CN103328440B

CN103328440B - 连续流微反应器中的磺化

Info

Publication number: CN103328440B
Application number: CN201180057254.1A
Authority: CN
Inventors: M·温特; 张飞霞
Original assignee: Corning Inc
Current assignee: Corning Inc
Priority date: 2010-11-29
Filing date: 2011-11-22
Publication date: 2016-09-14
Anticipated expiration: 2031-11-22
Also published as: US20130245315A1; US9227929B2; EP2457886A1; EP2457886B1; CN103328440A; WO2012074822A1

Abstract

一种磺化1，2‑苯二胺的连续流方法，其包括引入磺化混合物至连续流微反应器的微反应器入口，以产生通过连续流微反应器的磺化混合物流。所述磺化混合物包括溶解在摩尔过量的硫酸中的1，2‑氨基苯。所述连续流微反应器包括一个或多个单独流体模块，每个模块具有关于管道宽度和热量控制的不同特性。该方法进一步包括当磺化混合物流体从微反应器入口流至微型反应器出口时，在至少一部分的单独流体模块将反应温度保持为约150至230摄氏度。之后，从微反应器出口接收磺化混合物。最后，从来自微反应器出口接收的磺化混合物中沉淀出来磺化反应产物。所述磺化反应产物是不含双磺化杂质的3，4‑二氨基磺酸。

Description

连续流微反应器中的磺化

本申请根据35USC§119，要求2010年11月29日提交的欧洲专利申请序列号10306314.5的优先权，在此全部引入并作参考。

技术领域

本发明涉及一种磺化工艺，更具体地，涉及在一个连续流微型反应器中将1，2-苯二胺转化至3，4-二氨基苯磺酸的磺化工艺。

背景技术

3，4-二氨基苯磺酸(DBSA)，也称为邻苯二胺磺酸(orthaminic acid)，在作物保护、药物制备、化妆品和染料领域的应用中是一种有用的化合物。特别是医药制备及化妆品中，对高纯度的DBSA具有强烈需求。合成DBSA的常见路线涉及1，2-苯二胺(DAB)的磺化。然而，已知用于DAB的大规模磺化工艺存在以下缺点：产率不足，不纯的磺化产物如DBSA的双倍磺化类似物，在酸如盐酸和硫酸的存在下，需要具有极端抗压性和耐腐蚀性能的昂贵设备，以及需要低能效蒸馏步骤。

发明概述

本发明人已经发现，不同的微流体反应器配置可以消除上述工艺的缺点。如本发明所述，已经发现涉及具有依次连接的流体模块的连续流反应器的工艺可以产生定量产率且无杂质的纯DBSA。

因此，根据本发明的实施方式，描述了一种用于1，2-二氨基苯磺化的连续流工艺。该连续流工艺包括向连续流微反应器的微反应器入口引入磺化混合物，以通过连续流微反应器产生磺化混合物流。所述磺化混合物包含溶解在摩尔过量的硫酸中的1，2-氨基苯。所述连续流微反应器包括一个单独流体模块或者多个依次连接的单独流体模块，每个模块具有关于管道宽度和热管理的不同特征。所述工艺还包括当磺化混合物从微反应器入口流至微反应器出口时，将至少一部分的单独流体模块的反应温度保持在约160℃-280℃。之后，从微反应器出口接收所述磺化混合物。最后，磺化反应产物从微反应器出口接收的磺化混合物中沉淀出来。

参考下面的描述、所附的权利要求书和附图，更好地理解本发明的这些和其它特征、方面和优点。

附图说明

虽然说明书以及权利要求书特别指出并清楚地要求保护本发明，但相信从下面的描述并结合附图，将更好地理解本发明，其中：

图1是根据本发明一个实施方式的连续流微反应器的一个单独流体模块的示意性透视图；

图2是图1的单独流体模块的截面图，突出了磺化混合物的流路，包括与反应物源和接收容器的流体连通的示意图；

图3是图1的单独流体模块的截面图，突出了热控制流体的流路，包括额外热管理装置的示意图；

图4是图1的单独流体模块的反应体积组件的截面图，包括与反应物源、接收容器和骤冷流体源流体连通的单独流体模块的示意图；以及，

图5是根据本发明的一个示例性实施方式的连续流微反应器的示意图。

发明内容

下面参照具体实施方式，描述本发明的特征和优点。然而，本发明可以不同的形式来实施，并且不应该被解释为限于本文所阐述的实施方式。相反，提供这些实施方式，以使得本发明对于本领域技术人员来说是彻底和完整的，并且将充分地传达本发明的范围。

