CN103328089A - 喷雾干燥技术 - Google Patents

Abstract

本发明通常涉及微流体技术以及喷雾干燥以和其他干燥技术。在一些方面中，使用包含一个或多个通道或微流道的制品混合一种或多种流体，然后喷雾干燥。所述混合可在紧临将所述流体经由喷嘴或其他开口排入所述喷雾干燥器的干燥区域之前进行。在一组实施方案中，例如，将第一流体暴露于第二流体中，然后将所述流体暴露于空气或其他气体中，然后经由喷嘴排出。在某些情况下，所述第一流体可含有溶解的物质，所述物质可在暴露于所述第二流体时沉淀；该沉淀可在紧临经由喷嘴或其他开口排出之前进行，由此导致作为所述喷雾干燥方法一部分的受控沉淀。

Description

喷雾干燥技术

相关申请

本申请要求Abate等人于2010年12月21日提交的名称为“SprayDrying Techniques”的美国临时专利申请61/425,415和Abate等人于2011年5月11日提交的名称为“Spray Drying Techniques”的美国临时专利申请61/485,026的优先权。这些各自通过引用并入本文。

技术领域

本发明通常涉及微流体技术、以及喷雾干燥和其他干燥技术。

背景技术

喷雾干燥是通常用于干燥物质且通常用于不同应用场合，如喷雾干燥食品(例如奶粉、咖啡、茶、鸡蛋、谷类、香料、调味剂等)、药物化合物(例如抗生素、医药成分、药物、添加剂等)、工业化合物(例如漆颜料、陶瓷材料、催化剂等)等的技术。在喷雾干燥中，通常将待干燥的物质从喷嘴排入干燥和/或加热的区域从而使得该物质干燥。所述物质通常为液体，但是也可干燥其他物质，例如湿润或泥浆状固体材料。用于干燥的区域可含有空气或氮气，且在一些情况下将其加热。所述物质通常破碎成更小的碎片(例如使用喷嘴)以增大暴露的表面积，且因此降低所述物质的干燥时间。然而，这类干燥技术可能难以控制，例如当希望干燥产物具有一致的粒度分布时。

发明简述

本发明通常涉及微流道技术、喷雾干燥技术和其他干燥技术。在一些情况下，本发明主题涉及相关产品、特定问题的替代解决方案和/或一种或多种体系和/或制品的多种不同用途。

一方面，本发明通常涉及喷雾干燥器。在一组实施方案中，所述喷雾干燥器包括制品，所述制品包括具有以喷嘴形式的开口的第一微流道和与所述第一微流道在所述喷嘴的上游交叉处相交的第二微流道。在一些情况下，所述喷雾干燥器还可包括接受所述喷嘴出料的干燥区域。

根据另一组实施方案，所述喷雾干燥器可包括制品，所述制品包括一个或多个一起具有小于约1mm的平均横截面尺寸和至少约10mm的总长度的微流道。所述喷雾干燥器还可包括接受所述喷嘴出料的干燥区域。在一些情况下，至少一个微流道具有在该制品中起喷嘴作用的开口。

在又一组实施方案中，所述喷雾干燥器包括制品，所述制品包括具有至少约3:1的横截面纵横比的流道和接受所述喷嘴出料的干燥区域。所述喷雾干燥器还可包括具有起喷嘴作用的开口的流道。

在又一组实施方案中，所述喷雾干燥器包括含有第一液体和第二液体的流道、起喷嘴作用的流道出口和接受喷嘴出料的干燥区域。在一些实施方案中，在邻近所述出口处，第二液体包围第一液体以至于第一液体不与流道壁接触。

在另一组实施方案中，所述喷雾干燥器包括制品，所述制品包括具有起喷嘴作用的开口的第一流道、在所述喷嘴的上游交叉处与所述第一流道相交的第二流道以及在所述喷嘴的上游交叉处与所述第一流道相交的第三流道。所述喷雾干燥器还可包括接受所述喷嘴出料的干燥区域。

根据本发明的又一组实施方案，所述喷雾干燥器包括包含弹性体聚合物的制品，所述制品包括具有起喷嘴作用的开口的流道和接受所述喷嘴出料的干燥区域。

在又一组实施方案中，所述喷雾干燥器包括可机械变形的制品，所述制品包括具有起喷嘴作用的开口的流道和接受所述喷嘴出料的干燥区域。

根据又一组实施方案，所述喷雾干燥器可包括至少10个制品，所述制品各自包括具有起喷嘴作用的开口的流道和接受所述至少10个制品的喷嘴出料的干燥区域。在另一组实施方案中，所述喷雾干燥器包括制品，所述制品包括至少10个各自具有起喷嘴作用的开口的流道和接受所述至少10个喷嘴各自的出料的干燥区域。根据又一组实施方案，所述喷雾干燥器包括至少10个制品，其中每个制品包括具有起喷嘴作用的开口的流道和接受所述喷嘴出料的干燥区域。

在另一组实施方案中，所述喷雾干燥器包括准2维制品，所述制品包括具有起喷嘴作用的开口的流道和接受所述喷嘴出料的干燥区域。

另一方面，本发明通常涉及一种喷雾干燥例如流体或液体的方法。根据一组实施方案，所述方法包括如下行动：提供包含溶于第一液体中的物质的第一液体，在流道中使第一液体暴露于第二液体不超过约30秒的时间，并将所述第一液体和第二液体喷入所述流道外部的干燥区域中。在一些实施方案中，所述物质基本不溶于第二液体中。

在又一组实施方案中，所述方法包括如下行动：在微流道中使第一液体暴露于第二液体，并将所述第一液体和第二液体排入所述微流道外部的干燥区域中。

在另一组实施方案中，所述方法包括如下行动：提供包含液体的通道，所述通道被所述液体上游的第一团块和所述液体下游的第二团块分隔，并将所述液体排入所述流道外部的干燥区域中。

在另一组实施方案中，所述方法包括如下行动：提供包含溶于第一液体中的物质的第一液体；在流道中使所述第一液体暴露于基本不能溶解所述物质的第二液体中不超过30秒的时间；并将第一液体和第二液体喷入所述流道外部的干燥区域中。根据另一实施方案，所述方法包括如下行动：提供包含溶于第一液体中的物质的第一液体；在流道中使所述物质从第一液体中沉淀；并将第一液体和所述物质喷入所述流道外部的干燥区域中。

在又一组实施方案中，所述方法包括如下行动：在微流道中提供双重乳液；并将所述双重乳液喷入所述微流道外部的干燥区域中。

在又一组实施方案中，所述方法包括如下行动：使液体通过微流道，其中流经所述通道的液体具有至少约1的雷诺数；并将所述液体排入所述流道外部的干燥区域中。

根据另一组实施方案，所述方法包括使第一液体暴露于第二液体，将第一液体和第二液体排入微流道外部的干燥区域中以制备产物，并在体积小于约20ml的收集室中收集所述产物。

另一方面，本发明涵盖实施一个或多个本文所述实施方案的方法，例如涉及微流体技术的喷雾干燥和其他干燥技术。另一方面，本发明涵盖使用一个或多个本文所述实施方案的方法，例如涉及微流体技术的喷雾干燥和其他干燥技术。

