CN108752305A - 闭环桃金娘酮类似物及在抗菌药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了闭环桃金娘酮类似物及在抗菌药物中的应用。闭环桃金娘酮类似物或其药用盐，其结构如式(1)所示，其中R为H、或C1‑C15直链、支链、环烷基或含有苯环的芳香基团。本发明提供了一类具有显著抗Vancomycin‑resistant Enterococcus faecium(VRE)、Methicillin‑resistant Staphylococcus aureus(MRSA)、Staphylococcus aureus、Bacillus cereus、Propionibacterium acnes、Enterococcuse faecalis或Staphylococcus epidermidis细菌的闭环桃金娘酮类似物，它们的抗菌活性与抗菌药“最后一道屏障”万古霉素相当，且能够杀死万古霉素不能控制的VRE。进一步研究闭环桃金娘酮类似物作用机制，对其生物物理学和形态学研究的调查显示，11k通过膜超极化对MRSA菌株施加杀菌作用以诱导膜破坏，这代表了非常有利的杀菌机制。

Description

闭环桃金娘酮类似物及在抗菌药物中的应用
技术领域：
本发明属于合成药物化学领域，具体涉及闭环桃金娘酮类似物及其在抗菌药物中的应用。
背景技术：
传染病是导致全球严重人类死亡的主要原因之一，特别是在发展中国家。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，简称MRSA)一直是众所周知的致病性细菌，由于高发病率和高死亡率而导致其严重感染。MRSA的感染被认为是最难治的疾病之一，已有的结果表明它对几乎所有市售的抗生素都有抗药性，如β-内酰胺，大环内酯，氟喹诺酮，氨基糖苷类，四环素类和林可酰胺类抗生素，具有多种耐药机制。抗万古霉素肠球菌(Vancomycin-Resistant Enterococcus，简称VRE)，又名万古霉素抗药性肠球菌，是肠球菌属下的一种细菌，有着对万古霉素这种抗生素的抗药性。对于MRSA引起的感染而言，万古霉素经常是治疗唯一的药物。一旦万古霉素抗药性肠球菌感染，将使得常见的术后感染、软组织感染、导管引起之菌血症、心内膜炎及肺炎到无药可用的地步，如同回到抗生素发明以前的时代。因此，发现潜在的新药物以控制耐多药的病原体对于维持近期的公共卫生至关重要。
发明内容：
本发明的第一个目的是提供具有显著的抑制Vancomycin-resistantEnterococcus faecium(VRE)、Methicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA)、Staphylococcus aureus、Bacillus cereus、Propionibacterium acnes、Enterococcusefaecalis、Staphylococcus epidermidis生长的闭环桃金娘酮类似物或其药用盐。
本发明的闭环桃金娘酮类似物或其药用盐，其结构如式(1)所示：
其中R为H、或C1-C15直链、支链、环烷基或含有苯环等结构的芳香基团。优选，所述的R为C4-C10直链、支链或环烷基。
所述的闭环桃金娘酮类似物优选为式(2)中的任一化合物：
更进一步优选，所述的闭环桃金娘酮类似物为化合物11g-11n。
本发明的上述闭环桃金娘酮类似物具有非常显著的抗革兰氏阳性菌的活性，其中化合物11g-11n的抗菌活性与抗菌药“最后一道屏障”万古霉素相当。
因此，本发明的第二个目的是提供上述闭环桃金娘酮类似物中的任一化合物或其药用盐在制备抗菌药物中的应用。
所述的抗菌药物优选为抗Vancomycin-resistant Enterococcus faecium(VRE)、Methicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA)、Staphylococcus aureus、Bacillus cereus、Propionibacterium acnes、Enterococcuse faecalis或Staphylococcus epidermidis细菌的药物。
由于本发明的闭环桃金娘酮类似物对上述细菌具有较好的抑菌活性，因此能够开发成广谱的细菌杀灭剂。
所述的抗菌药物为抗细菌感染剂或防治细菌感染药物。
本发明的第三个目的是提供提供一种抗菌药物，其特征在于，含有上述闭环桃金娘酮类似物中的任一化合物或其药用盐作为活性成份，和药学上可以接受的载体。
所述的抗菌药物优选为抗Vancomycin-resistant Enterococcus faecium(VRE)、Methicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA)、Staphylococcus aureus、Bacillus cereus、Propionibacterium acnes、Enterococcuse faecalis或Staphylococcus epidermidis细菌的药物。
所述的抗菌药物为抗细菌感染剂或防治细菌感染药物。
本发明提供了一类具有显著抗Vancomycin-resistant Enterococcus faecium(VRE)、Methicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA)、Staphylococcusaureus、Bacillus cereus、Propionibacterium acnes、Enterococcuse faecalis或Staphylococcus epidermidis细菌的闭环桃金娘酮类似物，它们的抗菌活性与抗菌药“最后一道屏障”万古霉素相当，且能够杀死万古霉素不能控制的VRE。进一步研究闭环桃金娘酮类似物作用机制，对其生物物理学和形态学研究的调查显示，11k通过膜超极化对MRSA菌株施加杀菌作用以诱导膜破坏，这代表了非常有利的杀菌机制。