除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有如本发明所属技术领域的普通技术人员所通常理解的相同含义。在本文的描述中所使用的术语是用于描述特定的实施方式，而不是对其进行限制。作为本说明书和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一”、“一个”和“所述”也包括复数形式，除非上下文清楚地另有指示。

除非另有说明，否则所有数字表达的成分和性质的数量时，例如在本说明书和权利要求书中使用的分子量、反应条件，应被理解为在所有情况下，用术语“约”进行修饰。因此，除非另有说明，否则在本说明书和权利要求书中所述的数值属性为约数，其可取决于本发明实施方式所寻求获得的所需性能而变化。尽管本发明范围的数值范围和参数是近似值，在特定实施例中所记录的数值是尽可能精确的。本领域的普通技术人员将理解，任何数值固有地包含归属于用于确定该值所使用的测量技术的某些误差。

如本文所用，术语“水平”和“垂直”是相对术语，仅是表示一般的相对定向，并不一定表示正交。。这些术语也可用于在图中方便地表示朝向，方向仅作为惯例，并非意图表示所示装置的特征。本发明和本文所述的实施方式可用于任何所需的朝向。另外，水平和垂直的墙壁通常仅需要是相交的墙壁，不需要是垂直的。

本文所描述的微流体装置中，反应物通道及其由流路构型所组成的部分通常在被垂直壁所限定的水平平面上延伸，但不限于此。在本文中，“宽度”指的是垂直于流动方向并平行于所述流路构型的水平平面的方向。“高度”指的是垂直于流动方向并垂直于所述流路构型的水平平面的方向。“长度”指的是平行于流动方向和平行于所述流路构型的水平平面的方向。

如本文所用，术语“微反应器”指的是在一系列模块化的或永久组装的流体模块中进行化学或物理工艺的装置。流体模块自身可表征为微流体装置。如本文所理解的那样，微流体装置包括从微米到几个毫米标尺的流体装置，也就是说，装置具有最小尺寸在微米至几毫米的范围内，优选在几十微米至大约2毫米范围内的流体通道。部分由于其特有的低总过程流体体积和特有的高表面体积比，微流体装置可用于微反应器，以安全、高效、环境友好的方式来进行困难、危险或甚至其它方式不可能的化学反应和化学工艺。

根据各利实施方式，用于磺化1，2-苯二胺的连续流工艺包括将磺化混合物引入至连续流微反应器的微反应器入口，以产生通过连续流微反应器的磺化混合物流。所述连续流微反应器包括一个单独的流体模块或多个依次连接的单独流体模块。如本文所用的术语“依次连接的单独流体模块”表示每个模块的入口连接至反应物源或另一模块的出口，并且每个模块的出口任一表示模块的序列的结束或连接到另一模块的入口。在优选的实施方式中，单独的流体模块顺序串联连接。然而，可以预期的是单独的模块可以平行的方式配置，使得第一模块的出口可以连接到多于一个的其它模块的入口。

在连续流微反应器中，每个单独流体模块包括限定在单独流体模块中的反应体积中的连续通道。所述连续通道限定了从一个单独流体模块的模块入口到一个单独流体模块的模块出口的曲折流体流道。如本文所用，术语“曲折的流体流道”指的是在水平方向上限定在基本平行的壁之间并且在垂直方向上限定在基本平行的表面之间的流体通道，该流动通道包括多个具有至少为90°，优选约为180°的弯曲角度的弯曲。在这方面，所述多个弯曲导致流体流动方向的变化，在优选的实施方式中，流体流动方向相对于单独流体模块的边缘完全逆转。

在示例性实施方式中，连续通道具有约0.4毫米到约6毫米，优选约0.7毫米至约1.1毫米的连续通道宽度。在示例性实施方式中，连续通道可以具有约0.4mm²至约60mm²，优选从约0.4mm²至约30mm²，更优选为从约0.7mm²至约15mm²，还更优选为约0.7mm²至约6mm²的横截面面积。

连续流微反应器包括一个单独的流体模块或多个依次连接的单独流体模块。一个单独流体模块是入口模块，使得入口模块的模块入口限定了微反应器入口。一个单独流体模块还是出口模块，使得出口模块的模块出口限定了微反应器出口。至少一个单独流体模块是在入口模块和出口模块之间提供流体连通的驻留模块。微反应器出口通过每一个单独流体模块的连续通道与微反应器入口流体连通。因此，如果连续流微反应器仅包括一个单独流体模块，则所述一个单独流体模块本身作为入口模块、出口模块和一个或多个驻留模块。类似地，如果连续流微反应器包括多个依次连接的单独流体模块，则多个依次连接的单独流体模块中的任何一个单独流体模块可同时作为例如，入口模块和驻留模块或者作为出口模块和驻留模块。

