CN103372175A - 一种药物组合物、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药物组合物、其制备方法及应用。这种药物组合物的原料药包括:重量比为0.1~1:1~0.1的红曲和姜黄。这种药物组合物既发挥了红曲本身所具有的功效,同时红曲与姜黄相互配伍,发挥增效作用。具有除湿祛痰,活血化瘀,健脾消食之功效。既增强了单味红曲降低甘油三酯的作用,显著改善了血脂水平。另外,这种药物组合物制备工艺合理,既保证了红曲中有效成分洛伐他汀的含量,又保留了处方中各药物的活性成分,充分发挥了各药物之间的协同作用。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域,具体涉及一种药物组合物、其制备方法及应用。
背景技术
随着人们生活水平的持续提高,所摄取的高蛋白、高胆固醇、高糖分食物越来越多,从而导致高脂血症的发病率呈明显上升趋势。高脂血症是动脉粥样硬化症形成的前提,与脑血管疾病的发病率存在明显的相关性。高脂血症又是诱发冠心病、动脉硬化、脂肪肝、糖尿病、肥胖症的重要因素。因此,防治高脂血症对预防心脑血管疾病起着重要作用,研究开发安全有效的调节血脂药物和保健食品是非常必要的。
高脂血症是指血中总胆固醇(TC)和/或甘油三酯(triglyceride,TG)过高或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)过低。在临床上分为:高胆固醇血症(血清TC升高)、高甘油三酯血症(血清TG升高)、混合型高脂血症(TC、TG均升高)、低高密度脂蛋白血症(血清HDL-C水平降低)。
我国人群血清TC水平明显低于西方冠心病高发人群;通过对我国31个省、自治区、直辖市常住人口中49252名年龄大于18岁的人员进行抽样调查:我国年龄大于18岁的居民血脂异常患病率18.6%。其中高胆固醇血症患病率为2.9%;胆固醇边缘性升高率为3.9%;高甘油三酯血症患病率为11.9%;低高密度脂蛋白血症患病率为7.4%。我国人群血脂代谢异常类型以高甘油三酯、低高密度脂蛋白血症为主,这与西方人群以高总胆固醇血症为主要特点有所不同。
寻找一种适用于我国人群血脂代谢异常的药物,更有利于改善我国人群血脂代谢异常的情况。
发明内容
本发明的目的是提供一种能够适用于我国人群血脂代谢异常的药物,以改善我国人群血脂代谢异常的情况。
为此,本发明提供了一种药物组合物,该药物组合物的原料药包括:重量比为0.1~1:1~0.1的红曲和姜黄。
进一步地,上述药物组合物的原料药包括:重量比为4~1:1~4的红曲和姜黄;
进一步地,上述药物组合物的原料药包括:重量比为4:1的红曲和姜黄、重量比为1:4的红曲和姜黄、重量比为1:3的红曲和姜黄、重量比为2:1的红曲和姜黄、或重量比为1:1的红曲和姜黄。
进一步地,上述红曲为普通红曲或功能性红曲;优选地,所述功能性红曲由选自保藏号为CGMCC No.0272、CGMCC No.0315、CGMCC No.0316、以及CGMCC No.0317的一种或多种红曲菌菌种制得。
在本发明中还提供了一种上述药物组合物的制备方法,包括以下步骤:按比例称取红曲和姜黄,对所述红曲和所述姜黄进行提取,获取红曲醇提取物和姜黄提取物;将所述红曲醇提取物和所述姜黄提取物混合,可选地,加入药学上可接受的载体或辅料形成所述药物组合物。
进一步地,上述对红曲进行提取的步骤包括:取称量好的红曲,每次按红曲重量2~10ml/g加入有机溶剂加热回流1~3小时,提取2~3次;提取、合并滤液,浓缩得所述红曲醇提取物。
进一步地,上述对红曲进行提取的步骤进一步包括:经浓缩步骤获取在55~60℃温度下相对密度为0.95~1.06的浓缩液,在浓缩液中加0.5~2.0倍体积份的去离子水混合均匀,放置2~12小时,离心,收集沉淀物,得到红曲醇提取物。
进一步地,上述对姜黄进行提取的步骤包括:取称量好的姜黄,每次按姜黄重量4~20ml/g加入水或10~100%乙醇加热提取1~3小时,提取2~4次,提取、合并滤液,浓缩成稠膏;得姜黄提取物。
在本发明中还提供了另一种上述药物组合物的制备方法,包括以下步骤:按比例称取红曲和姜黄,每次按红曲和姜黄总重量6ml/g的体积加入75%乙醇回流提取3小时,提取液过滤;滤渣加入6体积份75%乙醇回流提取2小时,提取液过滤。合并两次滤液,浓缩,干燥,在干燥物中可选地加入药学上可接受的载体或辅料即得所述药物组合物。