当与附图一起考虑时，本发明的其他优点和新颖特征由下文详细描述的本发明各种非限制性实施方案变得显而易见。在其中本说明书和通过引用引入的文献包含冲突和/或不一致的公开内容的情况下，应以本说明书为准。如果通过引用引入的两篇或更多文献包含彼此冲突和/或不一致的公开内容，则以具有在后有效日期的文献为准。

附图简介

参照附图以示例性方式描述本发明的非限制性实施方案，所述附图为示意性的且并非意欲按比例绘制。在附图中，所示的各相同或几乎相同的组件通常以一个数字表示。为了清楚起见，不对每个图中的每个组件进行标示，也不标示无需示意即能使本领域技术人员理解本发明的本发明所示各实施方案中的各组件。在附图中：

图1A-1B示意了本发明某些实施方案的不同微流体设备；

图2A-2C示意了本发明的另一实施方案中具有加压流体的微流体设备；

图3A-3D示意了本发明某些实施方案的喷雾图；

图4A-4E示意了本发明又一实施方案的溶剂的影响；

图5A-5E示意了本发明又一实施方案中空间采样的影响；

图6A-6F示意了本发明又一实施方案中结晶的抑制；

图7A-7D示意了根据本发明某些实施方案，使用常规喷雾干燥器的可比结果；

图8为本发明又一实施方案的喷雾干燥器的示意图；和

图9A-9C示意了具有减少或无沉淀剂结垢的本发明另一实施方案。

发明详述

本发明通常涉及微流体技术、喷雾干燥和其他干燥技术。在一些方面中，在喷雾干燥之前使用包括一个或多个通道或微流道的制品以混合一种或多种流体。所述混合可在紧临流体经由喷嘴或其他开口排入所述喷雾干燥器的干燥区域之前进行。在一组实施方案中，例如将第一流体暴露于第二流体，然后将所述流体在经由喷嘴排出之前暴露于空气或其他气体。在某些情况下，所述第一流体可含有可在暴露于所述第二流体时沉淀的溶解物质；该沉淀可在紧临经由喷嘴或其他开口排出之前发生，由此导致作为喷雾干燥工艺一部分的可控沉淀。

因此，在某些方面中，本发明通常涉及一种喷雾干燥器。在喷雾干燥器中，将流体(通常为液体)排入干燥区域以至少部分干燥所述流体。在一些情况下，由于对流体进行干燥，因此形成了颗粒或固体。所述干燥区域可含有经加热的和/或具有降低湿度的气体以促进干燥。可用于干燥的气体实例包括但不限于空气或氮气。根据一些实施方案，流体可经由喷嘴或其他开口排入干燥区域中，这可用于使所述流体形成液滴。所述液滴提高了流体与周围气体之间接触表面积的量，由此提高了干燥速率。在一些情况下，当导经喷嘴时，所述流体可与其他流体合并；例如所述流体可与空气或其他气体合并以使得所述流体形成液滴。喷雾干燥用于其中想要干燥的各种应用场合中。例如，喷雾干燥可用于干燥热敏性材料或可热降解材料，和/或以受控速率干燥流体。在一些情况下，例如由于以受控速率下干燥流体，喷雾干燥也可用于制造相对均匀的颗粒。适于喷雾干燥的材料的和应用的其他非限制性实例包括上文和此处所述的那些。

在一些实施方案中，本发明涉及喷雾干燥器，其中在喷雾干燥工艺之前或作为其一部分使用含有各种通道的一个或多个制品以制备流体。一些或所有通道可为微流道。所述通道可用于将流体排入喷雾干燥器中的干燥区域，且在一些情况下，所述通道可与额外的通道相连以(例如)添加或混合流体、使得流体中的物质沉淀，控制液滴或其他物质等。下文讨论了这些的各种非限制性实例。

现在参照图8讨论这样的喷雾干燥器的非限制性实例。该图示意了流体系统10。在一些实施方案中，流体系统10中所示的一些或所有通道可为(例如本文所述的)微流道。在该实例中，流体系统10包括位于第一通道20末端的喷嘴12，然而在其他实施方案中，也可使用其他开口，例如通道侧面的开口。在该示意图中，第一通道20通常为直的，然而在其他实施方案中，第一通道20可具有各种其他几何结构，例如任意数量的弯角、锯齿结构、阀，或者可作为第一通道20的一部分存在的其他通道元件。进入第一通道20的流体从第一流体源25进入。第一流体源25可与储罐、泵、注射器、吸移管或合适的流体的其他源相连。所述流体然后可通过第一通道20(或者在一些情况下，所述通道的一部分)，然后经由喷嘴12排出。所述流体然后可通入干燥区域15中，其中然后可使所述流体例如通过暴露于经加热的和/或具有降低湿度的气体而干燥。

图1还显示了第二通道30和第三通道32，其各自与第二流体源35相连。来自第二流体源35的第二流体可与来自第一流体源25的第一流体相同或不同。在该实例中，第二通道30和第三通道32各自在同一接头23处与第一通道20相交，其各自与第一通道20呈直角会合，从而使得第二通道30和第三通道32彼此相对地与第一通道20接触。在该实例中，第二通道30和第三通道32各自适当地由第二流体源35起始经由围绕第一流体源25的路线迂回，从而在接头23处到达流道20。尽管此处显示了两个通道，但这仅仅是示例性的，在其他实施方案中，在第二流体源35和第一通道20之间可存在其他数量的通道，例如1个通道、3个通道、4个通道、5个通道、10个通道等。此外，在一些情况下，如果存在超过一个通道，则并非要求所有通道均必须在同一交叉点处与第一通道20相交。

该结构可例如用于使来自第一流体源25的第一流体和来自第二流体源35的第二流体在接头23或其下游彼此接触。所述第一流体和所述第二流体可混溶或不可混溶。例如，如果所述第一和第二流体为不可混溶的，则可使第一流体在第二流体中形成液滴。液滴形成可例如通过控制流体的性质、流体进入接头23的流速等控制。作为另一实例，第一流体和第二流体可至少部分地彼此混溶。例如，第一流体可含有溶解于其中的物质，其中所述物质不溶于(或者不能以相同的程度溶解)第二流体中。例如，所述物质可为基本上不溶于第二流体中的物质；作为具体实例，所述物质可具有比在第一液体中的溶解度低至少1、2、3、4或5个数量级(10的幂)的溶解度。自接头23起始，将所述物质暴露于第二流体可导致该物质的至少一些开始在第一通道20中沉淀，例如作为固体沉淀物朝喷嘴12被带往下游。

此外，图1还显示了与第四通道40和第五通道42相连的第三流体源45。第四通道40和第五通道42各自与第一通道20在接头43处相交，接头43可处于接头23的上游或下游，这取决于该实施方案。在接头43处，第四通道40和第五通道42与第一通道20呈直角且彼此相对地相交。流体源45可用于输送第三流体，例如将其在紧临第一通道20中的流体经由喷嘴12排出之前输送至第一通道20。作为具体的非限制性实例，第三流体可用于使第一通道20中的其他流体破碎以形成独立或离散的液滴，然后使其作为离散液滴从第一通道20排出至用于干燥目的的干燥区域15中。

第四通道40和第五通道42可适当地由第三流体源45起始经由围绕流体系统10其他构件的路线迂回，从而到达接头43。尽管该实例仅示意了两个通道，然而这仅仅是出于示意性目的；在其他实施方案中，在第三流体源45和第一通道20之间可存在其他数量的通道，例如1个通道、3个通道、4个通道、5个通道、10个通道等。此外，在一些情况下，如果存在超过一个通道，则并非要求所有通道均必须在同一交叉点处与第一通道20相交。