非限制性的示例性实施方式的单独流体模块示于图1-4中。具体参照图1。示意性显示了一个单独流体模块10，它并非按照比例的。总体而言，单独流体模块10可包括至少两个热控体积，如图1所示的作为第一热控体积12和第二热控体积14。所述第一热控制体积12和第二热控体积14包括一个或多个热控制通道(图1中未示出，但在下面的图2有相关描述)定位于或建于各自的热控体积内。第一热控制体积12被水平壁，特别是模块底壁16和反应体积底壁18限制在垂直方向上。第二热控制体积14被水平壁，特别是反应体积顶壁20和模块顶壁22限制在垂直方向上。单独流体模块10包括反应体积顶壁20与反应体积底壁18之间的反应体积50。

单独流体模块10可以由耐含硫酸的磺化混合物的腐蚀的任何材料制成。在示例性实施方式中，单独流体模块10可以由聚合材料例如聚四氟乙烯(PTFE)或者由耐腐蚀性金属例如钛制成。单独流体模块10优选由一利或多利选自玻璃、玻璃-陶瓷和陶瓷的材料制成。已经公开了从玻璃板制备流体模块，形成水平壁，使得模塑和固结的玻璃料定位于形成垂直壁的板之间，例如美国专利第7,007,709号，“Microfluidic Device and ManufactureThereof(微流装置及其制备)”。但是并不限定于所记载的方法进行制备。如果需要的话，在本文所描述的单独流体模块还可以包括所示的那些额外层。

每个单独流体模块10包括至少四个流体连接。所述流体连接包括模块反应物入口32，模块的反应物出口36，热控流体入口42以及热控流体出口46。但应理解，图1所示的流体连接的实际位置仅是非限制性的说明目的。任意流体连接可以被放置于单独流体模块10的外表面的任意位置，包括模块顶壁22和/或模块底壁16。在下面描述的实施方式中，单独流体模块10还可以包括额外的流体连接，例如骤冷流体入口(末示出)。当存在额外的流体连接时，所述额外的流体连接与反应体积50流体连通。

模块反应物入口32与反应体积50流体连通，并通过输送管道34与反应物源110流体连通。在连续流动过程中，反应物源110是被引入到连续流微反应器中的磺化混合物源。模块反应物出口36与反应体积50流体连通，并通过出口管道38与接收容器150连通。不一定通过直接连接建立模块反应物入口32与反应物源110的流体连通。相反，输送管道34可从设置在单独的流体模块10和反应物源110之间的不同的单独流体模块(未示出)的出口管道传输磺化混合物。类似地，不一定通过直接连接建立模块反应物出口36与接收容器150的流体连通。相反，出口管道38可将磺化混合物传输至设置在单独流体模块10和接收容器150之间的不同的单独流体模块(未示出)。

热控流体入口42和热控流体出口46都与第一热控体积12和第二热控体积14流体连通。热控流体入口42连接到热控流体输送管道44。热控流体出口46连接到热控流体出口导管47。热控流体输送管道44和热控制流体出口管道47输送热控流体进入和离开单独流体模块10。

参照图2和3，更清楚地理解单独流体模块10的内部结构。例如，图2显示了反应体积50的结构。反应体积50限定在反应体积的底壁18和反应体积的顶壁20之间。反应体积的顶壁通过反应体积支撑72支撑在反应体积的底壁18之上(为清楚起见，末标记所有)。在特定的图2的截面图中，连续通道70的部分是可见的，限定在两个反应体积支撑72之间的水平方向上以及反应体积的底壁18和反应体积的顶壁20之间的垂直方向上。连续通道70在垂直于反应体积支撑72的方向上具有基本恒定的高度。连续通道70具有连续通道宽度w和连续通道深度z₁。

此外图2示意生显示了反应物流体路径75，沿着该反应物流体路径75完成了反应物源110、模块反应物入口32、反应体积50、连续通道70、模块反应物出口36以及接收器150之间的流体连通。如上所述，反应物源110和模块反应物入口32之间的流体连通不需要是直接连接，模块反应物出口36和接受容器150之间的流体连通也不需要是直接连接。

第一热控体积12和第二热控体积14的结构示于图3中。第一热控体积12限定在模块的底壁16和反应体积底壁18之间，并具有第一控制体积高度Z3。第二热控体积14限定在模块的顶壁22和反应体积的顶壁20之间，并具有第二控制体积高度z2。在优选的实施方式中，Z2约等于Z3。反应体积50插入第一热控体积12和第二热控体积14之间，使得反应器体积与所述第一热控体积12和第二热控体积14分别通过反应体积底壁18和反应体积顶壁20热连通。通过控制体积支撑48支撑两个热控体积12，14。热控流体管道49被相互毗邻的控制体积支撑48限定在水平方向上。