进一步地,上述制备方法进一步包括:所述浓缩步骤获取在55~60℃下相对密度为0.95~1.06的浓缩液,并在所述浓缩液中加2.0倍体积的去离子水混匀,放置8小时,离心,收集沉淀,在沉淀物中可选地加入药学上可接受的载体或辅料即得所述药物组合物。
同时,在本发明中还提供了一种上述的药物组合物在制备降低或调节血脂或者预防和/或治疗血脂异常、高血脂症、高胆固醇血症、或动脉粥样硬化药物中的用途。
本发明的有益效果:本发明所提供的药物组合物通过将红曲醇提取物和姜黄提取物进行联合用药,起到多靶点、多成分的综合作用,达到综合调脂的目的。这种药物组合物,既能发挥红曲降低血中总胆固醇(TC)、升高高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)、降低低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)的优势;同时能够通过红曲与姜黄相互配伍,协同其降低甘油三酯的作用。
具体实施方式
需要说明的是,在不冲突的情况下,本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考具体实施例来详细说明本发明。
我国人群血脂代谢异常类型以高甘油三酯为主,这与西方人群以高总胆固醇血症为主要特点有所不同。为了提供一种适用于调节我国人群血脂异常的药物,发明人进行了大量的研究。其中,中药具有药源丰富,毒副作用小,疗效比较确切,有多种降血脂作用途径的优势,能够灵活组方,因人制宜。发明人对治疗高脂血症的中草药进行了研究,高脂血症在中医属胸痹、眩晕范畴,而从病机命名角度考虑,则认为属于“痰浊”、“血瘀”范畴。针对不同的病因病机,辨证施治不同,处方也需要不同。我国高脂血症人群,从病因病机入手,治本应调理肝、脾、肾,治标多从痰浊、血瘀、气滞入手。标本兼治则是通过扶正增强脏腑功能,改善脂质代谢;通过化痰直接消脂;用活血祛瘀药,兼以除浊,促进排泄。经过长期研究,发明人提供了一种能够包括红曲醇提取物和姜黄提取物的药物组合物。
在本发明的一种典型的实施方式中,一种药物组合物,药物组合物的原料药包括重量比为0.1~1:1~0.1的红曲和姜黄。
这种药物组合物,将红曲和姜黄合理地配置在一起,既发挥了红曲本身所具有的降低TC、TG、LDL-C、ApoB,降低Lp(a)、升高HDL-C和ApoA-I作用;降低小而密低密度脂蛋白水平;降低氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)水平;降低餐后TG水平的功效。同时红曲与姜黄相互配伍,发挥增效作用。具有除湿祛痰,活血化瘀,健脾消食之功效,增强了降低甘油三酯的作用,显著改善血脂水平。另外,这种药物组合物制备工艺合理,既保证了红曲中有效成分洛伐他汀的含量,又保留了处方中各药物的活性成分,充分发挥了各药物的作用。
优选地,上述药物组合物的原料药包括重量比为4~1:1~4的红曲和姜黄;优选地,该药物组合物的原料药包括:重量比为4:1的红曲和姜黄、重量比为1:4的红曲和姜黄、重量比为1:3的红曲和姜黄、重量比为2:1的红曲和姜黄、或重量比为1:1的红曲和姜黄。
优选地,上述药物组合物的原料药中红曲可以是普通红曲或者功能性红曲。
普通红曲是由红曲霉(Monascus anka Nakazawa et Sato)接种在大米上,经培养制得的红曲米(又名红曲、赤曲、红米、福米)。可以从市场上购买,也可以按照国标GB 4926-2008的方法制备得到。
功能性红曲可以采用市售产品,也可以通过以下方法制备而成:(该制备方法为中国专利第97116744.3,97103970.4权利要求1中内容。)(1)、配制培养液:由甘油(或麦芽汁或土豆汁)、糖和酵母(或牛肉膏或蛋白胨)的混合物以及水组成,其中甘油(或麦芽汁或土豆汁)占2~7%,糖占2~6%,蛋白胨0~3%,酵母粉占0~3%,牛肉膏0~3%,少量消泡剂入豆油或花生油2~4‰,其余为水,用醋酸调节pH值为3.0~5.0。(2)、每100克粳米中,加入30~80毫升培养液,高温蒸汽(121℃)灭菌。待温度冷却到40℃以下后,接种红曲菌菌种。红曲菌种选自下列菌种之一或多种:紫色红曲菌(Monascus purpureus Went),保藏号为CGMCC No.0272;红色霉曲菌,保藏号为CGMCC No.0315;红色霉曲菌,保藏号为CGMCCNo.0316;发白红曲菌,保藏号为CGMCC No.0317,在15~35℃下发酵培养9天以上,所述菌种可以培养成液体菌种或固体菌种。(3)、将培养物在60~121℃温度下灭菌,真空降压60~80℃左右烘干获得功能性红曲。