由于本发明的闭环桃金娘酮类似物具有显著的抗Vancomycin-resistantEnterococcus faecium(VRE)、Methicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA)、Staphylococcus aureus、Bacillus cereus、Propionibacterium acnes、Enterococcusefaecalis、Staphylococcus epidermidis活性，因此可以用于制备抗细菌感染类药物，尤其是在防治临床上常见的Methicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA)和Vancomycin-resistant Enterococcus faecium(VRE)感染性疾病上的应用，以及在此基础上开发更有优势的抗菌药物。
附图说明：
图1是连续传代进行11k的耐药性研究；
图2是化合物11k治疗MRSA感染小鼠模型。A.感染小鼠在感染后3天和8天的皮肤损伤的代表性图像。B.11k或万古霉素减少了感染小鼠的体重变化。C)11k或万古霉素减少了感染小鼠的创伤伤口大小。误差条表示标准偏差，n＝6。
具体实施方式：
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
实施例1：
一、闭环桃金娘酮类似物的11a-11u的制备过程如下：
本发明的闭环桃金娘酮类似物的合成过程如下所示
具体步骤如下：
1、合成化合物5d-5k
在0℃下将三氯化铝(4g，40mmol)缓慢并小心地加入到间苯三酚(化合物3)(1.26g，10mmol)的CH2ClCH2Cl/PhNO2(1:1,50mL)溶液中。在此温度下在氮气中搅拌10分钟后，加入酰氯(化合物4)(12mmol)。然后，去除冰浴，并将混合物在80℃下搅拌3小时。将粗制反应混合物冷却至室温并用水(100mL)淬灭。用EtOAc(5×100mL)萃取混合物，用盐水洗涤并真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶，己烷:EtOAc＝2:1)纯化粗产物，得到产率范围为60-80％的相对产物5d-5k。
所述的酰氯：
当R为H时，所得化合物为式(3)中的5b；(5b为商业购买)
当R为CH3时，所得化合物为式(3)中的5c；(5c为商业购买)
当R为C2H5时，所得化合物为式(3)中的5d；
当R为n-C3H7时，所得化合物为式(3)中的5e；
当R为i-C3H7时，所得化合物为式(3)中的5f；
当R为n-C4H9时，所得化合物为式(3)中的5g；
当R为i-C4H9时，所得化合物为式(3)中的5h；
当R为n-C5H11时，所得化合物为式(3)中的5i；
当R为n-C6H13时，所得化合物为式(3)中的5j；
当R为n-C7H15时，所得化合物为式(3)中的5k；
2、合成中间体化合物5l-5v
向含间苯三酚(化合物4)(630mg，5.0mmol)的酰氯(化合物5)(6.0mmol)液中加入甲磺酸(1.45g，15mmol)。在室温下于氮气中搅拌10分钟后，将混合物在60-80℃再搅拌1小时。然后，将粗混合物冷却至室温并用水(20mL)淬灭。将混合物用EtOAc(5×25mL)萃取，用盐水洗涤并真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶，己烷:EtOAc＝2:1)纯化粗产物，得到化合物5k-5v，产率为25％-80％。
所述的酰氯:
当R为n-C9H19时，所得化合物为式(3)中的5m；
当R为n-C10H21时，所得化合物为式(3)中的5n；
当R为n-C11H23时，所得化合物为式(3)中的5o；
当R为n-C13H27时，所得化合物为式(3)中的5p；
当R为n-C15H31时，所得化合物为式(3)中的5q；
当R为c-C4H7时，所得化合物为式(3)中的5r；
当R为c-C5H9时，所得化合物为式(3)中的5s；
当R为c-C6H11时，所得化合物为式(3)中的5t；
当R为CH2Ph时，所得化合物为式(3)中的5u；
当R为C2H4Ph时，所得化合物为式(3)中的5v；
3、4-酰基-5-羟基-2,2,6,6-四甲基环己-4-烯-1,3-二酮6的合成：
在0℃下将甲醇钠(7.18g，133mmol)缓慢溶于无水甲醇(60mL)中。向该清澈溶液中小心加入酰基醌酚(化合物5c)(2.75g，16.5mmol)，并将该混合物在氮气条件下搅拌10分钟。之后，缓慢加入甲基碘(14.2mL，228mmol)。然后除去冰浴，并将混合物在室温下搅拌24小时。粗混合物用2N HCl(60mL)淬灭并用CHCl3(5×60mL)萃取，用盐水洗涤并真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶，己烷:EtOAc＝5:1)纯化粗产物，得到呈黄色棒状晶体化合物6(3.17g，14.2mmol，86％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl 3)：δ1.33(s，6H)，1.42(s，6H)，2.57(s，3H)。13C NMR(125MHz，CDCl 3)：δ23.8,24.3,27.4,52.0,56.7,109.4,196.7,199.1,201.7,210.0。
4、合成syncarpic酸化合物7：
向火焰干燥的50mL烧瓶中加入6N HCl(30mL)和化合物6(3.17g，14.2mmol)，并将反应混合物在回流下剧烈搅拌24小时。将混合物冷却至室温，并用EtOAc(5×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。通过旋转蒸发除去溶剂并通过快速柱色谱(硅胶，己烷:EtOAc＝1:1)纯化，得到化合物7(2.17g，11.4mmol，80％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl 3)：酮：δ1.31(s，12H)，3.61(s，2H)。烯醇：δ1.40(s，12H)，5.74(brd，J＝2.3Hz，1H)，8.00(br s，1H)。13C NMR(125MHz，CDCl 3)：酮：δ21.8,50.2,59.1,204.3,208.9；烯醇：δ24.5,51.2,59.1,101.7,191.9,204.3,212.6。