图3示意性显示了热控流体路径45，沿着该热控流体路径45，热控流体入口42、第一热控体积12、第二热控体积14、热控制的流体管道49以及热控流体出口46之间完成流体连通。这些组件也与控制流体的温度自动调节器97和控制流体的泵99流体连通。所述控制流体的温度自动调节器97可以包括，例如温度监测装置(末示出)如温度计，和/或热管理装置(未示出)如热交换器、加热器或者冷却装置。所述控制流体的温度自动调节器97可与所述控制流体的泵99电连接，使得控制流体的温度监测器和控制流体的泵99可以相结合，以所需的温度、速率和压力沿热控流体通路45循环热控流体。

在一个垂直地延伸到图3的平面的平面中，两个热控体积12、14可包括多利转换功能(末示出)，以确保两个热控体积12、14和反应体积50之间的理想热交换。在优选的实施方式中，可以根据结合入本文的康宁公司的题为“Heat exchanger for microstructures(用于微结构的热交换器)”的欧洲专利申请EP2193844中公开的一个或多个结构，对热控体积12、14进行配置。

现参见图4，显示了反应体积50的示例性结构配置，通过反应体积50的中间在一个平面上垂直地延伸到如图2的平面。反应体积50包括连续通道70，它清楚地限定了一个从反应体积50的反应体积入口60至反应体积50的反应体积出口65的曲折流体流道。图4示意生地显示了反应体积入口60，其与反应物源110流体连通。类似地，示意性地显示了反应体积出口65与接收容器150流体连通。任选地，如图4所示，反应体积50可以包括与骤冷流体源145流体连通的骤冷端口67。

反应体积50中的连续通道70可以进一步包括如图4所示的多个连续的混合室80，其具有心形的配置。每个连续混合室80可以包括一个或多个流量分流结构85。流量分流结构85配置为将流过各个连续混合室80的反应物分别通过分流成两个流，随后在流量分流结构85后面的混合区87再结合。因此，这两个流在它们再结合之前，在相反方向上相遇形成超过90°的弯曲。每一个连续混合室80具有大于连续通道的宽度w的腔室宽度(参见图2)，从垂直于流体流过连续通道的方向的混合室的最宽部分测量所述腔室宽度。在优选的实施方式中，每个连续的混合室80可以具有从约10毫米到约20毫米的腔室宽度，以相同的方式测量。不希望受到理论的限制，认为流量分流结构85和连续混合室80中的混合区87的组合，有利地防止被称为反混的现象，作为代替，允许称作活塞流的现象，其类似于直管中产生的流动。这些现象将会在下面更详细的描述，特别有利的是磺化的DAB。应理解的是，流量分流结构85的配置并不限于图4所示的那些配置。

可以理解的是，反应体积50并不限于如图4所示的配置，且仅需要包括限定了曲折流体流道的连续通道。适合反应体积50的其它配置包括康宁公司的题为“Multiple fowpath microfuidic devices(多流路微流装置)”的欧洲专利申请EP2172261中描述的那些。但是，还应理解的是，反应体积50可以包括额外的流体连接(末示出)，将反应体积50配置成用于只有一个单独流体模块的连续流微反应器中。在这样的配置中，连续通道70分别指定的部分可以被配置为具有入口模块功能、一个或多个驻留模块、出口模块或者骤冷模块的功能。

在本文用于磺化1，2-二氨基苯的连续流动工艺，图5以示意性的形式显示了包括一个单独流体模块或多个依次连接的单独流体模块的连续流微反应器100的一个示例性实施方式。一个单独流体模块是入口模块120、至少一个单独流体模块是驻留模块130，且一个单独流体模块是出口模块140。每个单独流体模块通过入口模块120的入口模块入口121与反应物源110流体连通，并且还通过出口模块140出口模块出口143与接收容器150流体连通。入口模块入口121限定了微反应器入口，出口模块出口143限定了微反应器出口。因此，微反应器的出口(出口模块出口143)与微反应器的入口(入口模块入口121)通过每一个依次连接的单独流体模块的连续通道70(参见图4)流体连通。在优选的实施方式中，可以通过进料泵115的装置来精确地控制来自反应物源110的磺化混合物通过连续流微反应器100内的流体模块的流动。

入口模块120包括入口模块入口121、入口模块出口123、入口模块的热控流体入口126和入口模块的热控流体出口128。所述入口模块的热控流体入口126和入口模块的热控流体出口模块128与入口模块的控制流体的温度自动调节器122和入口模块的控制流体的泵124流体连通。独立的入口模块120和它的组件详细地配置成参照图1-4所示和所述的单独流体模块10。

