CN103373912B - 利用Tagalsin E和Tagalsin G制备抗肿瘤先导化合物Tagalsin C的方法 - Google Patents

利用Tagalsin E和Tagalsin G制备抗肿瘤先导化合物Tagalsin C的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种利用二萜类化合物Tagalsin E和Tagalsin G制备抗肿瘤活性先导化合物Tagalsin C的方法：1)将Tagalsin E与叔丁醇钾投入反应容器并加入无水四氢呋喃，容器抽真空后通入氧气，在零下15摄氏度下反应10小时后停止反应；2)将Tagalsin G与醋酸钯投入反应容器后加入无水二甲基亚砜，将反应容器抽真空并通入氧气，在60℃下反应24小时后停止反应；3)将上述1)和2)两个反应的终产物用乙酸乙酯萃取，后用正相硅胶柱色谱以石油醚/乙酸乙酯为流动相洗脱，纯化得到Tagalsin C。本发明制备方法步骤少，产率高，环境污染小，绿色环保。

Description

利用Tagalsin E和Tagalsin G制备抗肿瘤先导化合物 Tagalsin C的方法
技术领域
本发明涉及一种利用二萜类化合物Tagalsin E和Tagalsin G制备抗肿瘤活性先导化合物Tagalsin C的方法，属于纯化学技术领域。
背景技术
Tagalsin C是2005年首次从角果木Ceriops tagal中分离得到的dolabrane型二萜类化合物(Yan Zhang，Wenhan Lin，et al.Phytochemisry，2005，66：1465-1471)。据报道，该化合物具有膜通透性和广谱的杀肿瘤活性，可以杀伤人早幼粒急性白血病细胞HL-60、人骨髓瘤细胞TM9、人急性T细胞白血病细胞Jurkat、人巨噬细胞淋巴瘤细胞U937、人肺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-231、人肝癌细胞HepG2、人前列腺癌细胞PC-3和人宫颈癌上皮细胞Hela，而对正常细胞人肾胚细胞293和人肝二倍体细胞L02没有明显的杀伤能力，可应用于制备治疗肿瘤的药物、制备治疗临床Bcl-2高表达、耐常规化疗的药物和制备治疗复发癌症的药物(Wenhan Lin，Ting Zhang，et al.FaMing ZhuanLi ShenQing，2007，CN 101077345A 20071128)。但目前Tagalsin C的来源还仅局限于从红树植物角果木中提取分离获得，且提取过程复杂，大大增加了Tagalsin C的药物研发成本。而与其结构类似的二萜类化合物Tagalsin E和Tagalsin G在角果木中却含量丰富(Tagalsin E为Tagalsin C的7～10倍，Tagalsin G为Tagalsin C的15～20倍)，但却不具备Tagalsin C的显著抗癌活性。
发明内容
本发明的目的是提供一种利用Tagalsin E和Tagalsin G快速制备Tagalsin C的方法，以提高角果木资源的有效利用率，降低Tagalsin C的药物研发成本。
本发明包括如下内容：
1)将Tagalsin E与叔丁醇钾投入反应容器后加入无水四氢呋喃，将反应容器抽真空并通入氧气，在-15℃下反应10小时，后淬灭反应；
2)反应产物用乙酸乙酯萃取，后用正相硅胶柱色谱以石油醚∶乙酸乙酯40∶1洗脱3个柱体积，再用石油醚∶乙酸乙酯20∶1洗脱2个柱体积，回收20∶1洗脱部分，减压浓缩得到Tagalsin C，收率大于85％。
3)将Tagalsin G与醋酸钯投入反应容器后加入无水二甲基亚砜，将反应容器抽真空并通入氧气，在60℃下反应24小时后，停止反应；
4)反应产物用乙酸乙酯萃取，后用正相硅胶柱色谱以石油醚∶乙酸乙酯40∶1洗脱3个柱体积，再用石油醚∶乙酸乙酯20∶1洗脱2个柱体积，回收20∶1洗脱部分，减压浓缩得到Tagalsin C，收率大于50％。
该方法的步骤1)中，Tagalsin E与叔丁醇钾的用量比为1∶2(摩尔比)；无水四氢呋喃作为反应溶剂应为钠钾合金干燥后的四氢呋喃，用量为足够溶解Tagalsin E与叔丁醇钾且不超过反应容器1/3；通入氧气为纯氧；反应温度为-15℃±1℃；用饱和的氯化铵溶液淬灭反应。
该方法的步骤2)和步骤4)中，色谱条件为常压柱色谱，正相硅胶为160～200目或200～300目，流动相为分析纯且比例为体积比，减压浓缩时温度为35～45℃。
该方法的步骤3)中，Tagalsin G与醋酸钯的用量比为1∶1(摩尔比)；无水二甲基亚砜作为反应溶剂应为钠钾合金干燥后的二甲基亚砜，用量为足够溶解Tagalsin G与醋酸钯且不超过反应容器1/3；通入氧气为纯氧；反应温度为60℃±1℃。
本发明首次通过化学转化方法，利用Tagalsin E和Tagalsin G制备抗肿瘤先导化合物Tagalsin C。该方法所需步骤少、产率高、工艺简便、绿色环保。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。
取0.1毫摩的Tagalsin E(28.6毫克)和0.2毫摩的叔丁醇钾(22.4毫克)于反应管中，加入5毫升的无水四氢呋喃溶剂，油泵抽真空后，通入氧气，在-15℃下反应10小时。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，后用乙酸乙酯萃取得到有机层。有机层减压浓缩后用正相硅胶柱色谱以石油醚/乙酸乙酯为流动相洗脱纯化，得到0.086毫摩的Tagalsin C。
取0.1毫摩的Tagalsin G(30.2毫克)和0.1毫摩的醋酸钯(22.4毫克)于反应管中，加入5毫升的无水二甲基亚砜溶剂，油泵抽真空，并通入氧气，在60℃下反应24小时后停止。后用乙酸乙酯萃取得到有机层。有机层减压浓缩后用正相硅胶柱色谱以石油醚/乙酸乙酯为流动相洗脱纯化，得到0.054毫摩的Tagalsin C。
经HPLC分析，制得的Tagalsin C纯度大于99％。其经体外细胞毒活性筛选，具有明显抗肿瘤活性。
表1.Tagalsin C的体外细胞毒活性筛选结果
IC50＜50为具有强细胞毒活性
附图说明
图1是Tagalsin C、Tagalsin E和Tagalsin G的结构图
图2是化学反应流程图
图3是Tagalsin E的1H NMR谱图
图4是Tagalsin C的1H NMR谱图
图5是Tagalsin E的ESI-MS谱图
图6是Tagalsin C的ESI-MS谱图