5、2,2,4,4-四甲基-6-(亚异戊基)环己烷-1,3,5-三烯的合成9：
将Syncarpic acid(化合物7)(182mg，1.0mmol)溶于CH2Cl2(8mL)中，加入异戊醛(化合物8)(172mg，2.0mmol)和脯氨酸(12mg，0.1mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌30分钟，然后通过3cm长的快速色谱法(硅胶，CH2Cl2)纯化，得到期望的产物化合物9(250mg，100％产率)，为无色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl 3)：δ0.95(d，J＝6.7Hz，6H)，1.30(s，6H)，1.31(s，6H)，1.89(m，J＝6.7Hz，1H)dd，J＝3.0,3.0Hz，2H)，7.51(dd，J＝3.0Hz，1H)。13C NMR(125MHz，CDCl 3)：δ21.9,22.3,22.6,28.7,38.9,57.9,58.6,133.1,159.1,196.4,199.5,208.8。42.6。
6、酰基间苯三酚类似物10的一般合成方法：
小心地将氢化钠(80mg，2.0mmol，60％，在矿物油中)加入到酰基间苯二酚(化合物5)(1.0mmol)的THF(10mL)溶液中，然后加入不饱和的三酮(化合物9)(125mg，0.5mmol)的THF 4毫升)缓慢加入。将所得混合物在室温下搅拌0.5小时，然后用1N HCl(5mL)淬灭并用EtOAc(3×10mL)萃取，用盐水洗涤并真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶，己烷:EtOAc＝10:1至2:1)纯化粗产物，得到通式结构化合物10的衍生物，产率范围为30％至80％。
7、合成闭环桃金娘酮类似物11的一般程序：
将酰基间苯二酚类似物(化合物10)(0.5mmol)加入到5mL甲苯的溶剂中并加热回流，然后加入PTSA(0.05mmol)。在该温度下将反应混合物进一步搅拌约1小时，直到所有起始物质通过TLC检测而消失。冷却至室温后，通过短闪色谱(硅胶；己烷:EtOAc＝5:1)直接纯化混合物，得到所需产物11a-11v，为浅棕色固体。
所述的化合物11，如式(1)所示：
当R为H时，所得化合物为式(2)中的11b；
当R为CH3时，所得化合物为式(2)中的11c；
当R为C2H5时，所得化合物为式(2)中的11d；
当R为n-C3H7时，所得化合物为式(2)中的11e；
当R为i-C3H7时，所得化合物为式(2)中的11f；
当R为n-C4H9时，所得化合物为式(2)中的11g；
当R为i-C4H9时，所得化合物为式(2)中的11h；
当R为n-C5H11时，所得化合物为式(2)中的11i；
当R为n-C6H13时，所得化合物为式(2)中的11j；
当R为n-C7H15时，所得化合物为式(2)中的11k；
当R为n-C8H17时，所得化合物为式(2)中的11l；
当R为n-C9H19时，所得化合物为式(2)中的11m；
当R为n-C10H21时，所得化合物为式(2)中的11n；
当R为n-C11H23时，所得化合物为式(2)中的11o；
当R为n-C13H27时，所得化合物为式(2)中的11p；
当R为n-C15H31时，所得化合物为式(2)中的11q；
当R为c-C4H7时，所得化合物为式(2)中的11r；
当R为c-C5H9时，所得化合物为式(2)中的11s；
当R为c-C6H11时，所得化合物为式(2)中的11t；
当R为CH2Ph时，所得化合物为式(2)中的11u；
当R为C2H4Ph时，所得化合物为式(2)中的11v；
9和间苯三酚5a反应得到开环类似物10a，然后脱水关环得到11a
二、上述合成的闭环桃金娘酮类似物的11a-11u的表征数据和结构式如下所示：
11a:：6,8-Dihydroxy-9-isobutyl-2,2,4,4-tetramethyl-4,9-dihydro-1H-xanthene-1,3(2H)-dione
1H NMR(500MHz,Acetone):δ8.73(s,1H),8.41(s,1H),6.31(d,J＝2.2Hz,1H),6.22(d,J＝2.3Hz,1H),4.24(t,J＝5.9Hz,1H),1.66-1.29(m,15H),0.84(dd,J＝15.6,6.5Hz,6H)；13C NMR(126MHz,Acetone):δ211.8,196.7,167.5,157.0,155.6,152.8,113.5,105.1,99.1,94.7,55.4,46.9,46.1,25.4,24.8,24.3,24.2,23.9,23.6,23.2,22.8.
11b:6,8-Dihydroxy-9-isobutyl-2,2,4,4-tetramethyl-1,3-dioxo-2,3,4,9-tetrahydro-1H-xanthene-5-carbaldehyde
1H NMR(500MHz,Acetone):δ12.15(s,1H),10.40(s,1H),10.31(s,1H),6.26(s,1H),4.23(t,J＝5.9Hz,1H),1.64(s,3H),1.59-1.33(m,12H),0.86(dd,J＝21.1,6.5Hz,6H)；13C NMR(125MHz,Acetone):δ211.1,196.8,190.8,166.6,163.6,163.3,154.1,113.9,105.9,104.4,98.3,55.8,47.2,46.0,25.0,24.8,24.3,24.1,24.1,23.4,22.9,22.7.
