CN101077345A - Tagalsin C及其同系物在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

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本发明涉及海洋生物代谢产物Tagalsin C及其同系物Tagalsins A，B，D，E，F，G在制备抗肿瘤药物中的应用。该系列化合物具有膜通透性和广谱的杀肿瘤活性，可以杀伤人早幼粒急性白血病细胞HL－60、人骨髓瘤细胞IM9、人急性T细胞白血病细胞Jurkat、人巨噬细胞淋巴瘤细胞U937、人肺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MCF－7和MDA－MB－231、人肝癌细胞HepG2、人前列腺癌细胞PC－3和人宫颈癌上皮细胞Hela，而对正常细胞人肾胚细胞293和人肝二倍体细胞L02没有明显的杀伤能力，可应用于制备治疗肿瘤的药物、制备治疗临床Bcl－2高表达、耐常规化疗的药物和制备治疗复发癌症的药物。

Description

Tagalsin C及其同系物在制备抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明属于药物领域，特别涉及一种海洋生物代谢产物Tagalsin C及其同系物Tagalsins A，B，D，E，F，G在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
目前临床癌症的主要治疗方法是化学药物治疗，即大剂量DNA损伤剂的应用。这种方法副作用很大，因为化疗剂在杀伤癌症细胞的同时也大量破坏正常细胞。不仅如此，肿瘤细胞在治疗过程中会产生抗药性，导致癌症的复发。因此，寻找能选择性杀伤癌症细胞，特别是寻找那些能选择性杀伤耐常规化疗药物的肿瘤细胞的药物已经成为药物研发的热点。
癌症抗药性的原因较多。最新的研究表明，癌症的抗药性与癌症细胞的凋亡异常有关，其中Bcl-2家族蛋白在细胞凋亡的精细调控中起着非常重要的作用。该家族蛋白包含两类功能相反的蛋白：一类是抗凋亡蛋白，包括Bcl-2和Bcl-xL等十余个成员；另一类是促凋亡蛋白，包括Bax、Bak、Bid和Bad等十余个成员。抗凋亡蛋白如Bcl-2和Bcl-xL通过其BH3结构域能与一定数目的促凋亡蛋白如Bak、Bid、Bad、Bax形成异二聚体，它们的相互作用调节着细胞的凋亡或生存。临床研究发现，细胞内Bcl-2/Bcl-xL蛋白表达异常与多种癌症的发生有关，许多肿瘤细胞高表达Bcl-2/Bcl-xL蛋白，另外，细胞内Bcl-2/Bcl-xL表达的增多也与癌细胞抵抗广谱化疗药物以及放疗相关。因此，Bcl-2/Bcl-xL已经是目前国际上开发抗癌药物的一个新的药物靶点，其研发工作集中在如何抑制Bcl-2/Bcl-xL活性或降低其表达水平，来诱导癌症细胞的凋亡，从而达到治疗的目的。
发明内容
本发明的目的在于提供天然海洋生物代谢产物Tagalsin C及其同系物TagalsinsA，B，D，E，F，G在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的目的是通过如下的技术方案实现的：
本发明中所述的天然海洋生物代谢产物Tagalsin C及其同系物TagalsinsA，B，D，E，F，G，如在文献1：Yan Zhang，Zhiwei Deng，Tianxiang Gao，Peter Proksch，Wenhan Lin.Tagalsins A-H，dolabrane-type diterpenes from the mangrove plant，Ceriopstagal.Phytochemistry，66(2005)：1465-1471中公开的，是从角果木中提取出来的一系列小分子化合物，它们具有共同的母核结构，如式I所示：
其中，Tagalsins A～G的分子式分别如A～G所示：
Figure A20061008105100052
Figure A20061008105100061