因此，本发明的各个方面涉及喷雾干燥器，其中在排入合适的干燥区域之前，使用一个或多个通道如微流道制备流体。所述干燥区域可为开放的(例如对大气开放)或密闭的，例如被流体排入其中的干燥室部分或完全包围。干燥室可例如由玻璃、塑料或任何其他可用于至少部分包纳或包封适于干燥排入干燥区域中的流体的气体的合适材料形成。所述干燥气体可为空气、氮气、二氧化碳、氩气或其他合适的气体。在一些实施方案中，选择所述气体以使得其对排出的流体较为惰性或不具反应性；然而，在其他实施方案中，所述气体可与一种或多种排出的流体反应。也可使用各种技术如冷冻或冷凝循环、电子方法(例如Peltier热泵)、干燥剂(例如五氧化二磷)或吸湿材料使所述干燥气体减湿。在一些实施方案中，干燥区域中的相对湿度不高于约50%，不高于约40%，不高于约35%，不高于约30%，不高于约25%，不高于约20%，不高于约15%，不高于约10%或者不高于约5%。用于控制区域的相对湿度的其他技术是本领域技术人员所已知的。

在一些情况下，对干燥区域进行加热，例如使用一个或多个加热器。例如可选择干燥区域的温度以使得排出的流体部分或完全干燥(取决于应用场合)，在一些情况下，不导致不利的降解或与排出的流体发生反应。例如，可使用加热器将干燥区域加热至至少约30℃，至少约40℃，至少约60℃，至少约80℃，至少约100℃，至少约125℃，至少约150℃，至少约200℃，至少约300℃，至少约400℃，至少约500℃等的温度。可使用任何合适的方法加热干燥区域。例如，可使用感应加热、燃料燃烧、暴露于辐射(如红外辐射)、化学反应等加热所述干燥区域。

所述喷雾干燥器还可包含含有一个或多个通道如微流道的制品。所述制品可例如由聚合物、柔性和/或弹性体聚合物和/或其他材料，例如硅氧烷聚合物如聚二甲基硅氧烷(“PDMS”)形成。在一些实施方案中，所述制品可包含或甚至基本上由该类聚合物和/或其他材料构成。潜在合适的聚合物和其他材料的其他实例将在下文详细讨论。在一些实施方案中，所述制品可为平面的或非平面的(例如弯曲)。在一些情况下，所述制品可由例如至少部分地可机械变形的材料形成，从而使得普通人不使用工具就可使所述制品发生明显的机械变形。然而，在其他实施方案中，所述制品可由相对更刚性的材料形成，从而使得所述制品不发生机械变形。

在一个或多个通道中可存在一个或多个开口，其用于将其中所含的流体排入干燥区域中或者在一些情况下，排入超过一个干燥区域中。所述开口可例如为通道侧面的简单开口或孔、通道开口端，或者可为与具有在流体排入干燥区域前通过的开口有关的其他结构，例如可用于引导或改变流体流动的具有变化的横截面面积的管道或管。所述开口可起喷嘴作用，其中流体可经由其从通道排入干燥区域中。在一些情况下，所述开口以使得通过其的流体形成独立或离散液滴的方式构造。例如，在一些情况下，可对所述开口进行构造和设置以使得流体形成喷雾或液滴雾。在其他实施方案中，所述液滴以液滴的常规或稳定流如液滴的单流(file stream)形式排出。

所述制品中可存在任意数量的通道(包括微流道)，且所述通道可以任何合适的构造设置。所述通道可全部互连，或者可存在超过一个的通道网络。此外，一个或多个通道中可存在一个或多个用于排出其中所含的流体的开口(如上所述)。在一些情况下，所述制品中存在较大量和/或较长的通道。例如在一些情况下，当加在一起时，制品中的通道总长可为至少约100微米，至少约300微米，至少约500微米，至少约1mm，至少约3mm，至少约5mm，至少约10mm，至少约30mm，至少约50mm，至少约100mm，至少约300mm，至少约500mm，至少约1m，至少约2m，或者在一些情况下至少约3m。作为另一实例，制品可具有至少1个通道，至少3个通道，至少5个通道，至少10个通道，至少20个通道，至少30个通道，至少40个通道，至少50个通道，至少70个通道，至少100个通道等。

在一些实施方案中，所述制品中的至少一些通道为微流道。本文所用的“微流道”是指含有至少一个横截面尺寸小于约1mm的流道的设备、制品或系统。所述通道的“横截面尺寸”与通道中净流体流动方向呈垂直地测量。因此，例如制品中一些或所有流道可具有小于约2mm，在某些情况下小于约1mm的最大横截面尺寸。在一组实施方案中，制品中的所有流道均为微流道和/或具有不大于约2mm或约1mm的最大横截面尺寸。在某些实施方案中，所述流道可部分由单一组件(例如蚀刻基材或模制单元)形成。在本发明的其他实施方案中，当然可使用更大的通道、管、室、储罐等以储存流体和/或将流体供至各个构件或系统中。在一组实施方案中，制品中的通道最大横截面尺寸小于500微米，小于200微米，小于100微米，小于50微米或小于25微米。

本文所用的“通道”意指制品或至少部分引导流体流动的基材之上或之中的结构。所述通道可具有任意横截面形状(圆形、椭圆形、三角形、不规则形状、正方形或矩形等)且可被覆盖或未被覆盖。在其被完全覆盖的实施方案中，至少一部分通道可具有完全被包封的横截面，或者整个通道沿其整个长度被完全包封，除其入口和/或出口或开口之外。通道还可具有至少约2:1，更通常为至少3:1、4:1、5:1、6:1、8:1、10:1、15:1、20:1或更大的纵横比(长度与平均横截面尺寸之比)。开放式通道通常具有促进对流体输送的控制的特性，例如结构特性(伸长的凹槽)和/或物理或化学特性(疏水性对亲水性)或其他可在流体上产生力(例如包纳力)的特性。通道中的流体可部分或完全填充所述通道。在其中使用开放式通道的一些情况下，所述流体可例如通过使用表面张力(即凹液面或凸液面)而保持在通道中。

所述通道可具有任意尺寸，例如与净流体流动方向垂直的最大尺寸为小于约5mm或2mm，或小于约1mm，小于约500微米，小于约200微米，小于约100微米，小于约60微米，小于约50微米，小于约40微米，小于约30微米，小于约25微米，小于约10微米，小于约3微米，小于约1微米，小于约300nm，小于约100nm，小于约30nm或小于约10nm。在一些情况下，对通道的尺寸加以选择以使得流体能自由流经所述制品或基材。也可对通道的尺寸加以选择以(例如)允许流体在通道中具有特定的体积流速或线性流速。当然，通道数量和通道形状可通过本领域技术人员所已知的任意方法改变。在一些情况下，可使用超过一个通道。例如，可使用两个或更多通道，其中它们彼此相邻或靠近地设置、彼此相交地设置等。

在一组实施方案中，制品中的通道以准2维模式设置。在“准2维模式”中，制品中的通道以如下方式构造并设置：相对于所述制品，可确定至少一个平面，从而使得当所述制品中的所有通道均“投影”或垂直投射于所述平面时，任意两个似乎是流体连通的通道实际上是流体连通的(即在将独立通道中的那些流体隔离的制品中不存在“桥”)。例如由于其易于制造、形成或制备，在某些情况下这类制品是有用的。