11c:5-Acetyl-6,8-dihydroxy-9-isobutyl-2,2,4,4-tetramethyl-4,9-dihydro-1H-xanthene-1,3(2H)-dione
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ13.53(s,1H),6.29(s,1H),4.33(t,J＝6.1Hz,1H),2.82(s,3H),1.65(s,3H),1.50(d,J＝5.6Hz,4H),1.45(d,J＝3.7Hz,4H),1.42(d,J＝7.3Hz,4H),1.39(s,1H),0.89(t,J＝6.3Hz,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ211.7,201.6,198.4,167.3,164.6,160.1,153.3,114.6,106.0,105.4,100.1,56.1,47.2,46.9,33.2,25.4,25.0,24.8,24.7,24.5,24.3,23.4,23.1.
11d:6,8-Dihydroxy-9-isobutyl-2,2,4,4-tetramethyl-5-propionyl-4,9-dihydro-1H-xanthene-1,3(2H)-dione
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ13.57(s,1H),6.30(s,1H),4.34(t,J＝6.0Hz,1H),3.36-3.22(m,1H),3.19-3.07(m,1H),1.65(s,3H),1.56-1.25(m,15H),0.88(t,J＝6.7Hz,6H)；13CNMR(125MHz,CDCl3):δ211.8,204.9,198.5,167.3,164.4,159.8,153.2,114.5,105.9,105.0 100.2,56.1,47.3,46.8,37.8,25.4,25.0,24.8,24.7,24.5,24.3,23.4,23.1,8.6.
11e:5-Butyryl-6,8-dihydroxy-9-isobutyl-2,2,4,4-tetramethyl-4,9-dihydro-1H-xanthene-1,3(2H)-dione
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ13.58(s,1H),7.66(s,1H),6.32(s,1H),4.36(t,J＝6.0Hz,1H),3.30(ddd,J＝17.5,9.0,6.0Hz,1H),3.10(ddd,J＝17.5,8.9,5.9Hz,1H),1.76(ddd,J＝9.8,8.5,4.6Hz,2H),1.66(s,3H),1.45(dd,J＝29.8,12.2Hz,14H),1.00(t,J＝7.3Hz,3H),0.89(dd,J＝6.4,4.4Hz,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ211.8,204.5,198.9,167.6,164.4,159.9,153.1,114.6,106.0,105.1,100.3,56.1,47.3,46.9,44.5,26.3,25.4,25.0,24.7,24.6,24.5,23.5,23.1,22.4,14.1.
11f:6,8-dihydroxy-9-isobutyl-5-isobutyryl-2,2,4,4-tetramethyl-4,9-dihydro-1H-xanthene-1,3(2H)-dione
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ13.43(s,1H),7.70(s,1H),6.33(s,1H),4.35(t,J＝5.9Hz,1H),3.93(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),2.04(s,1H),1.62(s,3H),1.54–1.35(m,13H),1.28(dd,J＝6.8,2.0Hz,6H),0.93–0.84(m,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ211.8,209.1,198.7,167.5,164.7,159.8,152.7,114.5,106.0,103.9,100.4,56.1,47.2,46.6,39.6,25.2,25.0,24.9,24.6,24.5,24.3,23.5,23.2,20.8,18.0.
11g:5-Pentanoyl-6,8-dihydroxy-9-isobutyl-2,2,4,4-tetramethyl-4,9-dihydro-1H-xanthene-1,3(2H)-dione
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ13.58(brs,1H),7.66(s,1H),6.32(s,1H),4.35(t,J＝6.0Hz,1H),3.29(ddd,J＝17.5,9.0,6.0Hz,1H),3.09(ddd,J＝17.5,9.0,5.9Hz,1H),1.90-1.72(m,2H),1.66(s,3H),1.58-1.33(m,14H),0.94(dd,J＝8.3,5.5Hz,3H),0.88(dd,J＝6.3,5.2Hz,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ211.8,204.5,198.9,167.5,164.4,160.0,153.1,114.6,106.0,105.1,100.2,56.1,47.3,46.9,44.5,26.3,25.4,25.0,24.8,24.7,24.5,24.3,23.8,23.4,23.1,22.4,14.1.
11h:6,8-Dihydroxy-9-isobutyl-2,2,4,4-tetramethyl-5-(3-methylbutanoyl)-4,9-dihydro-1H-xanthene-1,3(2H)-dione
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ13.52(s,1H),7.51(s,1H),6.31(s,1H),4.34(t,J＝6.1Hz,1H),3.21(dd,J＝17.2,7.4Hz,1H),2.98(dd,J＝17.2,6.2Hz,1H),2.38(dt,J＝13.5,6.7Hz,1H),1.66(s,3H),1.50(s,3H),1.46(s,3H),1.42(s,4H),1.41(s,3H),1.04(dd,J＝14.2,6.6Hz,6H),0.89(t,J＝6.6Hz,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ211.8,204.0,198.7,167.5,164.3,159.8,153.1,114.6,106.0,105.5,100.2,56.1,53.4,47.3,46.9,25.4,25.0,24.8,24.7,24.5,24.4,24.2,23.4,23.1,22.9,22.7.
11i:5-Hexanoyl-6,8-dihydroxy-9-isobutyl-2,2,4,4-tetramethyl-4,9-dihydro-1H-xanthene-1,3(2H)-dione
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ13.58(s,1H),7.76(s,1H),6.32(s,1H),4.35(t,J＝6.0Hz,1H),3.29(ddd,J＝17.5,9.0,6.0Hz,1H),3.09(ddd,J＝17.5,9.0,5.9Hz,1H),1.90–1.72(m,2H),1.66(s,3H),1.58–1.33(m,16H),0.94(dd,J＝8.3,5.5Hz,3H),0.88(dd,J＝6.3,5.2Hz,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ211.9,204.5,198.8,167.5,164.4,156.0,153.1,114.6,106.0,105.1,100.2,56.1,47.3,46.8,44.7,31.4,25.4,25.0,24.8,24.7,24.5,24.3,23.8,23.5,23.1,22.7,14.0.