入口模块120连接到至少一个驻留模块130，每个驻留模块还单独地详细地配置成参照图1-4所示和所述的单独流体模块10。虽然图5示出了一个连续流反应器，其中所述至少一个驻留模块130是二驻留模块，即第一驻留模块130A和第二驻留模块130B，但是应理解，可只存在一个驻留模块或者图中所示的两个驻留模块依次连接有额外的驻留模块。在优选的实施方式中，连续流微反应器100可以包括至少三个驻留模块，在特别优选的实施方式中，连续流微反应器100可以包括至少五个驻留的模块。

第一驻留模块130A至少包括第一驻留模块入口131A、第一驻留模块出口133A、第一驻留模块热控流体入口136A、第一个驻留模块热控流体出口138A。类似地，第二驻留模块130B至少包括第二驻留模块入口131B、第二驻留模块出口133B、第二驻留模块热控流体入口136B以及第二驻留模块热控流体出口138B。第一驻留模块热控流体入口136A和第一驻留模块热控流体出口138A与第一驻留模块控制流体的温度自动调节器132A和第一驻留模块控制流体的泵134A流体连通。第二驻留模块热控流体入口136B和第二驻留模块热控制流体出口138B与第二驻留模块控制流体的温度自动调节器132B和第二驻留模块控制流体的泵134B流体连通。

出口模块140至少包括出口模块入口141、出口模块出口143、出口模块热控流体入口146和出口模块热控流体出口148。出口模块热控流体入口146和出口模块热控流体出口148与出口模块控制流体的温度自动调节器142和出口模块控制流体的泵144流体连通。独立地，出口模块120和它的组件详细地配置成参照图1-4所示和所述的单独流体模块10。

在优选的实施方式中，至少一个单独流体模块是一个骤冷模块。在图5中，显示出口模块140配置成骤冷模块。虽然日次，但是应该理解的是，作为替代，至少一个驻留模块130可以是一个骤冷模块。优选地，骤冷模块尽可能靠近微反应器的出口(出口模块出口143)，使得最大数目的单独流体模块用来保持磺化反应活性。骤冷模块(在此为出口模块140)还包括一个与骤冷模块的连续通道流体连通的骤冷流体入口147(参见图4)。当存在骤冷模块时，连续流动工艺还包括通过骤冷流体入口147从骤冷流体源145引入骡冷介质，使得骤冷介质与反应物流在骤冷模块的连续通道混合。骤冷介质可以是能够停上硫酸中的DAB的磺化反应的任何流体(液体或气体)。在本发明的用于磺化DAB的连续流工艺中，骤冷介质通常为液体水。

应理解的是，不必通过向连续流微反应器100中的磺化混合物流加入骤冷介质来完成磺化混合物中反应的骤冷。可选地，可通过热骤冷来完成磺化反应的骡冷，从而通过出口模块控制流体的温度自动调节器142的操作进行控制的出口模块140的反应温度可被设置为低于驻留模块130的反应温度。在连续流微反应器100的该配置中，选择作为骤冷模块的流体模块配置成不具有骤冷流体入口147。

对于连续流微反应器100可以有许多额外的配置，这是显而易见的，图5仅是非限制性的例子。例如，虽然在图5中的连续流微反应器100包括单独的控制流体的温度自动调节器(122、132A、132B和142)以及单独的控制流体的泵(124、134A、134B和144)，它们分别并联连接到各自的流体模块(120、130A、130B和140)，但是，可替换的是，一个或多个的流体模块的控制流体入口和控制流体出口可以串联连接。在串联配置中，可以用单个控制流体的温度自动调节器和单个控制流体的泵，来控制流过串联连接的一个或多个流体模块的热控体积的热控流体的温度和流速。在未示出的一个示例性实施方式中，入口模块120和驻留模块130可以由一个单独的控制流体的温度自动调节器(未示出)与一个单独的控制流体的泵(未示出)合作进行热调节，同时出口模块140连接到出口模块控制流体的温度自动调节器142和出口模块控制流体的泵144。在这方面，图5的实施方式显示的并联连接的热控制表示磺化反应的精确热控的最大量。

如上所述，在一些示例性实施方式中，连续流微反应器100可以仅包括一个单独流体模块。在这方面，图5的示意性描述是说明表示只有一个单独流体模块的微反应器的配置所需要的流体连通。