在某些实施方案中，所述制品中的一个或多个通道可具有小于约10cm的平均横截面尺寸。在某些情况下，所述通道的平均横截面尺寸小于约5cm，小于约3cm，小于1cm，小于约5mm，小于约3mm，小于约1mm，小于500微米，小于200微米，小于100微米，小于50微米或小于25微米。“平均横截面尺寸”在与通道中的净流体流动垂直的平面中测量。如果所述通道不是圆形的，则平均横截面尺寸可选取为具有与所述通道截面面积相同的圆的直径。因此，所述通道可具有任何合适的横截面形状，例如圆形、椭圆形、三角形、不规则形状、正方形、矩形、四边形等。在一些实施方案中，选择所述通道的尺寸以使得该通道中所含的一种或多种流体发生层流。

所述通道还可具有任何合适的横截面纵横比。“横截面纵横比”就通道的横截面形状而言为在该横截面形状上两个彼此正交的测量值的最大可能比值(大:小)。例如，所述通道可具有小于约2:1，小于约1.5:1，或者在一些情况下约1:1的横截面纵横比(例如，对圆形或正方形横截面形状而言)。在其他实施方案中，横截面纵横比可能较大。例如，横截面纵横比可为至少约2:1，至少约3:1，至少约4:1，至少约5:1，至少约6:1，至少约7:1，至少约8:1，至少约10:1，至少约12:1，至少约15:1或至少约20:1。如本文所述的那样，根据一些实施方案，较大的横截面纵横比可用于防止通道中的流体和通道中一个或多个壁之间接触或使其最小化。

正如所述的那样，所述通道可以以任何合适的构造设置于所述制品中。例如可使用不同的通道设置以控制通道中的流体、液滴和/或其他物质。例如，可设置所述制品中的通道以产生液滴(例如离散液滴、单一乳液、双重乳液或其他多重乳液等)、混合其中所含的流体和/或液滴或其他物质、筛选或拣选其中所含的流体和/或液滴或其他物质、分裂或分割流体和/或液滴、导致反应发生(例如在两种流体之间、在由第一流体所携带的物质与第二流体之间，或者在由两种流体所携带的两种物质之间发生)等。作为具体实例，可设置两个或更多通道，从而使得通道中的不同流体“流动聚焦”以形成液滴。

用于控制流体、液滴和/或其他物质的系统的非限制性实例将在下文加以讨论。合适控制系统的其他实例还可参见由Link等于2005年10月7日提交的标题为“Formation and Control of Fluidic Species”的美国专利申请11/246,911，其于2006年7月27号作为美国公开专利申请2006/0163385公开；由Stone等于2004年12月28日提交的标题为“Method and Apparatus for Fluid Dispersion”的美国专利申请11/024,228，现为于2010年5月4日授权的美国专利7,708,949；由Weitz等于2007年8月29日提交的标题为“Method and Apparatus forForming Multiple Emulsions”的美国专利申请11/885,306，其于2009年5月21日作为美国公开专利申请2009/0131543公开；以及由Link等于2006年2月23日提交的标题为“Electronic Control of FluidicSpecies”的美国专利申请11/360,845，其于2007年1月4日作为美国公开专利申请2007/0003442公开；各自通过引用将其全文并入本文。

流体可经由一个或多个流体源供入制品的通道中。可使用任何合适的流体源，且在一些情况下，使用超过一个流体源。例如，可利用泵、重力、毛细管作用、表面张力、电渗、离心力等将流体由流体源供入所述制品中的一个或多个通道中。泵的非限制性实例包括注射泵、蠕动泵、加压流体源等。所述制品可具有与其相连的任意数量的流体源，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10等或更多个流体源。所述流体源并非必须用于将流体供入同一通道中，例如第一流体源可将第一流体供入第一通道，而第二流体源可将第二流体供入第二通道等。

在一些情况下，对两个或更多通道进行设置以使得在一个或多个接头处相交。所述制品中可存在任意数量的流道接头，例如2、3、4、5、6等或更多个接头。在一些实施方案中，作为具体的非限制性实例，所述制品含有具有以喷嘴形式的开口的第一通道和与所述第一通道相交的第二通道。所述第一通道与所述第二通道的接头可位于喷嘴的上游，例如第一通道中的流体可在从喷嘴排入干燥区域之前绕过或通过所述接头。该构造例如用于将第一通道中的第一流体与第二通道中的第二流体混合、使第一通道中的第一流体所含的物质与第二通道中的第二流体和/或第二通道中的第二流体所含的第二物质发生反应、导致在第二流体中形成第一流体的离散液滴，导致在第一流体与第二流体之间形成双重乳液或其他多重乳液等。

在一组实施方案中，所述制品的“流动聚焦”构造中可设置有1、2、3个或更多通道，例如其中第一通道中的第一流体被使用其他通道(例如第二通道，有时为第三通道或其他通道)所提供的第二流体保护或包围，从而使得第一流体形成包含于第二流体中的离散液滴。第一流体和第二流体可为混溶的或不混溶的。产生该离散液滴的通道构造可参见例如由Stone等于2004年12月28日提交的标题为“Method andApparatus for Fluid Dispersion”的美国专利申请11/024,228，现为2010年5月4日授权的美国专利7,708,949，在此通过引用将其全部内容并入本文中。作为非限制性实例，可存在具有以喷嘴形式的开口的第一通道以及在同一接头处与第一通道各自相交的第二和第三通道。(在本发明的其他实施方案中，可存在更多或更少的其他通道。)第二和第三通道中的流体可来自同一流体源或两个不同的流体源，且第二和第三通道中的流体可相同或不同。第二通道和第三通道之一或二者可各自与第一通道基本成直角或者以其他合适的角度会合。在一些情况下，第二通道和第三通道可与第一通道彼此基本上相对地会合，然而在其他情况下，所述通道并非全部在同一接头处相交。

作为另一实例，在一组实施方案中，可例如使用诸如如下文献中所述的构造在通道中形成双重乳液或其他多重乳液：由Weitz等于2007年8月29日提交的标题为“Method and Apparatus for FormingMultiple Emulsions”的美国专利申请11/885,306，其于2009年5月21日作为美国公开专利申请2009/0131543公开；或者由Chu等于2008年3月28日提交的标题为“Emulsions and Techniques for Formation”的美国专利申请12/058,628，现为于2010年8月17日授权的美国专利7,776,927，各自通过引用全文并入本文中。用于制备双重乳液的其他合适技术公开于由Weitz等于2010年3月12日提交的标题为“Controlled Creation of Multiple Emulsions”的国际专利PCT/US2010/000763，其于2010年9月16日作为WO2010/104604公开；或者由Weitz等于2010年9月1日提交的标题为“MultipleEmulsions Created Using Junctions”的国际专利申请PCT/US2010/047458，各自通过引用全文并入本文中。

在某些实施方案中，所述通道以使得当将其他流体加入所述通道中时，第一通道中的第一流体不与通道壁接触的方式设置。例如在将第二流体引入含有第一流体的通道中之后，所述第一流体可不与所述限定所述通道的任何壁接触且因此当从横截面观察时，其被第二流体完全包围或保护；例如，第一流体与通道壁之间存在至少一种其他流体。第一流体与通道壁的隔离可归因于第二流体的引入、归因于第一流体和第二流体的混溶度、归因于含有所述流体的通道的形状或几何结构等。在一些实施方案中，第一流体中也可含有一种或多种可不与限定所述通道的任何壁接触的物质。