本发明所提供的药物组合物,可以通过多种方法制得:原料红曲和姜黄按照特定比例以药材原粉形式服用;或将红曲和姜黄按特定的处方配比,采用常用的中药提取方法提取;或按照处方比例取相应的药材分别提取以后混合提取液。
为了提高本发明药物组合物的有效性,在本发明的一种典型的实施方式中,提供了一种上述药物组合物的制备方法,包括以下步骤:按比例称取红曲和姜黄,对红曲和姜黄进行提取,获取红曲醇提取物和姜黄提取物;将红曲醇提取物和姜黄提取物混合,可选地,加入药学上可接受的载体或辅料形成所述药物组合物。
以下将具体给出红曲提出方法以及姜黄提取方法:
在一种相对具体的实施方式中,对红曲进行提取的步骤包括:取称量好的红曲,每次按红曲重量2~10ml/g加入有机溶剂加热回流1~3小时,提取2~3次;提取、合并滤液,浓缩得红曲醇提取物。其中,有机溶剂优选为50~90%乙醇、甲醇或乙酸乙酯。在上述提取过程中还包括对有机溶剂回收的过程,以降低制药成本。优选地,上述对红曲进行提取的步骤进一步包括:经浓缩步骤获取在55~60℃温度下相对密度为0.95~1.06的浓缩液,在浓缩液中加0.5~2.0倍体积份的去离子水混合均匀,放置2~12小时,离心,收集沉淀物,得到红曲醇提取物。通过这种水沉、离心的方式所获取的红曲醇提取物的有效物质含量更高。
在一种优选的实施方式中,对红曲进行提取的步骤包括:取称量好的红曲,每次按红曲重量3ml/g加入75%乙醇加热回流2小时,提取2次;提取、合并滤液,浓缩得红曲醇提取物。进一步的,经浓缩步骤获取在55~60℃温度下相对密度为0.95~1.06的浓缩液,在浓缩液中加0.5~2.0倍体积份的去离子水混合均匀,放置2~12小时,离心,收集沉淀物,得到红曲醇提取物。
在一种相对具体的实施方式中,对姜黄进行提取的步骤包括:取称量好的姜黄,每次按红曲和姜黄总重量4~20ml/g,优选为总重量8~15ml/g的体积加入水或10~100%乙醇加热提取1~3小时,提取2~4次,提取、合并滤液,浓缩成稠膏;得姜黄提取物。在此过程中还包括对溶剂(乙醇、甲醇或乙酸乙酯)的回收过程,以降低制药成本。
在本发明的另一种典型的实施方式中,上述药物组合物的制备方法,包括以下步骤:按比例称取红曲和姜黄,按红曲和姜黄总重量6ml/g加入75%乙醇回流提取3小时,提取液过滤;滤渣按6ml/g加入75%乙醇回流提取2小时,提取液过滤。合并两次滤液,浓缩,干燥,在干燥物中可选地加入药学上可接受的载体或辅料即得所述药物组合物。该制备方法进一步包括:所述浓缩步骤获取在55~60℃下相对密度为0.95~1.06的浓缩液,并在所述浓缩液中加2.0倍体积的去离子水混匀,放置8小时,离心,收集沉淀,在沉淀物中可选地加入药学上可接受的载体或辅料即得所述药物组合物。
在实际应用中,可在上述药物组合物中加入一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合,制成可作为人用适当的施用形式或剂量形式。
本发明的药物组合物可以单位剂量形式给药,给药途径可为肠道或非肠道,如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。给药剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、口含片、栓剂、冻干粉针剂等。可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂,可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是,例如稀释剂与吸收剂,如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等;湿润剂与粘合剂,如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等;崩解剂,例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等;崩解抑制剂,例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等;吸收促进剂,例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等;润滑剂,例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片,例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片,或双层片和多层片。