11j:5-Heptanoyl-6,8-dihydroxy-9-isobutyl-2,2,4,4-tetramethyl-4,9-dihydro-1H-xanthene-1,3(2H)-dione:
1H NMR(500MHz,Acetone):δ13.47(s,1H),10.06(s,1H),6.30(s,1H),4.29(t,J＝6.0Hz,1H),3.38(ddd,J＝17.5,8.7,6.1Hz,1H),3.19(ddd,J＝17.6,8.7,6.1Hz,1H),1.85-1.70(m,2H),1.67(s,3H),1.58-1.52(m,4H),1.52-1.29(m,16H),0.92-0.84(m,9H)；13C NMR(126MHz,Acetone):δ211.26(s),204.43(s),196.83(s),166.59(s),164.43(s),160.93(s),153.34(s),114.07(s),105.90(s),104.61(s),99.29(s),55.69(s),46.99(s),46.57(s),44.38(s),31.67(s),28.67(s),24.78(s),24.73(s),24.66(s),24.29(s),23.95(s),23.91(s),23.54(s),22.92(s),22.71(s),22.32(s).
11k:6,8-Dihydroxy-9-isobutyl-2,2,4,4-tetramethyl-5-octanoyl-4,9-dihydro-1H-xanthene-1,3(2H)-dione
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ13.55(s,1H),7.19(s,1H),6.29(s,1H),4.34(t,J＝6.0Hz,1H),3.75(s,1H),3.29(ddd,J＝17.5,9.0,6.0Hz,1H),3.09(ddd,J＝17.5,9.0,5.9Hz,1H),1.82–1.71(m,2H),1.65(s,3H),1.50(s,4H),1.46(s,3H),1.43(d,J＝8.1Hz,5H),1.41–1.34(m,6H),1.32(dd,J＝6.4,3.7Hz,4H),0.90(dt,J＝9.9,6.8Hz,9H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ211.8,204.5,198.5,167.3,164.4,159.6,153.1,114.5,105.9,105.2,100.2,67.1,56.1,47.3,46.9,44.8,31.7,29.3,29.2,25.4,25.0,24.8,24.7,24.5,24.3,24.1,23.4,23.1,22.6,14.1.
11l:6,8-Dihydroxy-9-isobutyl-2,2,4,4-tetramethyl-5-nonanoyl-4,9-dihydro-1H-xanthene-1,3(2H)-dione
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ13.53(s,1H),6.64(s,1H),6.27(s,1H),4.32(t,J＝6.1Hz,1H),3.29(ddd,J＝17.5,9.1,5.9Hz,1H),3.09(ddd,J＝17.6,9.0,5.8Hz,1H),1.87-1.27(m,27H),0.90(q,J＝6.7Hz,9H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ211.7,204.5,198.2,167.1,164.4,159.3,153.1,114.5,105.8,105.3,100.2,56.1,47.2,46.9,44.8,31.9,29.6,29.3,29.2,25.4,25.0,24.8,24.7,24.4,24.3,24.1,23.4,23.1,22.7,14.1.
11m:5-Decanoyl-6,8-dihydroxy-9-isobutyl-2,2,4,4-tetramethyl-4,9-dihydro-1H-xanthene-1,3(2H)-dione
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ13.58(s,1H),7.64(s,1H),6.31(s,1H),4.35(t,J＝6.0Hz,1H),3.29(ddd,J＝17.4,9.0,6.0Hz,1H),3.09(ddd,J＝17.5,9.0,5.9Hz,1H),1.86-1.70(m,3H),1.66(s,3H),1.62-1.24(m,29H),0.92-0.86(m,9H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ211.8,204.5,198.7,167.5,164.4,159.9,153.1,114.6,106.0,105.1,100.2,56.1,47.3,46.9,44.7,31.9,29.6,29.5,29.3,29.3,25.4,25.0,24.8,24.7,24.5,24.3,24.1,23.5,23.1,22.7,14.1.
11n:6,8-Dihydroxy-9-isobutyl-2,2,4,4-tetramethyl-5-undecanoyl-4,9-dihydro-1H-xanthene-1,3(2H)-dione
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ13.54(s,1H),6.75(s,1H),6.27(s,1H),4.31(t,J＝6.0Hz,1H),3.29(ddd,J＝17.5,9.0,5.9Hz,1H),3.09(ddd,J＝17.6,9.0,5.8Hz,1H),1.79(dd,J＝15.1,8.1Hz,2H),1.65(s,3H),1.53-1.25(m,31H),0.90(td,J＝6.8,4.4Hz,9H)；13CNMR(125MHz,CDCl3):δ211.8,204.5,198.1,167.1,164.4,159.4,153.2,114.5,105.8,105.3,100.2,56.1,47.2,46.9,44.8,31.9,29.7,29.6,29.5,29.4,29.3,25.4,25.0,24.8,24.7,24.4,24.3,24.1,23.4,23.1,22.7,14.2.