在连续流工艺中，磺化混合物包含溶解在摩尔过量的硫酸中的1，2-氨基苯。在磺化反应中，每摩尔DAB消耗一摩尔的硫酸，产生一摩尔的DBSA。因此，摩尔过量的硫酸需要磺化混合物中硫酸与DAB的摩尔大于1∶1。通常情况下，磺化混合物中硫酸与DAB摩尔比至少为2∶1，如从2∶1至10∶1。在优选的实施方式中，磺化混合物中硫酸与DAB的摩尔比至少为5∶1，例如从5∶1至10∶1。

磺化混合可单独制得，或作为连续流动工艺的一部分制得，以适当的摩尔比将1，2-苯二胺溶解于硫酸中，之后通过微反应器的入口(入口模块入口121)将磺化混合物从反应物源110引入连续流微反应器100，优选通过给料泵115引入。所述硫酸优选是浓硫酸，例如95-97％的H₂SO₄，根据被引入硫酸水溶液的重量计。可认为，浓硫酸可优化反应动力学并证实成本低于使用如发烟硫酸。低于约75％的H₂SO₄的硫酸可导致产生DBSA，但产率可能达不到最佳。也可以使用发烟硫酸，但不是优选的。据认为，发烟硫酸中特别高浓度的SO₃可使得连续流微反应器避免形成双磺化产物的优化变得复杂。然而，本发明的连续流微反应器100能够以定量的产率生产高纯度DBSA，这可被视为明显优于现有技术工艺，所述现有技术工艺不涉及微反应器，但是需要使用昂贵和危险的发烟硫酸。

可以以受控的流速，例如，通过进料泵115控制的流速将磺化混合物引入微反应器中。通常情况下，流速可以是从大约2毫升/分钟至约1500毫升/分钟，这取决于所需的输出和反应器总体积。如本文所用，反应器总体积是指可以保持在连续流微反应器100的微反应器入口(入口模块入口121)和微反应器出口(出口模块出口143)之间的磺化混合物的总量。根掘单独流体模块的数量和每个单独流体模块的能力，连续流微反应器100是可扩展的。因此，典型的反应器体积可以显著不同，例如从约10毫升至约2500毫升，这取决于用户的需要。

微反应器总体积(例如mL)与选定的流速(例如mL/分种)的比率被定义为连续流微反应器100的驻留时间(例如分钟)。典型的驻留时间可能在约10秒至约1小时之间变化，这取决于连续流微反应器100的配置，特别是关于单独流体模块的数量和每一个单独流体模块的反应体积。表1提供了反应器体积、流速和驻留时间的优选但非限制性的实施方式。表1中的示例性数据是用于包括根据上述实施方式的多个依次连接的单独流体模块的连续流微反应器。

表1

DAB磺化的连续流动工艺进一步包括，当磺化混合物从微反应器入口流动至微反应器出口时，在至少一个驻留模块中，优选在每一个单独流体模块中，保持约150℃至约280℃的反应温度。在优选的实施方式中，将反应温度保持在约180℃至约220℃。较高的反应温度可能是有利的，因为在进行至完成定量产率的磺化反应中，较高的反应温度的速度远远超过较低的反应温度的速度。因此，在较高温度下，如从约200℃至约230℃，可以通过增加所选择的流速，将驻留时间降低至约2分钟。虽然怀疑较高的反应温度可能在热力学和动力学上有利于双磺化杂质的形成，但是认为连续流微反应器100的结构固有的优点，即使在高反应温度也可防止这些杂质的形成。此外，相信最大的反应温度部分受到形成连续流微反应器组件，包括例如垫圈和单独流体模块周围的连接器所用的材料的限制。虽然在优选的实施方式中，最大的反应温度可约为220℃，但是可以预期的是，如果在连续流微反应器包括适用于如此高温的连接器，则对于磺化过程，高达280℃的反应温度是容易实现的。

保持反应温度可以进一步包括将热控制流体循环通过每个单独流体模块的第一热控体积12(参见图3)和第二热控体积14(参见图3)。因为连续流微反应器100中的每个单独流体模块可以配备有其自己的热控制流体的温度自动控制器(示于图5、124、134A、134B和144)，可以有利地控制反应温度，并在各个单独流体模块中独立地保持反应温度。这确保了磺化反应混合物度在连续流微反应器100中，在其整个驻留过程中保持在一个最佳的反应温度。热控制流体可以是任意容易获得的液体，其具有合适的热交换功能特生，同时具有良好的流动特性，例如粘度，以通过单独流体模块的热控体积。在示例性实施方式中，热控制体是一种油，例如硅油。

