正离子模式给出m/z 443[M+H]+,466[M+H+Na]+,481[M+K]+,负离子模式给出m/z 441[M–H]-,表明该化合物的分子量为442,结合核磁共振谱推断其分子式为C26H34O6,不饱和度为10;1H NMR数据中显示有一个芳基质子信号[δ6.29(1H,s,H-5)],一个异戊基基团信号[δ4.33(1H,t,J=5.2Hz,H-9),1.30(3H,m,信号重叠),0.85和0.80(each 3H,d,J=5.6Hz,Me×2)],一个异戊酰基基团信号[δ3.22(1H,dd,J=15.2,6.8Hz),2.96(1H,dd,J=15.2,6.8Hz),2.38(1H,m,H-3'),1.00(3H,d,J=6.8Hz,Me),1.00(3H,d,J=6.8Hz,Me)],四个甲基单峰质子信号信号[δ1.65,1.48,1.44and 1.39(each 3H,s,Me×4)];13C NMR数据中显示有26个碳信号,其中有三个酮羰基信号[δ211.7,203.9,198.6],八个芳基碳信号[δ167.4,164.2,159.7,153.0,114.6,106.0,105.5,100.2],推断该化合物为桃金娘的特征化学成分——间苯三酚类化合物;HMBC数据显示H-11,H-12与C-1和C-3两个羰基碳相关,H-13,H-14与一个羰基碳C-3和一个连氧双键碳C-4a相关,显示该化合物具有β-三酮结构;结合文献(Tetrahedron 2008,64:11193-11197页)谱图数据推断该化合物为rhodomyrtosone B,其结构式如式2所示:
表1 Tomentosone C的核磁数据(δin ppm,J in Hz)
*Recorded in CDCl3
实施例2:化合物的抗菌活性评价
本实施例将采用刃天青显色法测定样品抗MRSA活性的最低抑菌浓度(MIC)。试验中将使用96孔板稀释滴度技术,同时测定多种物质的最低抑菌浓度(MIC)。
首先将7.5mL的指示剂溶液(100μg/mL的刃天青水溶液)与5mL的待测菌溶液(108CFU/mL)混匀,并向第1至第8列的所有测试孔中各加入100μL混合菌液。然后将100μL待测样品的DMSO溶液(16-500μg/mL)依次加入到第一列的各个板孔中,均匀混合后取出100μL的溶液转移到第二列相应的板孔中,并用同样的方法倍增稀释到第8列。最后,将加好样品的孔板放入到恒温培养箱,37℃培养10-12h。菌液变红色为无抑菌活性,蓝色为有抑菌活性,菌液维持蓝色的最低稀释浓度被认为是待测化合物的最低抑菌浓度(MIC),每个样品做2组并重复测定3次。阳性对照为万古霉素(vancomycin),白色固体,为广谱抗菌素。
测定结果如表2所示
表2 Rhodomyrtosone B和tomentosone C对五种革兰氏阳性菌的抑制作用
Claims (6)
1.化合物tomentosone C,其结构式如式1所示:
2.权利要求1所述的化合物tomentosone C在制备抗菌药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,所述的抗菌药物为抗金黄色葡萄球菌或抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药物。
4.化合物Rhodomyrtosone B在制备抗菌药物中的应用,所述的化合物Rhodomyrtosone B的结构式如式2所示:
5.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,所述的抗菌药物为抗金黄色葡萄球菌、抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、抗枯草芽孢杆菌、蜡样芽孢杆菌或苏云金芽孢杆菌的药物。
6.桃金娘在制备化合物tomentosone C或化合物Rhodomyrtosone B中的应用。
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