11o:5-Dodecanoyl-6,8-dihydroxy-9-isobutyl-2,2,4,4-tetramethyl-4,9-dihydro-1H-xanthene-1,3(2H)-dione
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ13.61(s,1H),7.66(s,1H),6.31(s,1H),4.35(t,J＝6.1Hz,1H),3.29(ddd,J＝17.5,9.1,5.9Hz,1H),3.09(ddd,J＝17.5,9.0,5.9Hz,1H),1.89-1.69(m,2H),1.66(s,3H),1.60-1.22(m,33H),0.89(m,9H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ211.8,204.5,198.8,167.5,164.4,159.9,153.1,114.6,106.0,105.1,100.3,56.1,47.3,46.9,44.8,33.9,31.9,29.6,29.6,29.5,29.5,29.3,29.3,29.1,25.4,25.0,24.7,24.7,24.5,24.3,24.1,23.5,23.1,22.7,14.1.
11p:6,8-Dihydroxy-9-isobutyl-2,2,4,4-tetramethyl-5-tetradecanoyl-4,9-dihydro-1H-xanthene-1,3(2H)-dione
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ13.57(brs,1H),7.50(s,1H),6.30(s,1H),4.34(t,J＝6.0Hz,1H),3.29(ddd,J＝17.4,9.0,6.0Hz,1H),3.09(ddd,J＝17.5,9.0,5.9Hz,1H),1.79(dd,J＝11.3,5.3Hz,2H),1.65(s,3H),1.56-1.21(m,37H),0.89(dd,J＝12.6,6.6Hz,10H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ211.8,204.5,198.6,167.4,164.4,159.8,153.1,114.6,105.9,105.2,100.2,56.1,47.3,46.8,44.8,31.9,29.7,29.7,29.6,29.6,29.4,29.3,25.4,25.0,24.8,24.7,24.5,24.3,24.1,23.5,23.1,22.7,14.1.
11q:6,8-Dihydroxy-9-isobutyl-2,2,4,4-tetramethyl-5-palmitoyl-4,9-dihydro-1H-xanthene-1,3(2H)-dione
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ13.57(s,1H),7.47(s,1H),6.31(s,1H),4.35(t,J＝6.0Hz,1H),3.29(ddd,J＝17.5,9.0,6.0Hz,1H),3.09(ddd,J＝17.5,9.0,5.9Hz,1H),1.88-1.70(m,2H),1.50(s,3H),1.46(s,3H),1.45-1.23(m,35H),0.89(td,J＝6.4,4.0Hz,9H)；13CNMR(125MHz,CDCl3):δ211.8,204.5,198.7,167.5,164.4,159.8,153.1,114.6,106.0,105.2,100.2,56.1,47.3,46.9,44.8,31.9,29.7,29.7,29.7,29.7,29.7,29.7,29.6,29.5,29.4,29.3,25.4,25.0,24.8,24.7,24.5,24.3,24.1,23.5,23.1,22.7,14.1.
11r:5-(Cyclobutanecarbonyl)-6,8-dihydroxy-9-isobutyl-2,2,4,4-tetramethyl-4,9-dihydro-1H-xanthene-1,3(2H)-dione
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ13.26(s,1H),6.68(s,1H),6.28(s,1H),4.30(t,J＝6.0Hz,1H),4.29-4.19(m,1H),2.66(dd,J＝11.2,8.9Hz,1H),2.51-2.43(m,1H),2.20(ddd,J＝11.3,8.6,3.8Hz,2H),2.12-1.97(m,2H),1.97-1.88(m,1H),1.71(s,3H),1.58-1.34(m,12H),0.96-0.81(m,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ211.8,205.8,198.0,167.3,164.3,159.3,153.1,114.6,105.8,103.8,100.2,56.1,47.2,46.5,46.3,28.1,25.1,25.0,24.8,24.7,24.6,24.0,23.6,23.2,23.1,17.9.
11s:5-(Cyclopentanecarbonyl)-6,8-dihydroxy-9-isobutyl-2,2,4,4-tetramethyl-4,9-dihydro-1H-xanthene-1,3(2H)-dione
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ13.37(s,1H),7.05(s,1H),6.29(s,1H),4.33(t,J＝6.0Hz,1H),4.17-4.07(m,1H),2.28-2.18(m,1H),2.18-2.09(m,1H),1.90-1.65(m,8H),1.61(s,3H),1.59-1.34(m,14H),0.96-0.85(m,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ211.8,207.7,198.3,167.3,164.4,159.4,153.0,114.6,106.0,104.9,100.3,56.2,50.9,47.2,46.7,32.4,28.3,26.0,25.9,25.1,25.0,24.8,24.6,24.6,24.2,23.5,23.1.
11t:5-(Cyclohexanecarbonyl)-6,8-dihydroxy-9-isobutyl-2,2,4,4-tetramethyl-4,9-dihydro-1H-xanthene-1,3(2H)-dionee
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ13.17(s,1H),7.36(s,1H),6.30(s,1H),4.33(t,J＝6.1Hz,1H),3.77(ddd,J＝11.1,7.9,3.1Hz,1H),2.02–1.73(m,8H),1.69(s,3H),1.59–1.24(m,19H),0.90(dd,J＝6.4,4.8Hz,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ211.8,208.6,198.4,167.6,164.3,159.4,152.9,114.8,106.2,104.4,100.3,56.2,49.2,47.3,46.7,31.6,27.7,26.3,25.8,25.3,25.1,25.1,28.5,28.4,24.6,24.1,23.5,23.1,21.1.