第一流体可作为连续流或离散液滴存在于第二流体中。至少在邻近通道中的开口处(其例如用于将其中所含的流体排入干燥区域中)防止第一流体与通道壁接触。在一些实施方案中，在所述通道的基本整个长度上防止第一流体与通道壁接触。通过防止第一流体与通道壁接触，可减少或消除第一流体与通道壁之间的反应或相互作用。例如，第一流体可含有如果与通道壁接触则能与该壁粘合(或“结垢”)的物质(如溶解或悬浮于其中)；通过防止、减少或最小化第一流体与所述壁之间的接触，削弱或消除所述物质与壁粘合的能力。该粘合可为特定的或非特定的。

在某些情况下，可对所述通道的形状进行设置以有助于防止第一流体与限定所述流道的任何壁接触。例如在一些情况下，所述通道可为具有较大的横截面纵横比的通道，例如呈椭圆形或矩形。如本文所述，所述通道的横截面纵横比可例如为至少约2:1，至少约3:1，至少约4:1，至少约5:1，至少约6:1，至少约7:1，至少约8:1，至少约10:1，至少约15:1，至少约20:1等。例如由于一些通道壁的位置距离该通道中的第一流体较远，该通道可能是有用的。

此外，如本文所述，在一些实施方案中，所述通道也可在引入流体如加压流体时膨胀，这也可有助于防止第一流体与限定所述流道的任何壁接触。例如，所述通道可由于其中的流体而膨胀，这导致至少一些通道壁弓起以远离其中所含的任何流体。参见例如图2和下文实例。

在一些实施方案中，所述通道也可被涂覆。例如，涂层可使所述通道壁(或其一部分)更疏水或更亲水，这取决于应用场合。作为具体的非限制性实例，第一流体可相对亲水，而所述通道壁可相对疏水；和/或对其进行涂覆以使所述壁更疏水，从而使得第一流体通常被通道壁排斥(不润湿)，由此有助于防止第一流体与限定所述流道的疏水性壁接触。作为另一实例，第一流体可相对疏水，而所述通道壁可相对亲水。“亲水”材料或表面通常为能被水润湿的那些，例如水在该表面上的接触角小于90°；而“疏水”材料或表面具有大于90°的接触角。然而，在其他实施方案中，疏水性也可以以相对意义确定，即第一材料可比第二材料更亲水(例如具有更小的接触角)，尽管所述材料可均为亲水的或均为疏水的。

可使用任何合适的方法涂覆或处理通道壁(或其一部分)。例如，所述壁可用氧等离子体处理法处理，或者用可用于改变该壁疏水性的溶胶-凝胶材料涂覆。可将所述溶胶-凝胶的一部分暴露于光如紫外光下，其可用于引发改变其疏水性的溶胶-凝胶中的化学反应。溶胶-凝胶可含有在暴露于光时产生自由基的光敏引发剂。任选地，所述光敏引发剂与硅烷或溶胶-凝胶中的其他材料共轭。由此产生的自由基可用于在溶胶-凝胶表面上发生缩合或聚合反应，由此改变所述表面的疏水性。作为另一非限制性实例，可将金属氧化物涂覆于壁上以改变其疏水性。其他实例公开于下文和下文文献中：由Abate等于2009年2月11日提交的标题为“Surfaces,Including Microfluidic Channels,With Controlled Wetting Properties”的国际专利申请PCT/US2009/000850，其于2009年10月1日作为WO2009/120254公开，以及由Weitz等于2010年2月5日提交的标题为“Metal OxideCoating on Surfaces”的美国专利申请12/733,086，其于2010年9月23日作为美国公开专利申请2010/0239824公开，各自通过引用全文并入本文中。

作为又一实例，可加入额外的液体以防止或除去与通道壁接触的沉淀剂。例如，在一组实施方案中，将含有诸如药物的物质的第一流体暴露于导致所述物质沉淀的第二物质。一些沉淀剂可与一个或多个通道壁接触，由此使所述壁和通道结垢。然而，也可例如从另一入口添加第三流体以从通道壁上除去污垢。在一些实施方案中，所述第三流体可用于保护其他流体，且由此防止所述其他流体与通道壁接触。在一些情况下，也可将第三流体选择为沉淀剂可溶解于其中的流体，由此减少或消除沉淀剂保持固体和/或沉淀在通道壁上的可能性。

一个非限制性的实例可参见图9。图9A示意了根据本发明的一个实施方案的包含微流道的制品的示意图；图9B和9C为从图9A中左侧和右侧箱部分拍摄的照片。在这些图中，比例尺表示100微米。在这些实验中，将药品溶液(如处于异丙醇中的饱和达那唑)与侧通道52、53中的水一起加入中心通道51中。所述两相形成延伸至第二接头的射流，在所述第二接头处从侧通道61、62添加额外的异丙醇。在一些情况下，流体流可破碎以形成液滴，例如当添加空气或其他合适的气体时(该图未示出)。在图9C中，示意了所得流体流的放大图。在该图中，较暗的阴影70是由于基于扩散的混合由达那唑在异丙醇和水流的界面处沉淀所导致。然而，由于包围所述两股内部流的异丙醇的保护，沉淀的达那唑不与通道壁接触。

在某些实施方案中，可设置1、2、3个或更多通道以将气体供至通道中所含的液体中。所述气体可例如为空气、氧气、氮气、二氧化碳、氩气和/或其他气体。在一些情况下，也对所述气体减湿。所述气体可来自一个或多个合适的气体源，例如如本文所述。在一些情况下，第一通道可含有液体(或超过一种液体)和使用其他通道(例如第二通道和第三通道)供入第一通道的气体。第二通道和第三通道之一或二者可各自与第一通道基本以直角(或其他角度)会合，在一些实施方案中，第二通道和第三通道基本上彼此相对地与第一通道会合。可使用气体以(例如)使液体形成离散液滴，例如将其从喷嘴或所述通道中的开口排入干燥区域中。在某些实施方案中，制品可包含超过一个的该通道结构。其实例示于图1中，其具有第一通道20和第一流体源25；第二通道30和第三通道32可将第二流体由第二流体源35引入第一通道20中，同时第四通道40和第五通道42可将气体(或另一第三气体)由第三流体源45引入第一通道20中。

作为另一非限制性实例，具有以喷嘴形式的开口的第一通道可与第二和第三通道在同一接头(在本发明的其他实施方案中，可存在更多或更少的其他通道)处相交。在某些情况下，所述同一接头可位于开口处或邻近开口。在一些实施方案中，对气体进行加热(以例如加速干燥)，尽管在其他实施方案中，所述气体可处于环境温度下或者在一些情况下甚至将其冷却。可使用任何合适的气体，例如空气、氧气、氮气、二氧化碳、氩气等或者这些和/或其他气体的任意组合。所述气体可选择为对其中所含的液体或物质呈反应性或惰性，这取决于应用场合。