在优选的实施方式中，将热控制流体保持在控制流体的温度等于所需反应的温度，例如从160℃至约230℃左右，从约180℃至约220℃左右，或者约180℃至约190℃的同时，进行热控制流体的循环由于磺化混合物的反应过程是中等放热的，可能希望将控制流体的温度为此在略低于所需的反应温度，从而从磺化混合物中去除多于的热量。在进一步优选的实施方式中，可以设置骤冷模块中的反应温度低于其它流体模块的反应温度，独立于其它流体模块的反应温度。这可确保在磺化混合物到达接收容器150之前反应结束，也可以防止任何的双磺化杂质的形成。然而，必须小心地避免将骤冷低模块中的反应温度降低到足以引起DBSA开始从磺化混合物中沉淀出来，而磺化混合物仍然驻留在连续流微反应器100中。

DAB磺化的连续流动工艺进一步包括从微反应器出口(出口模块出口143)接收磺化混合物。当接收磺化混合物时，磺化混合物可被接收到能够耐受可能存在的过量硫酸的腐蚀作用的任意接收容器150中。

DAB磺化的连续流动工艺还包括从微反应器出口接收的磺化混合物中沉淀出来磺化反应产物。所述沉淀可包括例如冷却磺化混合物直到在磺化混合物中形成作为固体沉淀物的磺化反应产物。在示例性实施方式中，所述冷却可以包括例如将接收容器150暴露于含冰水的冷却浴中。

当基本根据上文所述实施方式进行时，DAB磺化的连续流动工艺产生基本上定量产率的、无任何双倍磺化杂质的磺化反应产物DBSA。不意图被理论所限制，认为在很大程度上是由于单独流体模块结构的连续通道，使得连续流微反应器100产生所谓的活塞式流动现象，即反应器中的所有分子物质向前移动。因此，预期在基本相同的时间进入系统的分子物质在基本相同的时间离开系统，驻留时间的分布最小，其中的分子物质定义同上。因此，活塞式流动的现象可以防止任何类型的反混，而这对于在磺化反应产物中形成双磺化杂质是动力学有利的。通常情况下，本领域中已知的任何连续搅拌釜反应器的特征是一个非常广泛的驻留时间分布，表现出明显的反混。反混的极端例子是间歇式搅拌釜反应器，其中所有反应物和产物在一个固定体积中保持恒定的“反混”。

此外，认为当单独流体模块如上所述进行配置时，其通常具有优异的混合特性，使得有可能在磺化过程中使用浓硫酸，而不是发烟硫酸。在一般情况下，通过电芳香取代发生的芳基胺的磺化需要形成SO₃作为活性物质。SO₃取代了芳环的氢原子。虽然浓硫酸具有与其它物质平衡的非零的SO₃浓度，但是SO₃的浓度大大低于发烟硫酸，因此，通常不是大型磺化过程中的反应物的优选选择。

实施例

通过参考下面的实施例将更好地理解本发明，其以说明的方式提供的，并且本领域的技术人员将理解，这并不意味着要限制本发明。

将160克(1.48摩尔)的1，2-二氨基苯溶解在800克(435毫升；8.16摩尔)的95-97％的硫酸中，制备磺化混合物。在四个试验中，部分磺化混合物被泵送通过连续流微反应器，其包括依次连接的单独流体模块，具体是入口模块、五个驻留模块和一个出口模块，如上所述。每个单独流体模块保持在一个恒定的反应温度。磺化混合物在反应器出口用水骤冷，并在冰-水浴中沉淀磺化反应产物。过滤后，将所得的白色产品用NMR进行表征。根据¹H-NMR谱(400MHz)，在所有的试验中分离出的产物无各种异构体：

(DMSO-d₆)δ＝6.92(d，J＝8.3Hz)，7.24(d/d，J＝1.92/8.3Hz)，7.43(d，J＝1.91Hz)，8.1s(宽)。因此，NMR光谱证实形成3，4-二氨基苯磺酸，而无杂质。

虽然在所有的试验中，所形成的唯一产品是3，4-二氨基苯磺酸，无杂质，但是发现产物的产率会基于温度和驻留时间的不同而有所差异。反应温度160℃，驻留时间为25分钟，导致产率为80％。反应温度180℃，驻留时间为5分钟，导致产率为89％。反应温度180℃，驻留时间为10分钟，导致产率为90％。反应温度180℃，驻留时间为25分钟。，导致收率为100％。

应注意的是，如下一个或多个权利要求中所使用术语“其特征在于”作为一个过渡性的短语。出于限定本发明的目的，应该指出，这个术语被引入作为开放端的过渡短语，用于引入一个一系列的结构特点，应解释为在权利要求中较为常用的开放端序言术语“包括”的同样方式。