为了将给药单元制成丸剂,可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是,例如稀释剂与吸收剂,如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等;粘合剂如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等;崩解剂,如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。为了将给药单元制成栓剂,可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是,例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。为了将给药单元制成胶囊,将有效成分式Ⅰ化合物或其立体异构体与上述的各种载体混合,并将由此得到的混合物置于硬的明明胶囊或软胶囊中。也可将有效成分的甾醇类化合物或其立体异构体制成微囊剂,混悬于水性介质中形成混悬剂,亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。为了将给药单元制成注射用制剂,如溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和混悬剂,可以使用本领域常用的所有稀释剂,例如,水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外,为了制备等渗注射液,可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油,此外,还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。
此外,如需要,也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
本发明药物组合物的给药剂量取决于许多因素,例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度,患者或动物的性别、年龄、体重及个体反应,所用的具体化合物,给药途径及给药次数等。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个,例如二、三或四个剂量形式给药。
对组合物而言,可通过改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平,以便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据具体化合物的活性、给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。但是,本领域的做法是,化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始,逐渐增加剂量,直到得到所需的效果。
当用于上述治疗和/或预防或辅助治疗时,治疗和/或预防有效量的一种本发明药物组合物可以以含有该目的有效成分与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药。术语“有效量”是指可在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的剂量。