所述气体可例如经由第二和/或第三通道供至第一通道中。在一些情况下，所述气体可处于环境压力下，或者可对所述气体加压。例如，进气的压力可为至少约0.01巴，至少约0.03巴，至少约0.05巴，至少约0.07巴，至少约0.1巴，至少约0.2巴，至少约0.3巴，至少约0.4巴，至少约0.5巴，至少约0.7巴，至少约1巴，至少约2巴，至少约3巴，至少约4巴或者至少约5巴。将气体引入液体中可导致所述液体破碎成离散液滴，在一些情况下从而形成喷雾或液滴雾。

在一些实施方案中，所述液滴的平均直径小于约1cm，小于约7mm，小于约5mm，小于约3mm，小于约1mm，小于约700微米，小于约500微米，小于约300微米，小于约100微米，小于约70微米，小于约50微米，小于约30微米，小于约10微米，小于约7微米，小于约5微米，小于约3微米或者小于约1微米。如上所述，在某些情况下，可能优选更小的液滴，这是因为其相对于更大的液滴具有更大的表面积与体积之比，这可提高干燥速率、干燥均匀性或者喷雾干燥器的其他干燥特性。

在另一组实施方案中，使用电喷雾技术。例如可使用电场或其他合适的电喷雾技术将流体破碎以形成液滴。该技术可用于代替或与空气或其他气体组合使用以形成上述液滴。例如在一些情况下，可向液体施加较高的电场或电压。在一些实施方案中，诱导液体以形成Taylor锥(其可在排出通道时，例如在下游方向上降低横截面尺寸)，所述Taylor锥使液体射流通过其顶点发射，从而导致高荷电的液滴将Taylor锥破碎成一系列的液滴。在一些情况下，由于库伦斥力，液滴可径向分散。正如本领域技术人员所已知的那样，Taylor锥为当暴露于外加感应电场时，至少一部分导电流体的流体流所具有的形状。在Taylor的锥形成过程中，可将电场施加至离开通道开口的流体流上，以使得流体以相同的流体流动方向通过。所述流体可具有对电场敏感的表面电荷，且由此电场对流体流动方向上的流体施加吸引力，由此形成流体流的横截面尺寸在流体流动方向上逐渐减小的近似锥形。

在某些实施方案中，施加至流体的电场为至少约0.01V/微米，在一些情况下，为至少约0.03V/微米，至少约0.05V/微米，至少约0.08V/微米，至少约0.1V/微米，至少约0.3V/微米，至少约0.5V/微米，至少约0.7V/微米，至少约1V/微米，至少约1.2V/微米，至少约1.4V/微米，至少约1.6V/微米或至少约2V/微米。在一些实施方案中，甚至可使用更高的电场强度，例如至少约2V/微米，至少约3V/微米，至少约5V/微米，至少约7V/微米或者至少约10V/微米或更高。

根据本发明的某些方面，使第一流体和第二流体在喷雾干燥之前在包含一个或多个通道或微流道的制品中接触，且有时混合。第一流体和第二流体可混溶或不混溶。例如，所述流体可在形成流体流(例如形成液滴)期间或者在于所述通道中反应或相互作用期间不混溶。正如本文所用的那样，当在流体彼此暴露的温度和条件下一种流体不能以至少10重量%的水平溶于另一种流体中时，则这两种流体是“不混溶的”或者不可彼此混溶。

所述流体可为亲水性或疏水性的。例如，在一组实施方案中，第一流体可为亲水性且第二流体可为疏水性的，第一流体可为疏水性且第二流体可为亲水性的，或者两种流体可各自为亲水性或疏水性的等。在一些实施方案中，可使用超过两种流体。疏水性流体通常可不混溶于纯水中，而亲水性流体通常可混溶于纯水中(当然由于水本身可混溶，因此水是亲水性流体)。

本文所用的术语“流体”通常是指倾向于流动且与其容器轮廓贴合的物质。流体通常为不能经受静态剪切应力的物质，当施加剪切应力时，流体经历持续和永久的变形。流体可具有允许至少一些流体流动的任何合适的粘度。流体的非限制性实例包括液体和气体，然而也可包括自由流动的固体颗粒、粘弹性材料等。

在一些情况下，所述制品中的一种或多种流体含有诸如化学、生化或生物体、细胞、颗粒、珠粒、气体、分子、药剂、药物、DNA、RNA、蛋白质、香料、反应性试剂、生物杀伤剂、杀真菌剂、防腐剂、化学品等的物质。因此，所述物质可为任何可包含于流体中且可不同于包含所述物质的流体的物质。例如，所述物质可溶于或悬浮于流体中。所述物质可存在于一种或多种流体中。如果流体含有液滴，则所述物质可存在于一些或全部液滴中。可存在的物质的其他非限制性实例包括例如生化物质，如核酸如siRNA、RNAi和DNA、蛋白质、肽或酶。物质的其他实例包括但不限于纳米颗粒、量子点、香料、蛋白质、指示剂、染料、荧光物质、化学品等。作为其他实例，所述物质可为药物、药剂，或者当摄入或引入体内时具有生理效应如治疗疾病、缓解症状等的其他物质。在一些实施方案中，所述药物可为小分子药物，例如具有小于约1000Da或小于约2000Da的分子量。

在一些方面中，第一流体含有溶于其中的物质，其中所述物质不溶于(或者以较低程度溶解)第二流体中。在第一流体和第二流体接触或混合后，所述物质不再能保持溶解(例如，以与先前相同的浓度)，因此开始沉淀。在一些情况下，该沉淀可在通道(例如用于将其中所含的流体例如经由通道中的开口排入干燥区域中的通道)内发生。因此，在某些实施方案中，通道可含有沉淀物质，例如在第一流体和第二流体接触之后。

在一些情况下，所述沉淀物质可沉积或“结垢”在限定所述通道的一个或多个壁上。如本文所述，可使用各种技术以减少和/或消除通道壁结垢的发生，例如由于使用具有较大横截面纵横比的通道、使用一种或多种流体以包围含有沉淀物质的流体、在所述通道的一个或多个壁上使用专用涂料、控制所述通道中的流体流速等，或者这些和/或其他技术的组合。防止其中所含的第一流体或物质与限定含有所述第一流体的通道的壁接触的该类技术的其他实例也在本文加以讨论。

在一些实施方案中，如下文所述，第一流体和第二流体的接触时间或混合时间可保持较短的时间，例如以控制其中所述物质能沉淀以形成固体的时间。例如，由于较短的时间，可在喷雾干燥工艺期间形成颗粒如微米颗粒或纳米颗粒，且在一些情况下，如本文所述可控制该类颗粒的尺寸、表面形貌等。在某些实施方案中，控制第一流体和第二流体的混合以使得沉淀物质不与通道壁接触。

该体系的实例包括与液体反溶剂沉淀法(“LASP”)有关的那些。一般而言，在LASP中，将含有溶于溶剂中的溶质的第一溶液与“反溶剂”混合，这导致溶质颗粒过饱和和/或沉淀。所述溶质通常不溶于所述反溶剂中，或者至少在该第二液体中具有较低的溶解度。例如，溶质在反溶剂中的溶解度可比该溶质在溶剂中溶解度低至少1、2、3、4、或5个数量级(10的幂)。不希望被任何理论所束缚，据信其中的沉淀经由成核和/或通过凝结或凝聚生长而发生。在一些情况下，可使用均匀混合条件以确保快速且均匀地过饱和。潜在溶质的实例包括但不限于达那唑、布洛芬、伊曲康唑、棕榈酸抗坏血酸酯、非诺贝特、灰黄霉素和磺胺甲