Claims

1.一种磺化1,2-苯二胺的连续流方法，该连续流方法包括：

向连续流微反应器的微反应器入口引入磺化混合物，以产生通过连续流微反应器的磺化混合物流，所述磺化混合物包含溶解在摩尔过量的硫酸中的1,2-氨基苯，所述连续流微反应器包括一个单独流体模块或者多个依次连接的单独流体模块，其特征在于：

每个单独流体模块包括模块入口和模块出口，所述模块入口与模块出口流体连通；每个单独流体模块包括限定在单独流体模块的反应体积中的连续通道，所述连续通道限定了从反应体积的反应体积入口到反应体积的反应体积出口的曲折流体流道，所述反应体积入口与模块入口流体连通，所述反应体积出口与模块出口流体连通，所述连续通道具有0.4毫米到6毫米的连续通道宽度；

一个单独流体模块是入口模块，使得入口模块的入口模块入口限定微反应器入口；

一个单独流体模块还是出口模块，使得出口模块的出口模块出口限定微反应器出口；

至少一个单独流体模块是提供了入口模块和出口模块之间的流体连通的驻留模块；以及

微反应器出口与微反应器入口通过每个单独流体模块的连续通道流体连通；

当磺化混合物以25分钟至60分钟的总驻留时间从微反应器入口流至微反应器出口时，至少使得至少一个单独流体模块的反应温度保持在180℃至220℃；

从微反应器出口接收磺化混合物；以及

磺化反应产物从接收自微反应器出口的磺化混合物沉淀出来；以及

基于硫酸的总重计，浓硫酸是95％至97％的H₂SO₄，

其中，至少一个单独流体模块是骤冷模块，所述骤冷模块包括与骤冷模块的连续通道流体连通的骤冷介质入口，所述方法进一步包括通过骤冷介质入口引入骤冷介质，使得所述骤冷介质与骤冷模块的连续通道中的反应物流混和，

且其中，所述摩尔过量的硫酸包括摩尔比为2:1至10:1的H₂SO₄与1,2-苯二胺。

2.如权利要求1所述的连续流方法，其特征在于，所述骤冷介质是水。

3.如权利要求1所述的连续流方法，其特征在于，所述每个单独流体模块进一步包括与同一个单独流体模块的连续通道热连通的至少一个热控体积，所述至少一个热控体积与热控流体的温度自动调节器流体连通，所述保持反应温度包括使控制流体温度为180℃至220℃的热控流体至少循环通过至少一个驻留模块中的热控通道。

4.如权利要求3所述的连续流方法，其特征在于：

流体温度为180℃至190℃；

以2mL/分钟至750mL/分钟的流速将磺化混合物引入微反应器入口；以及

连续流微反应器的微反应器总体积为10mL至1050mL。

5.如权利要求1所述的连续流方法，其特征在于，所述连续流微反应器包括至少三个依次连接的单独流体模块。

6.如权利要求5所述的连续流方法，其特征在于，所述连续流微反应器包含三至十五个依次连接的单独流体模块，并且连续流微反应器的微反应器总体积为30mL至2250mL。

7.如权利要求1所述的连续流方法，其特征在于，所述每个单独流体模块中的曲折流体流道包括多个具有90°至180°的弯曲角度的弯曲。

8.如权利要求1所述的连续流方法，其特征在于，所述摩尔过量的硫酸包括摩尔比为5:1至10:1的H₂SO₄与1,2-苯二胺。

9.如权利要求1所述的连续流方法，其特征在于，所述单独流体模块是由玻璃、陶瓷或者玻璃-陶瓷制成的。

10.如权利要求1所述的连续流方法，其特征在于，每个单独流体模块中的连续通道具有从1毫米到10毫米的连续通道深度。

11.如权利要求1所述的连续流方法，其特征在于，每个单独流体模块中的连续通道具有从0.7毫米到1.1毫米的连续通道宽度。

12.如权利要求1所述的连续流方法，其特征在于，所述沉淀包括冷却磺化混合物直到磺化反应产物中形成作为固体沉淀物的磺化反应产物。

13.如权利要求1所述的连续流方法，其特征在于，每个单独流体模块中的连续通道包括多个连续混合室，每个连续混合室包括至少一个流量分流结构，每个连续混合室具有大于连续通道宽度的腔室宽度。

14.如权利要求13所述的连续流方法，其特征在于，每个连续混合室的腔室宽度为10毫米至20毫米。

15.如权利要求1所述的连续流方法，其特征在于，所述磺化反应产物为不含双磺化杂质的3,4-二氨基苯磺酸。

16.如权利要求1所述的连续流方法，该方法还包括在向连续流微反应器引入磺化混合物之前，将1,2-苯二胺溶解于95-97％的硫酸中以形成磺化混合物。