但应认识到,本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者,具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定,所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度;所采用的具体化合物的活性;所采用的具体组合物;患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食;所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率;治疗持续时间;与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物;及医疗领域公知的类似因素。例如,本领域的做法是,化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始,逐渐增加剂量,直到得到所需的效果。
上述药物组合物可以用于制备降低或调节血脂或者预防和/或治疗血脂异常、高血脂症、高胆固醇血症、或动脉粥样硬化的药物。
以下将结合具体实施例1-10进一步说明本发明药物组合物在调节血脂方面的有益效果。
实施例1:
原料:红曲600g,姜黄100g。
制备方法:
按比例称取红曲,每次加入按红曲重量4ml/g80%的乙酸乙酯加热回流2小时,提取3次;提取液过滤,合并滤液,回收溶剂,浓缩成稠膏,得红曲醇提取物。
按比例称取姜黄药材:加水煎煮3次,每次加水的体积分别为按姜黄重量计10ml/g、8ml/g、8ml/g,煎煮时间分别为2h、1h、1h。分别滤过,合并滤液,减压浓缩得姜黄提取物。
将红曲醇提取物和姜黄提取物混合,并加入制剂辅料,按照常规工艺,制成临床接受的颗粒剂。
实施例2:
原料:功能性红曲400g,姜黄100g。
功能性红曲的制备方法:
(1)、液体菌种培养液:葡萄糖3%,甘油4%,牛肉膏2%,蛋白胨1.2%,酵母粉2%,KH2PO40.1%,MgSO4·7H2O0.05%,其余为水。蒸气(121℃)灭菌,将试管斜面或平板培养皿中的红曲菌菌种接到菌种培养液中。30℃培养30小时。
(2)、配制液体培养基:由甘油、糖和酵母的混合物以及水组成,其中甘油占5%,糖占4%,蛋白胨2%,酵母粉占2%,牛肉膏2%,少量消泡剂入豆油3‰,其余为水,用醋酸调节pH值为4.0。
(3)、每100克粳米中,加入50毫升培养液,高温蒸汽(121℃)灭菌。待温度冷却到40℃以下后,接种红曲菌菌种。
(4)、在34℃下发酵培养3天,25℃左右下继续发酵9天以上。
(5)、将培养物在高温(110℃)灭菌,真空降压(80℃)烘干,制得功能性红曲药材。
(6)、将红曲用75%乙醇提取,提取液经减压蒸发,回收乙醇,得到浓缩物,加入一定量的红曲粉,混合均匀,真空减压烘干,得到。
药物组合物的制备方法:
按比例称取功能性红曲,加入按红曲重量计2ml/g90%的乙醇加热回流1小时,过滤;再加入按红曲重量计2ml/g90%的乙醇加热回流1小时,过滤;合并滤液,回收溶剂,浓缩成稠膏,得红曲醇提取物。
按比例称取姜黄药材:加按姜黄重量计15ml/g95%乙醇提取2h,过滤;再加入按姜黄重量计10ml/g95%乙醇提取1h,过滤;合并滤液,浓缩,得姜黄提取物。
将红曲醇提取物和姜黄提取物混合,并加入制剂辅料,按照常规工艺,制成临床接受的胶囊剂。
实施例3:
原料:红曲100g,姜黄400g。
药物组合物的制备方法:
按比例称取红曲药材,按红曲重量加入4ml/g50%乙醇回流提取3小时,提取液过滤;滤渣加入2体积份50%乙醇回流提取3小时,提取液过滤。合并两次滤液,减压回收乙醇,缩物得到55℃下相对密度为0.95的浓缩物,在浓缩液中加2.0倍体积的去离子水混匀,放置12小时。离心,收集沉淀,得到红曲醇提取物。
按比例称取姜黄药材:按姜黄重量计加2.5ml/g75%乙醇提取1.5h,过滤;再加入按姜黄重量计2.5ml/g75%乙醇提取1.5h,过滤;合并滤液,浓缩,得姜黄提取物。
将红曲醇提取物和姜黄提取物混合,并加入制剂辅料,按照常规工艺,制成临床接受的口服液。
实施例4:
原料:红曲100g,姜黄300g。
药物组合物的制备方法:
按比例称取红曲,每次加入按红曲重量4ml/g80%的乙醇加热回流2小时,提取2次;提取液过滤,合并滤液,回收溶剂,浓缩成稠膏,得红曲醇提取物。
按比例称取姜黄:加20%乙醇提取2次,每次加乙醇的体积分别为按姜黄重量计10ml/g、10ml/g,煎煮时间均为2h,分别滤过,合并滤液,减压浓缩得姜黄提取物。
将红曲醇提取物和姜黄提取物混合,并加入制剂辅料,按照常规工艺,制成临床接受的颗粒剂。
实施例5:
原料:功能性红曲200g,姜黄100g。