唑。溶剂的非限制性实例包括例如丙酮、二甲亚砜、四氢呋喃、乙醇或异丙醇。反溶剂可例如为水、水溶液(如包含水作为溶剂的溶液，如盐水)等。作为一个实例，反溶剂可为混溶于水中的液体。

该体系的具体非限制性实例为处于异丙醇和水中的达那唑(17-α-乙炔基睾丸酮)。达那唑通常在异丙醇中具有良好的溶解性，然而在水中具有较差的溶解性。因此，在一组实施方案中，将达那唑溶于异丙醇中以形成第一流体，然后使其与作为第二流体的水例如在通道(如微流道)中接触。如果在通道中的流动为层流，则异丙醇和水在所述通道内基本上不发生混合(除了由于扩散)，且因此达那唑通常保持溶解于该通道中所含的异丙醇中，基本上不发生沉淀。然而，一旦第一流体和第二流体发生混合(例如由于将空气引入所述通道中从而引发该混合)，达那唑就不能保持溶解于所述混合流体中，因此发生沉淀，从而形成固体。在一些情况下，该混合过程可较快地进行，例如紧临所述流体经由开口或喷嘴排入干燥区域之前。因此，达那唑沉淀，同时所述流体排出以形成在干燥区域中干燥的液滴。以此方式，可通过喷雾干燥形成含达那唑的固体颗粒。如本文所述，在一些情况下，可对该颗粒的形成加以控制，例如以制备相对单分散的颗粒和/或相对无定形的颗粒。例如，在某些实施方案中，颗粒，如无定形颗粒的受控形成例如可获得较窄的尺寸分布和/或低平均粒度。

根据本发明的一些实施方案，第一流体和第二流体(例如在LASP的情况下，溶剂和反溶剂)的暴露时间保持为较短。例如，可使第一流体和第二流体保持隔离，然后在制品的通道如微流道中接触。在一些情况下，所述流体可在紧临该流体从通道排入喷雾干燥器的干燥区域中之前接触。例如，可使第一流体和第二流体在具有一个或多个用于将所述流体排入干燥区域的通道中接触，并任选混合。

正如所述的那样，在一些实施方案中，所述流体在排入干燥区域中之前的物理接触时间可较短，例如两种流体在通道中的物理接触时间可少于约5分钟，少于约3分钟，少于约1分钟，少于约30秒，少于约20秒，少于约15秒，少于约10秒，少于约8秒，少于约6秒，少于约5秒，少于约4秒，少于约3秒，少于约2秒，少于约1秒，少于约0.5秒，少于约0.3秒，少于约0.2秒或者少于约0.1秒。

作为具体的非限制性实例，现在参照图8中的流体系统10，来自第一流体源25的第一通道20中的第一流体可在接头23处与来自第二流体源35的第二通道30(和/或第三通道32)的第二流体接触，并将所述两种流体输送至喷嘴12以排入干燥区域15中。在一些情况下，例如取决于通道—第一通道20和第二通道30和/或第三通道32中的流体流速，所述两种流体的接触时间可较短，例如如上所述。

在一些实施方案中，流体在所述制品中的物理接触时间可使用该制品中的各种构件，例如使用室(例如以使混合发生)和/或通道几何结构(例如具有不同的尺寸、大小、长度、横截面面积、形状等)进行控制。作为具体的非限制性实例，在一组实施方案中，可使用一个或多个“弯曲”通道以控制物理接触的时间。弯曲通道可具有任何合适的尺寸和形状，但基本上使用更长的通道，从而使得由于其增加的长度而增加物理接触时间。例如，所述弯曲通道可具有Z字形轮廓或者其他合适的几何形状。合适的弯曲通道长度可取决于各种因素如待接触的流体、所需的暴露长度和该通道中的流体流速。

在一组实施方案中，使用团流来控制用所述通道进行的流体混合，例如第一流体和第二流体的混合。在团流下，较大的物体如大液滴或颗粒可基本上填充通道(例如通道的横截面可基本上或完全被液滴覆盖)。通道中的一系列团块可将通道中的流体流动在团块间划分或分隔成单独的段，且各段中的流体可再循环或混合。在某些实施方案中，形成团块的材料不可混溶或基本上不溶于所述团块之间的一种或多种流体中，然而在其他实施方案中，团块材料可混溶或可溶。

在一些情况下，团块可基本上填充通道从而使得在所述通道的横截面平面中，至少约50%通道被团块材料(如固体、液体、气体等)填充。在一些情况下，至少约60%，至少约70%，至少约80%，至少约90%，至少约95%，至少约97%，至少约99%通道或者所述通道的整个横截面平面被团块材料填充。在一些实施方案中，所述团块可将通道中的流体划分或分隔以使得分隔部分的体积不大于约10ml，不大于约3ml，不大于约1ml，不大于约300微升，不大于约100微升，不大于约30微升，不大于约10微升，不大于约3微升，不大于约1微升，不大于约300nl，不大于约100nl，不大于约30nl，不大于约10nl，不大于约3nl或不大于约1nl。

在一些实施方案中，团块可基于基本上重复分隔，例如以使得就所述通道中的给定位置而言，所述团块以低于约100Hz，低于约50Hz，低于约30Hz，低于约10Hz，低于约5Hz，低于约3Hz，低于约1Hz，低于约0.5Hz，低于约0.3Hz或低于约0.1Hz(即其中0.1Hz等于每隔10秒钟一个团块通过给定的位置)的平均频率通过所述位置。在一些实施方案中，所述团块可具有平均不大于约10ml，不大于约3ml，不大于约1ml，不大于约300微升，不大于约100微升，不大于约30微升，不大于约10微升，不大于约3微升，不大于约1微升，不大于约300nl，不大于约100nl，不大于约30nl，不大于约10nl，不大于约3nl或不大于约1nl的体积。

在一些情况下，该混合(例如通道内的流体混合，包括在团块之间的各段中混合等)可进一步通过控制所述通道的几何结构而改进。例如，所述流体可通过一个或多个导致该流体改变其速度和/或运动方向的通道或其他系统。方向的改变可改变流体中的对流模式，从而导致或改善团块之间的流体中的混合。例如，所述通道可包括室、一个或多个弯头或Z字形、膨胀区域、收缩区域、阀等和/或这些和/或其他通道构件的任何其他合适的组合。用于控制例如通道内所含的液滴和/或其他流体中的混合的通道几何结构的其他实例可参见由Link等于2006年2月23日提交的标题为“Electronic Control of Fluidic Species”的美国专利申请11/360,845，其于2007年1月4日作为美国公开专利申请2007/0003442公开；其全部内容各自通过引入并入本文。

在一些实施方案中，所述流体以较高流速或速度流经所述通道(例如)以获得诸如本文所述的那些接触时间。通道中的流动可为层流或湍流。在一些情况下，流经所述通道的流动以使得该流动的雷诺数为至少约0.001，至少约0.003，至少约0.005，至少约0.01，至少约0.03，至少约0.05，至少约0.1，至少约0.3或至少约0.5的方式进行。在其他实施方案中(例如对应于湍流)，可使用更高的雷诺数，例如至少约1，至少约3，至少约5，至少约10，至少约30，至少约50，至少约100，至少约300，至少约500或至少约1000的雷诺数。然而，在其他实施方案中，流经所述通道的流动以使得该流动的雷诺数小于1000，小于约300，小于约100，小于约30，小于约10，小于约3或小于约1的方式进行。在本发明的其他实施方案中，流体流经所述通道的体积流速可为至少约0.01ml/h，至少约0.03ml/h，至少约0.05ml/h，至少约0.1ml/h，至少约0.3ml/h，至少约0.5ml/h，至少约1ml/h，至少约3ml/h，至少约5ml/h，至少约10m/1，至少约30ml/h，至少约50ml/h或至少约100ml/h。