上述天然海洋生物代谢产物Tagalsin C及其同系物Tagalsins A，B，D，E，F，G具有膜通透性和广谱的杀肿瘤活性，可以杀伤人早幼粒急性白血病细胞HL-60、人骨髓瘤细胞IM9、人急性T细胞白血病细胞Jurkat、人巨噬细胞淋巴瘤细胞U937、人肺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-231、人肝癌细胞HepG2、人前列腺癌细胞PC-3和人宫颈癌上皮细胞Hela，而对正常细胞人肾胚细胞293和人肝二倍体细胞L02没有明显的杀伤能力。Tagalsin C及其同系物能够抑制多种肿瘤细胞(诸如早幼粒急性白血病、骨髓瘤、急性T细胞白血病、巨噬细胞淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌、前列腺和宫颈癌等)的增殖，包括抑制Bcl-2/Bcl-xL高表达细胞的生长，并能诱导这些肿瘤细胞发生凋亡，从而达到肿瘤治疗的目的，可应用于制备治疗肿瘤的药物。此外，Tagalsin C及其同系物还特别适用于耐常规化疗药物的癌症病人和癌症，可用于制备治疗临床Bcl-2高表达、耐常规化疗的药物或制备治疗复发癌症的药物。
本发明的优点在于：Tagalsin C及其同系物Tagalsins A，B，D，E，F，G是发明人最先在国际上发现的、能广谱杀伤肿瘤细胞的天然的小分子化合物，包括人早幼粒急性白血病细胞HL-60，人骨髓瘤细胞IM9，人骨髓瘤细胞IM9/Bcl-2，人急性T细胞白血病细胞Jurkat，人巨噬细胞淋巴瘤细胞U937，人肺癌细胞A549，人乳腺癌细胞MCF-7，人肝癌细胞HepG2，人乳腺癌症细胞MDA-MB-231，人前列腺癌细胞PC-3，人宫颈癌上皮细胞Hela，而对正常细胞人肾胚细胞293，人肝二倍体细胞L02没有杀伤能力，并且特别适用于耐常规化疗药物的癌症病人和癌症。本发明报导的Tagalsin C及其同系物Tagalsins A，B，D，E，F，G在抗肿瘤药物的开发应用方面具有广阔的应用前景。
附图说明
图1是肿瘤细胞的生长与Tagalsin C浓度的关系；
图2是IM9/Bcl-2骨髓瘤细胞的生长与Tagalsin A，B，D，E，F，G浓度的关系；
图3各种肿瘤细胞凋亡的百分数与Tagalsin C浓度的关系；
图4是IM9/Bcl-2凋亡细胞与Tagalsin C浓度及培养时间的关系；
图5A是DAPI染色的细胞核在A549和HeLa细胞凋亡过程中的变化；
图5B是DAPI染色的细胞核在HePG2、U937、PC-3以及Jurkat细胞凋亡过程中的变化；
图6 Tagalsin C处理的HL-60细胞的细胞周期变化与药物浓度及作用时间与的关系；
图7 Tagalsin C处理的Hela细胞线粒体形态的变化；
图8 Tagalsin C处理的细胞的线粒体膜势能下降与药物浓度的关系；
图9 Tagalsin C处理的细胞的活性氧ROS下降与药物浓度的关系。
具体实施方式
实施例1、MTT方法检测Tagalsin C及其同系物抑制IM9、IM9/Bcl-2和HL-60细胞生长的实验
将人骨髓瘤IM9细胞，Bcl-2高表达的人骨髓瘤IM9细胞(转染人Bcl-2 cDNA的稳定表达细胞系IM9/BcL-2)，人白血病细胞HL-60以每孔105细胞，100μl/孔铺96孔培养板中，加入Tagalsin C及其同系物每个化合物做三个复孔，在37℃，5％CO2培养箱中孵育24小时，加入MTT试剂(Sigma公司产品)充分混匀，继续培养3～5小时，ELISA读板机在570nm波长下分析不同浓度的药物对细胞的生长抑制情况。
肿瘤细胞的生长与Tagalsin C浓度的关系如图1所示，说明Tagalsin C具有细胞膜通透性，能够有效的抑制骨髓瘤细胞(IM9)、人早幼粒急性白血病细胞(HL-60)的生长，并且能够拮抗Bcl-2的抗凋亡作用，有效地抑制Bcl-2高表达的IM9/Bcl-2细胞的增殖，并且Tagalsin C抑制肿瘤细胞生长呈浓度依赖性关系。
IM9/Bcl-2骨髓瘤细胞的生长与Tagalsin A，B，D，E，F，G浓度的关系如图2所示，说明Tagalsin C及其同系物Tagalsin A，B，D，E，F，G都能够有效抑制Bcl-2高表达的IM9/Bcl-2细胞的增殖，并呈浓度依赖性关系。
上述研究表明，Tagalsin C及其同系物Tagalsins A，B，D，E，F，G能够抑制人白血病及骨髓瘤细胞的增殖，特别是能够特异地抑制Bcl-2高表达的骨髓瘤细胞生长。
实施例2、Tagalsin C及其同系物杀伤Bcl-2高表达的人骨髓瘤细胞及其它肿瘤细胞的实验
接着我们研究了Tagalsin C及其同系物Tagalsin A，B，D，E，F，G能否诱导Bcl-2高表达的人骨髓瘤细胞及其它肿瘤细胞凋亡。我们应用目前国内外普遍使用的流式细胞术结合FITC-AnnexinV染色这一检测细胞凋亡的指标，来定量检测Tagalsin C及其同系物诱导细胞凋亡的情况。将不同种类的肿瘤细胞接种在24孔板中，然后加入不同浓度的Tagalsin C及其同系物Tagalsin A，B，D，E，F，G处理24小时，PBS洗两次，加入FITC标记的AnnexinV(试剂盒由北京宝赛生物技术公司提供)，利用流式细胞计(FACSCalibur，美国BD公司的产品)检测药物对肿瘤细胞的杀伤效应。