功能性红曲的制备方法:同实施例2。
药物组合物的制备方法:
按比例称取功能性红曲,每次加入按红曲重量3ml/g70%的乙醇加热回流3小时,过滤;再加入按红曲重量2ml/g70%的乙醇加热回流2小时,过滤;合并滤液,回收溶剂,浓缩成稠膏,得红曲醇提取物。
按比例称取姜黄药材:加按姜黄重量计12ml/g90%乙醇提取2h,过滤;再加入按姜黄重量计12ml/g90%乙醇1h,过滤;合并滤液,浓缩,得姜黄提取物。
将红曲醇提取物和姜黄提取物混合,并加入制剂辅料,按照常规工艺,制成临床接受的片剂。
实施例6:
原料:功能性红曲100g,姜黄100g。
功能性红曲的制备方法:同实施例2
药物组合物的制备方法:
按比例称取功能性红曲药材,每次加入按红曲重量3ml/g 75%乙醇回流提取3小时,提取液过滤;滤渣加入按红曲重量2ml/g 75%乙醇回流提取2小时,提取液过滤。合并两次滤液,减压回收乙醇,浓缩得到60℃下相对密度为1.06的浓缩液,在浓缩液中加2.0倍体积的去离子水混匀,放置8小时,离心,收集沉淀,得到红曲醇提取物。
按比例称取姜黄药材:加按姜黄重量计10ml/g75%乙醇提取1.5h,过滤;再加入按姜黄重量计10ml/g75%乙醇提取1.5h,过滤;合并滤液,浓缩,得姜黄提取物。
将红曲醇提取物和姜黄提取物混合,并加入制剂辅料,按照常规工艺,制成临床接受的胶囊剂。
实施例7:
原料:红曲10g,姜黄100g。
药物组合物的制备方法:
按比例称取红曲,每次加入按红曲重量10ml/g80%的乙醇加热回流3小时,提取3次;提取液过滤,合并滤液,回收溶剂,浓缩成稠膏,得红曲醇提取物。
按比例称取姜黄:加20%乙醇提取2次,每次加乙醇的体积分别为按姜黄重量计20ml/g、20ml/g,煎煮时间均为2h,分别滤过,合并滤液,减压浓缩得姜黄提取物。
将红曲醇提取物和姜黄提取物混合,并加入制剂辅料,按照常规工艺,制成临床接受的颗粒剂。
实施例8:
原料:功能性红曲100g,姜黄10g。
功能性红曲的制备方法:同实施例2
药物组合物的制备方法:
按比例称取功能性红曲药材,每次加入按红曲重量2ml/g 75%乙醇回流提取3小时,提取液过滤;滤渣加入按红曲重量2ml/g75%乙醇回流提取2小时,提取液过滤。合并两次滤液,减压回收乙醇,浓缩得到60℃下相对密度为1.06的浓缩液,在浓缩液中加2.0倍体积的去离子水混匀,放置8小时,离心,收集沉淀,得到红曲醇提取物。
按比例称取姜黄药材:加按姜黄重量计10ml/g75%乙醇提取1.5h,过滤;再加入按姜黄重量计10ml/g75%乙醇提取1.5h,过滤;合并滤液,浓缩,得姜黄提取物。
将红曲醇提取物和姜黄提取物混合,并加入制剂辅料,按照常规工艺,制成临床接受的胶囊剂。
实施例9:
原料:红曲100g,姜黄100g。
药物组合物的制备方法:
按比例称取红曲药材和姜黄药材,按红曲和姜黄总重量计加入6ml/g75%乙醇回流提取3小时,提取液过滤;滤渣加入按红曲和姜黄总重量6ml/g75%乙醇回流提取2小时,提取液过滤。合并两次滤液,减压回收乙醇,浓缩,干燥,加入制剂辅料,即得所述药物组合物,按照常规工艺,制成临床接受的胶囊剂。
实施例10:
原料:红曲100g,姜黄100g。
药物组合物的制备方法:
按比例称取红曲药材和姜黄药材,按红曲和姜黄总重量计加入6ml/g75%乙醇回流提取3小时,提取液过滤;滤渣加入按红曲和姜黄总重量6ml/g的75%乙醇回流提取2小时,提取液过滤。合并两次滤液,减压回收乙醇,浓缩得到55~60℃下相对密度为1.00的浓缩的浓缩液。在浓缩液中加2.0倍体积的去离子水混匀,放置8小时。离心,收集沉淀。加入制剂辅料,即得药物组合物,按照常规工艺,制成临床接受的胶囊剂。
以下通过药效学试验证明本发明的效果。
一、本发明药物组合物对高脂饲料喂养模型小鼠高甘油三脂血症的影响
1、实验材料:
1.1、受试药:
实施例1-10中所制备的药物组合物,以下简称复方浓缩液1-10;
红曲醇提取物,即在制备上述各复方浓缩液制备过程中所获取的红曲醇提取物,以下简称红曲浓缩液1-8;
姜黄提取物,及在制备上述各复方浓缩液制备过程中姜黄提取物,以下简称姜黄浓缩液1-8。
以上各药均临用前加1%CMC配制成1ml(液体)/g(生药)。
1.2、高脂乳剂的制备:胆固醇10g、猪油40g、胆酸钠2g、丙硫氧嘧啶1g、吐温-801ml、丙二醇15ml、蒸馏水加至100ml。