11u:6,8-Dihydroxy-9-isobutyl-2,2,4,4-tetramethyl-5-(2-phenylacetyl)-4,9-dihydro-1H-xanthene-1,3(2H)-dione
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ13.24(s,1H),7.48(s,1H),7.40(t,J＝7.3Hz,2H),7.34(d,J＝7.3Hz,1H),7.31-7.25(m,3H),6.30(s,1H),4.66(d,J＝17.0Hz,1H),4.38(dd,J＝18.2,11.6Hz,2H),1.66(s,3H),1.54(s,3H),1.50(s,1H),1.47(d,J＝4.4Hz,3H),1.44(d,J＝4.0Hz,3H),1.43-1.35(m,2H),0.91(dd,J＝6.4,2.7Hz,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ211.6,201.5,198.6,167.4,164.6,160.2,153.2,134.2,129.9,128.6,127.3,114.8,106.3,105.0,100.3,56.2,50.5,47.3,47.0,25.4,25.1,25.0,24.8,24.6,24.2,23.5,23.1.
11v:6,8-Dihydroxy-9-isobutyl-2,2,4,4-tetramethyl-5-(3-phenylpropanoyl)-4,9-dihydro-1H-xanthene-1,3(2H)-dione
Following the typical procedure,11v were obtained in 43％overallyield as slight yellow oil.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ13.52(s,1H),7.42(s,1H),7.35-7.21(m,5H),6.30(s,1H),4.33(t,J＝6.1Hz,1H),3.52(dddd,J＝47.5,18.2,9.6,5.8Hz,2H),3.22-3.03(m,2H),1.54-1.33(m,16H),0.88(t,J＝6.1Hz,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ211.7,202.9,198.7,167.4,164.5,159.9,153.1,141.0,128.6,128.4,126.3,114.6,106.0,105.0,100.3,56.1,47.2,46.9,46.9,30.1,25.3,25.0,24.7,24.5,24.4,24.2,23.4,23.1.
实施例2：化合物的抗SA和MRSA活性评价
本实施例将采用刃天青显色法测定样品抗SA和MRSA活性的最低抑菌浓度(MIC)。试验中将使用96孔板稀释滴度技术，同时测定多种物质的最低抑菌浓度(MIC)。首先将7.5mL的指示剂溶液(100μg/mL的刃天青水溶液)与5mL的待测菌溶液(108CFU/mL)混匀，并向第1至第8列的所有测试孔中各加入100μL混合菌液。然后将100μL待测样品化合物11a-11v的DMSO溶液(64μg/mL)依次加入到第一列的各个板孔中，均匀混合后取出100μL的溶液转移到第二列相应的板孔中，并用同样的方法倍增稀释到第8列。最后，将加好样品的孔板放入到恒温培养箱，37℃培养10-12h。菌液变红色为无抑菌活性，蓝色为有抑菌活性，菌液维持蓝色的最低稀释浓度被认为是待测化合物的最低抑菌浓度。以万古霉素作为阳性对照。
结果如表1所示：
表1：化合物11a-11v的体外抗MRSA与SA的活性(MIC)
备注：1*为桃金娘酮，Van.*为万古霉素
结果表明：绝大部分化合物都具有显著的抗MRSA活性。其中化合物11g-11n具有非常显著的其抗菌活性，它们的MIC值低达0.25-1μg/mL，比抗菌药“最后一道屏障”万古霉素(Vancomycin，表1中的Van)1.0μg/mL相当。
实施例3：化合物11k的抗菌谱评价
本实施例中金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)，金黄色葡萄球菌(ATCC 6538)，金黄色葡萄球菌(CMCC 26003)，蜡状芽孢杆菌(ATCC 10876)，痤疮丙酸杆菌(ATCC 6919)，粪肠球菌(ATCC 29212)(ATCC 12228)，多粘类芽孢杆菌(GIM 1.467)，多粘类芽孢杆菌(ATCC842)，大肠杆菌(ATCC 8739)，伤寒沙门氏菌(CMCC 44102)，痢疾志贺菌(CMCC 51252)，白色念珠菌(ATCC 10231)获自广东微生物研究所(中国广州)。由中国广州中山大学附属第一医院捐赠的患者腹腔分离的耐万古霉素屎肠球菌(VRE，No.151458137)。携带SCCmec的MRSA临床分离株(JCSC 4788，JCSC 2172，JCSC 3063，JCSC 4469，JCSC 4744，NCTC 10442，N 315,85/2082)由Juntendo大学(日本东京)的K.Hiramatsu和T.Ito友情捐赠。
根据实施例2中的方法测定抗菌谱活性的最低抑菌浓度(MIC)。痤疮丙酸杆菌在MGC Anaero Pack中培养。
表2：化合物11k的抗菌谱评价