Tagalsin C及其同系物在不同浓度时诱导Bcl-2高表达的人骨髓瘤细胞IM9/Bcl-2凋亡的实验结果列于表1。可以看出，Tagalsin C及其同系物Tagalsin A，B，D，E，F，G，在24小时内能有效诱导高表达IM9/Bcl-2细胞发生凋亡，并呈现浓度依赖关系。
            表1、Tagalsin C及其同系物在不同浓度时诱导Bcl-2高表达
                    的人骨髓瘤细胞IM9/Bcl-2凋亡的实验结果
  A   B   C   D   E   F   G   顺铂
 0μM3μM6μM15μM30μM   7.93*13.5614.3970.8495.94   7.9310.9714.3221.4988.25   7.9310.5294.8098.85100.00   7.939.7112.0018.9631.95   7.9311.5814.9720.2078.13   7.9317.8819.7520.9788.93   7.9311.3413.3818.3338.28   9.019.559.029.8311.82
*为凋亡细胞百分数
各种肿瘤细胞凋亡的百分数与Tagalsin C浓度的关系列于图3和表2。结果说明，Tagalsin C在24小时内能有效地诱导下列肿瘤细胞的凋亡：人早幼粒急性白血病细胞HL-60，人骨髓瘤细胞IM9，人骨髓瘤细胞IM9/Bcl-2，人巨噬细胞淋巴瘤细胞U937，人肺癌细胞A549，人乳腺癌细胞MDA-MB-231，人肝癌细胞HepG2，人前列腺癌细胞PC-3，人宫颈癌上皮细胞Hela，并呈现浓度依赖性关系。
                          表2、Tagalsin C诱导人多种肿瘤细胞凋亡的实验结果
  U937   HL-60   HeLa   PC3   IM9   HepG2   A549   MDA-MB-231   IM9/Bcl-2
  0μM2μM5μM   6.710.5062.45   10.3360.0898.52   13.1113.1231.98   7.674.8210.57   28.6348.5760.00   5.928.9616.22   8.759.5025.59   4.216.0410.53   22.4846.3586.59
*为凋亡细胞百分数
IM9/Bcl-2凋亡细胞与Tagalsin C浓度及培养时间的关系列于图4，可以看出Tagalsin C浓度在1.5μM时，90％以上的IM9/Bcl-2细胞出现凋亡。
上述结果表明Tagalsin C杀伤肿瘤细胞具有浓度依赖性和时间依赖性。临床常规应用的抗癌药物如顺铂不能有效诱导Bcl-2高表达的骨髓瘤细胞凋亡，因此，我们认为天然化合物Tagalsin C及其同系物Tagalsins A，B，D，E，F，G在抗肿瘤药物的开发应用方面具有很好的应用前景。
实施例3、Tagalsin C诱导肿瘤细胞核DNA片断化的实验
将正常培养和Tagalsin C处理24h的各种肿瘤细胞用PBS洗两次，与含0.2％Tween20的PBS在37℃共同孵育15分钟，然后与终浓度为0.25μg/ml(PBS配制)的DNA特异性染料DAPI(Sigma公司产品)室温避光反应30分钟，Olympus荧光显微镜下观察DAPI染色的细胞核在凋亡过程中的变化。
如图5A所示的DAPI染色的细胞核在人肺癌细胞A549和人宫颈癌上皮细胞HeLa细胞凋亡过程中的变化和图5B所示的DAPI染色的细胞核在人肝癌细胞HePG2、人巨噬细胞淋巴瘤细胞U937、人前列腺癌细胞PC-3以及人急性T细胞白血病细胞Jurkat细胞凋亡过程中的变化，可以看出，与对照相比，Tagalsin C处理24小时后，各肿瘤细胞均出现典型的凋亡特征，如细胞皱缩，染色质凝集，DNA断裂，出现凋亡小体。说明Tagalsin C的抗瘤谱非常广泛。
实施例4、Tagalsin C对HL-60细胞周期的影响
用正常培养和Tagalsin C处理24、48小时的HL-60细胞用PBS洗两次，用70％冷乙醇(PBS配制)固定，-20℃过夜。用PBS洗两次，加入RNA酶(终浓度0.5mg/ml)37℃消化30分钟，最后加入PI(终浓度50μg/ml)染色室温避光20分钟后即可上流式细胞仪检测细胞周期。