1.3、试剂:甘油三酯(TG)试剂盒,北京中生北控生物科技股份有限公司。
1.4、动物:ICR小鼠,雄性,体重25~30g,购买自北京维通利华实验动物技术有限公司。
1.5、仪器:酶标仪(Versa max tunable,Molecular Devices),离心机:(Anke LXJ-ⅡB)。
2、实验方法
将复方浓缩液1-10、红曲醇提取物1-8和姜黄提取物1-8进行测试:取ICR小鼠290只,饲养5天,观察证实健康后将小鼠随机分为29组,每组10只。分别为空白对照组、高脂模型组(ig高脂乳剂20ml/kg.d+水)、阳性对照组(ig高脂乳剂20ml/kg.d+非诺贝特300mg/kg)、红曲1~8组(ig高脂乳剂20ml/kg.d+红曲浓缩液1~8)、姜黄1~8组(ig高脂乳剂20ml/kg.d+姜黄浓缩液1~8)、复方1~10组(ig高脂乳剂20ml/kg.d+复方浓缩液1~10)。上午8:30灌胃给予高脂乳及其空白溶液;下午15:30按组分别灌胃给予水、阳性对照药、各受试药等。分别连续给药20d,在第21d剪尾取血。采用EDTA抗凝制备血浆。按试剂盒方法测定甘油三酯含量。
3、实验结果
将实施例1~10中所制备的药物组合物、红曲醇提取物和姜黄提取物的实验结果汇总后列入表1中,表1如下:
表1中药复方组合物对高脂小鼠TG的影响(X±SD,mg/dl)
△△表示与空白对照组比较(t检验),P<0.01;*,**表示与高脂模型组比较(t检验),P<0.05,0.01
由表1中数据可知,单独使用红曲醇提取物、姜黄提取物,和本发明药物组合物均可降低高脂乳模型小鼠血清中TG的含量。但在相同给药剂量情况下,红曲组比模型组降低35%~38%,姜黄组比模型组降低34%~37%,复方组在本发明药物组合物中各物质的协同作用,使其比模型组降低38%~49%;复方组小鼠的TG降低幅度大于红曲组、姜黄组。表明中药复方组合物具有更明显的降低血中TG的作用。
二、本发明药物组合物对大鼠高甘油三脂血症的影响
1、实验材料:
1.1、受试药:
实施例4-6、9中所制备的药物组合物,以下简称复方浓缩液4-6、9;
实施例4-6中所制备的红曲醇提取物,以及采用实施例9中方法单独处理红曲所获取的红曲提取物,以下简称红曲浓缩液4-6、9;
实施例4-6中所制备的姜黄提取物,以及采用实施例9中方法单独处理姜黄所获取的姜黄提取物,以下简称姜黄浓缩液4-6、9;
以上各药均临用前加1%CMC配制成1ml(液体)/g(生药)。
1.2、动物:Wistar雄性大鼠,体重150~200g。购买自北京维通利华实验动物技术有限公司。
1.3、高脂饲料:胆固醇2%、胆酸钠〔猪〕0.5%、猪油15%(自制)、丙硫氧嘧啶0.2%、基础饲料粉末82.3%。将猪油用40℃水浴熔化。胆酸钠、胆固醇、丙硫氧嘧啶用粉碎机粉碎搅拌均匀、加基础饲料混匀,再加熔化的猪油拌匀。总共1000g原料中加入50ml水,拌匀。用压面机压成块状(每30g混合的料压一个饼)。烘干灭菌即得高脂饲料。
1.4、试剂:甘油三酯(TG)试剂盒,北京中生北控生物科技股份有限公司。
1.5、仪器:仪器:酶标仪(Versa max tunable,Molecular Devices),离心机:(Anke LXJ-ⅡB)。
2、实验方法
2.1、高脂血症造模:取大鼠140只,分为空白对照组(10只)和高脂造模组(130只),分别给予正常基础饲料和高脂饲料饲养,连续4周。于第28日晚禁食,次日上午剪尾取血。采用EDTA抗凝制备血浆。按试剂盒方法测定甘油三酯含量。
2.2实验方法:
将喂正常基础饲料大鼠作为空白对照组:继续喂正常基础饲料,每天灌胃给予1%CMC水溶液;将高脂造模动物根据血脂TG水平随机分为13组,高脂模型组:喂高脂饲料,每天灌胃给予1%CMC水溶液;红曲4、5、6、9组:每天分别灌胃给予红曲醇提取物4、5、6、9,给药量为20g(原药材)/kg体重;姜黄4、5、6、9组:每天灌胃给予姜黄提取物4、5、6、9,给药量为20g(原药材)/kg体重;复方组4、5、6、9:每天灌胃给予本发明的中药复方提取物,给药量为20g(原药材)/kg体重。连续喂养4周,于末次给药后禁食12h,次日上午剪尾取血。采用EDTA抗凝制备血浆。按试剂盒方法测定甘油三酯含量。
3、实验结果
结果见表2。
表2、中药复方组合物对高脂大鼠TG的影响(X±SD,mg/dl)