结果如表2所示，结果表明：因11k的抗MRSA活性良好，进一步针对各种临床相关的耐多药MRSA分离株和常见细菌进行抗菌谱的评估。正如预期的那样，11k成功地保持了它的有效抗菌活性，针对所有测试MRSA分离株(JCSC 2172)，(JCSC 3063)，(JCSC 4469)(NCTC10442)，(N 315)和(85/2082)都有很低的MIC值(表2)，甚至对万古霉素耐药菌株VRE(No.151458137)的MIC值也仅有2.0μg/mL，这强烈表明闭环桃金娘类似物11k可以令人满意地克服临床常用抗生素的交叉耐药性(表2)。此外，11k还对所有其他测试的革兰氏阳性细菌菌株如金黄色葡萄球菌(ATCC 6538)，金黄色葡萄球菌(CMCC 26003)，蜡状芽孢杆菌(ATCC 10876)，痤疮丙酸杆菌(ATCC 6919)，粪肠球菌(ATCC 29212)和表皮葡萄球菌(ATCC12228)，其MIC值范围为0.25-1.0μg/mL，表现出与对照药物万古霉素相当的活性(表2)和广泛多样的抗菌谱的效力。另一方面，当测试革兰氏阳性菌多黏芽孢杆菌B.polymyxa(GIM1.467)和B.polymyxa(ATCC842)，革兰氏阴性细菌大肠杆菌(ATCC 8739)，伤寒沙门氏菌(CMCC 44102)，痢疾志贺氏菌(CMCC 51252)和真菌白色念珠菌(ATCC 10231)时，11k显示无显著的生物效应(MIC>32μg/mL)；以上结果共同指出11k是一种很有前途的选择性抗菌剂。
实施例4：化合物11k的毒理评价
本实施例中RAW264.7细胞系从中国科学院昆明动物研究所(中国昆明)获得。癌细胞MCF-7、SF-268均来自中国科学院细胞库(中国上海)。用MTT[3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化铵]比色法测定细胞毒性活性。以不同浓度(1.5625～100μg/mL)施用11k，以DMSO(0.5％)处理对照细胞。
表3:化合物11k对RAW 264.7,MCF-7,SF-268cells的细胞毒性
aSelectivity ratio＝IC50/MIC against MRSA(JCSC 4788)
如表3所示，化合物11k对RAW 264.7细胞系和癌细胞系MCF-7、SF-268进行了评价，11k对原始细胞的IC50为5.6±0.42μg/mL，比抑制MRSA的MIC值(0.25μg/mL)高20倍以上，即用11k杀灭MRSA细胞时，0.25μg/mL的化合物11K对RAW 264.7无明显毒性。11k对癌细胞MCF-7、SF-268的IC50分别为9.98±1.08和10.15±0.98μg/ml，这些结果提示，11k在体外的潜在毒性作用较低，有望成为新型抗MRSA治疗药物的候选药物。
实施例5：化合物11k产生耐药性的评价
新出现的耐药性被认为是治疗感染疾病最棘手的问题之一，耐药性产生的定义为比初始MIC增加4倍。通过连续传代进行耐药性研究，将在37℃培养的指数期MRSA(JCSC4788)细胞传代至含有亚抑制浓度11k的新鲜MHB，然后每24小时间隔重新传代直至至少20代。如实施例二所述方法检测MIC。
如图1所示，在亚MIC水平的抗菌剂存在下，通过连续传代进行11k的耐药性研究，即使在20次连续传代后也未观察到可检测到的耐药性(图1)。然而，使用氧氟沙星作为对照，5代后MIC值开始增加，20代后MIC值增加16倍。因此，该结果表明闭环桃金娘酮类似物11k具有显著的MRSA耐药性活性抑制作用，并且适用于进一步的临床应用。
实施例6：化合物11k在MRSA感染的小鼠中的体内功效评价
闭环桃金娘酮类似物11k以MRSA(JCSC 4788)进行小鼠皮肤感染模型，以评估其体内抗菌功效。将0.1mL的MRSA(JCSC 4788)细胞(1×108CFU/小鼠)和11k(40g)或万古霉素(40g)皮内注射到BALB/c小鼠(雌性，18-20g/小鼠)的腹部皮肤中。以DMSO为载体感染阴性对照小鼠。每只小鼠的体重和病变大小在感染后11天每天测定一次。
如图2所示，与未治疗的对照相比，观察到单剂量的闭环桃金娘酮类似物11k或万古霉素显著预防皮肤溃疡形成(图2A)。另外，通过体重减轻(图2B)和伤口大小(图2C)评估，闭环桃金娘酮类似物11k处理的动物显示感染诱导的发病率的显著较低。这些初步调查清楚地证明，闭环桃金娘酮类似物11k具有显著的治疗功效以抑制体内MRSA的毒力。

Claims (10)

1.闭环桃金娘酮类似物或其药用盐，其结构如式(1)所示：
其中R为H、或C1-C15直链、支链、环烷基或含有苯环的芳香基团。
2.根据权利要求1所述的闭环桃金娘酮类似物或其药用盐，其特征在于，所述的R为C4-C10直链、支链或环烷基。
3.根据权利要求1所述的闭环桃金娘酮类似物或其药用盐，其特征在于，所述的闭环桃金娘酮类似物为式(2)中的任一化合物：
4.根据权利要求3所述的闭环桃金娘酮类似物或其药用盐，其特征在于，所述的闭环桃金娘酮类似物为化合物11g-11n。
5.权利要求1、2、3或4所述的闭环桃金娘酮类似物中的任一化合物或其药用盐在制备抗菌药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的抗菌药物为抗Vancomycin-resistant Enterococcus faecium、Methicillin-resistant Staphylococcus aureus、Staphylococcus aureus、Bacillus cereus、Propionibacterium acnes、Enterococcusefaecalis或Staphylococcus epidermidis细菌的药物。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的抗菌药物为抗细菌感染剂或防治细菌感染药物。
8.一种抗菌药物，其特征在于，含权利要求1、2、3或4所述的闭环桃金娘酮类似物中的任一化合物或其药用盐作为活性成份，和药学上可以接受的载体。
9.根据权利要求8所述的抗菌药物，其特征在于，所述的抗菌药物为抗Vancomycin-resistant Enterococcus faecium、Methicillin-resistant Staphylococcus aureus、Staphylococcus aureus、Bacillus cereus、Propionibacterium acnes、Enterococcusefaecalis或Staphylococcus epidermidis细菌的药物。
10.根据权利要求8所述的抗菌药物，其特征在于，所述的抗菌药物为抗细菌感染剂或防治细菌感染药物。
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