Claims (2)

1.一种利用二萜类化合物Tagalsin E和Tagalsin G制备抗肿瘤先导化合物TagalsinC的方法，包括如下步骤：
1)将Tagalsin E与叔丁醇钾投入反应容器后加入无水四氢呋喃，将反应容器抽真空并通入氧气，在-15℃±1℃下反应10小时后淬灭反应；
2)将Tagalsin G与醋酸钯投入反应容器后加入无水二甲基亚砜，将反应容器抽真空并通入氧气，在60℃±1℃下反应24小时后，停止反应；
3)将上述1)和2)的反应产物用乙酸乙酯萃取后，用正相硅胶柱色谱以石油醚：乙酸乙酯40：1洗脱3个柱体积，再用石油醚：乙酸乙酯20：1洗脱2个柱体积，回收20：1洗脱部分，减压浓缩得到Tagalsin C。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中，所述Tagalsin E与叔丁醇钾的用量比为摩尔比1：2；反应温度为-15℃±1℃；所述无水四氢呋喃为钠钾合金干燥的四氢呋喃；淬灭溶剂为饱和氯化铵溶液，反应产率大于85％；
所述步骤2)中Tagalsin G与醋酸钯的用量比为摩尔比1：1；反应温度为60℃±1℃；所述无水二甲基亚砜为钠钾合金干燥的二甲基亚砜，反应产率大于50％；
所述步骤3)中，所述正相硅胶柱色谱为常压正相硅胶柱色谱；流动相石油醚/乙酸乙酯均为分析纯；减压浓缩温度为35℃～45℃之间。
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角果木根茎的石油醚部位化学成分研究;谢颖才;《现代药物与临床》;20111231;第26卷(第6期);第464-468页 *

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