△△表示与空白对照组比较(t检验),P<0.01;*,**表示与高脂模型组比较(t检验),P<0.05,0.01
由表1中数据可知,单独使用红曲醇提取物、姜黄提取物,和本发明药物组合物均可降低高脂饲料喂养造成的高TG模型大鼠血清中TG的含量,与模型组比较分别是显著性差异P<0.05和极显著性差异P<0.01。从TG降低百分率看:在相同给药剂量情况下,红曲组比模型组降低28%~33%,姜黄组比模型组降低23%~30%,复方组在本发明药物组合物中各物质的协同作用,使其比模型组降低30%~43%;复方组小鼠的TG降低幅度大于红曲组、姜黄组。表明中药复方组合物具有更明显的降低血中TG的作用。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,对于本领域的技术人员来说,本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种药物组合物,其特征在于,所述药物组合物的原料药包括重量比为0.1~1:1~0.1的红曲和姜黄。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物的原料药包括重量比为4~1:1~4的红曲和姜黄;优选地,所述药物组合物的原料药包括:重量比为4:1的红曲和姜黄、重量比为1:4的红曲和姜黄、重量比为1:3的红曲和姜黄、重量比为2:1的红曲和姜黄、或重量比为1:1的红曲和姜黄。
3.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述红曲为普通红曲或功能性红曲;优选地,所述功能性红曲由选自保藏号为CGMCC No.0272、CGMCC No.0315、CGMCCNo.0316、以及CGMCC No.0317的一种或多种红曲菌菌种制得。
4.一种如权利要求1至3中任一项所述的药物组合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
按比例称取红曲和姜黄,对所述红曲和所述姜黄进行提取,获取红曲醇提取物和姜黄提取物;
将所述红曲醇提取物和所述姜黄提取物混合,可选地,加入药学上可接受的载体或辅料形成所述药物组合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,对所述红曲进行提取的步骤包括:
取称量好的红曲,每次按红曲质量2~10ml/g加入有机溶剂加热回流1~3小时,提取2~3次;提取、合并滤液,浓缩得所述红曲醇提取物。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,对所述红曲进行提取的步骤进一步包括:
经所述浓缩步骤获取在55~60℃温度下相对密度为0.95~1.06的浓缩液,在浓缩液中加0.5~2.0倍体积份的去离子水混合均匀,放置2~12小时,离心,收集沉淀物,得到所述红曲醇提取物。
7.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,对所述姜黄进行提取的步骤包括:
取称量好的姜黄,每次按姜黄重量4~20ml/g加入水或10~100%乙醇加热提取1~3小时,提取2~4次,提取、合并滤液,浓缩成稠膏;得所述姜黄提取物。
8.一种如权利要求1至3中任一项所述的药物组合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
按比例称取红曲和姜黄,每次按红曲和姜黄总重量6ml/g的体积加入75%乙醇回流提取3小时,提取液过滤;滤渣按6ml/g加入75%乙醇回流提取2小时,提取液过滤。合并两次滤液,浓缩,干燥,在干燥物中可选地加入药学上可接受的载体或辅料即得所述药物组合物。
9.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,所述制备方法进一步包括:
所述浓缩步骤获取在55~60℃下相对密度为0.95~1.06的浓缩液,并在所述浓缩液中加2.0倍体积的去离子水混匀,放置8小时,离心,收集沉淀,在沉淀物中可选地加入药学上可接受的载体或辅料即得所述药物组合物。
10.权利要求1至3中任一项所述的药物组合物在制备降低或调节血脂或者预防和/或治疗血脂异常、高血脂症、高胆固醇血症、或动脉粥样硬化药物中的用途。
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