Tagalsin C处理的HL-60细胞的细胞周期与药物浓度以及作用时间的关系如图6所示，可以看出，细胞经过药物处理后主要阻滞在G0/G1期，同时随着药物浓度的增加和作用时间的延长，出现了明显的亚二倍体峰，这是细胞发生凋亡的特征之一。
实施例5、Tagalsin C诱导细胞凋亡是经过线粒体途径
Tagalsin C对Hela细胞的线粒体形态有很大改变。
首先将定位于线粒体的特异性质粒Mito-DSred转染Hela细胞，待Hela细胞重新贴壁、细胞状态比较稳定后，再用Tagalsin C处理细胞。Tagalsin C处理的Hela细胞线粒体形态的变化如图7所示，没有经过Tagalsin C处理的Hela细胞，其线粒体呈清晰的丝状；然而，Hela细胞经过不同浓度的Tagalsin C处理5小时后，其线粒体形态发生明显改变，表现为线粒体断裂并呈板块状聚集。
Tagalsin C能够引起细胞线粒体膜势能Δψm的降低。
将Tagalsin C处理的U937和HL-60细胞与荧光探针3，3’-dihexyloxacarbocyniniodide[DiOC6(3)](molecule probe公司产品)一起孵育，通过流式细胞术分析细胞荧光强度的强弱，检测线粒体膜势能的变化，Tagalsin C处理的细胞的线粒体膜势能下降与药物浓度的关系如图8所示，Tagalsin C处理的U937和HL-60细胞线粒体膜势能与Tagalsin C浓度关系图表明，Tagalsin C能导致两种细胞的线粒体膜势能下降，且呈浓度依赖性关系。
Tagalsin C能够引起细胞活性氧ROS的减少。
将Tagalsin C处理的U937和HL-60细胞与荧光探针DCF(Molecule Probe公司产品)一起孵育，通过流式细胞术分析细胞荧光强度的强弱，检测细胞活性氧ROS的变化。Tagalsin C处理的细胞的活性氧ROS下降与药物浓度的关系如图9所示，TagalsinC处理的U937和HL-60细胞活性氧ROS与Tagalsin C浓度关系图表明，Tagalsin C能导致两种细胞的活性氧ROS显著降低，Tagalsin C浓度为10μM时，ROS降低均超过90％。
由上述实验可以看出，本发明所述的天然海洋生物代谢产物Tagalsin C及其同系物Tagalsins A，B，D，E，F，G具有膜通透性和广谱的杀肿瘤活性，可以杀伤人早幼粒急性白血病细胞HL-60、人骨髓瘤细胞IM9、人急性T细胞白血病细胞Jurkat、人巨噬细胞淋巴瘤细胞U937、人肺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-231、人肝癌细胞HepG2、人前列腺癌细胞PC-3和人宫颈癌上皮细胞Hela，而对正常细胞人肾胚细胞293和人肝二倍体细胞L02没有明显的杀伤能力。Tagalsin C及其同系物能够抑制多种肿瘤细胞(诸如早幼粒急性白血病、骨髓瘤、急性T细胞白血病、巨噬细胞淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌、前列腺和宫颈癌等)的增殖，包括抑制Bcl-2/Bcl-xL高表达细胞的生长，并能诱导这些肿瘤细胞发生凋亡，从而达到肿瘤治疗的目的，可应用于制备治疗肿瘤的药物。此外，Tagalsin C及其同系物还特别适用于耐常规化疗药物的癌症病人和癌症，可用于制备治疗临床Bcl-2高表达、耐常规化疗的药物或制备治疗复发癌症的药物。

Claims (3)

1、天然海洋生物代谢产物Tagalsin C及其同系物Tagalsins A，B，D，E，F，G在制备抗肿瘤药物中的应用，
其中，Tagalsins A～G的分子式分别如A～G所示：
Figure A2006100810510002C1
2、如权利要求1所述的天然海洋生物代谢产物Tagalsin C及其同系物TagalsinsA，B，D，E，F，G在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述的肿瘤包括人早幼粒急性白血病细胞HL-60、人骨髓瘤细胞IM9、人急性T细胞白血病细胞Jurkat、人巨噬细胞淋巴瘤细胞U937、人肺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-231、人肝癌细胞HepG2、人前列腺癌细胞PC-3和人宫颈癌上皮细胞Hela。
3、如权利要求1所述的天然海洋生物代谢产物Tagalsin C及其同系物TagalsinsA，B，D，E，F，G在制备治疗临床Bcl-2高表达、耐常规化疗的药物或制备治疗复发癌症的药物中的应用。
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