较高的流速可例如通过如下方法获得：提高或控制含有通道的制品中的一个或多个流体源之间的压差以及喷雾干燥器的干燥区域中的压力。例如，干燥区域中的压力可处于环境压力(约1atm)下，和/或所述压力可更高或更低。作为具体的非限制性实例，干燥区域中的压力可小于约50mmHg，小于约100mmHg，小于约150mmHg，小于约200mmHg，小于约250mmHg，小于约300mmHg，小于约350mmHg，小于约400mmHg，小于约450mmHg，小于约500mmHg，至少550mmHg，至少600mmHg，至少650mmHg，小于约700mmHg或小于约750mmHg、低于大气压。作为另一实例，所述制品中一个或多个流体源的压力可为至少约1巴，至少约1.1巴，至少约1.2巴，至少约1.3巴，至少约1.4巴，至少约1.5巴，至少约1.7巴，至少约2巴，至少约2.5巴，至少约3巴，至少约4巴，至少约5巴等。

在某些实施方案中，当流体从通道中排入合适的干燥区域中时，例如由于表面张力或其他作用，所述流体可凝聚以在干燥区域中形成独立或离散液滴。本领域技术人员可例如使用激光散射或其他已知技术测定液滴的总体平均直径。在某些情况下，如此形成的液滴可为球状或非球状的。在非球状液滴中，液滴直径可选取为具有与该非球状液滴相同体积的完美数学球体的直径。可稳定形成液滴，例如形成液滴的稳定或线性流，或者在其他实施方案中，可形成更大量的液滴，例如在例如干燥区域中形成独立液滴的雾或喷雾。

在一些情况下，所述流体以使得形成较小液滴，例如使得所形成的液滴平均直径小于约1cm的方式从通道中排出。在某些实施方案中，作为非限制性实例，所述液滴的平均直径也可小于约1mm，小于约500微米，小于约200微米，小于约100微米，小于约75微米，小于约50微米，小于约25微米，小于约20微米，小于约15微米，小于约10微米，小于约5微米，小于约3微米，小于约2微米，小于约1微米，小于约500nm，小于约300nm，小于约100nm或小于约50nm。在一些情况下，所述液滴的平均直径也可为至少约30nm，至少约50nm，至少约100nm，至少约300nm，至少约500nm，至少约1微米，至少约2微米，至少约3微米，至少约5微米，至少约10微米，至少约15微米或至少约20微米。液滴的总体“平均直径”为液滴直径的算术平均值。

在某些实施方案中，例如在从通道排出后，干燥区域中的液滴可基本上为单分散的。例如，所述液滴可具有如下直径分布：至少约50%，至少约60%，至少约70%，约80%，至少约85%，至少约90%，至少约95%，至少约97%或至少约99%的液滴具有与所述液滴的平均直径相差不超过约10%，相差不超过约7%，相差不超过约5%，相差不超过约4%，相差不超过约3%，相差不超过约2%或相差不超过约1%的直径。

在一些情况下，独立液滴中的至少一部分流体可例如在干燥区域中硬化或固化。例如，一些液滴和/或一些液滴的一部分可硬化以形成颗粒。然后可收集所述颗粒。所述颗粒可包含例如硬化的第一流体、硬化的第二流体和/或硬化流体中所含的物质，这取决于在干燥区域中从液滴中蒸发或脱除的物质(例如水和/或其他挥发性流体)。如果存在超过一种物质，则所述物质可均匀或非均匀地分布于所述颗粒中。在一些实施方案中，所述颗粒可具有与所述液滴基本相同的形状和/或基本相同的尺寸。例如，所述颗粒可为单分散的(例如如上所述)，和/或在一些情况下，所述颗粒可为球状或非球状的。在一些情况下，一些或全部颗粒均可为微米颗粒和/或纳米颗粒。微米颗粒通常具有小于约1mm的平均直径(例如使得所述颗粒的平均直径通常在微米级内测得)，而纳米颗粒通常具有小于约1微米的平均直径(例如使得所述颗粒的平均直径通常在纳米级内测得)。在一些情况下，所述颗粒可具有如下直径分布：至少约50%，至少约60%，至少约70%，约80%，至少约85%，至少约90%，至少约95%，至少约97%或至少约99%液滴具有与所述颗粒的平均直径相差不超过约10%，相差不超过约7%，相差不超过约5%，相差不超过约4%，相差不超过约3%，相差不超过约2%或相差不超过约1%的直径。

在一组实施方案中，所述颗粒含有用于形成该颗粒的流体中所含的物质。例如，第一流体可含有物质，将其任选与第二流体混合，并将第一流体和第二流体的混合物排出以在干燥区域中形成液滴。所述第一和/或第二流体可在干燥区域中蒸发或脱除，由此导致所述物质在干燥区域中形成固体颗粒。在某些实施方案中，所述固体颗粒可为结晶的或无定形的，这例如取决于所述液滴或颗粒暴露于干燥区域的时间和所述液滴干燥和/或固化以形成颗粒的速率。作为具体的非限制性实例，其中物质沉淀的较短时间可有用地导致形成无定形颗粒。例如，如果由于第一流体和第二流体之间的相互作用而使物质发生沉淀，则可在排入干燥区域之前将所述流体的物理接触时间保持较短以促进无定形颗粒的形成。

颗粒的结晶度可使用本领域技术人员已知的任何技术，如X射线衍射(XRD)技术测定。在一些应用中，无定形颗粒可能是符合需要的，因为所述颗粒通常比类似的结晶颗粒更快地溶解。例如，如果将所述颗粒用作药物，则例如与类似的结晶颗粒比较，无定形颗粒可显示出显著提高的生物利用率。在一些实施方案中，所述颗粒可显示出处于完全结晶和完全无定形之间的结晶度。例如，所述颗粒可显示出小于约90%，小于约80%，小于约70%，小于约60%，小于约50%，小于约40%，小于约30%，小于约20%或小于约10%的平均结晶度(晶态颗粒的质量对颗粒的总质量之比)。在一些情况下，所述颗粒可显示出至少约10%，至少约20%，至少约30%，至少约40%，至少约50%，至少约60%，至少约70%，至少约80%或至少约90%的平均结晶度。

在某些实施方案中，所述液滴也可含有例如存在于第一流体和/或第二流体中和/或分别引入的结晶抑制剂。例如，所述结晶抑制剂可降低和/或消除液滴干燥时该液滴中的结晶，由此使所述颗粒变得无定形或至少具有较低的结晶度和更大量的无定形特征。取决于固化的物质和/或流体，可使用任何合适的结晶抑制剂。作为具体的非限制性实例，所述结晶抑制剂可为聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮，其不易结晶(至少在形成所述颗粒的条件下)，且在一些实施方案中，能降低或抑制在药物配制剂(例如包含达那唑、布洛芬或其他合适的物质，如本文所述的那些)中的晶体生长。

本发明的某些方面通常涉及用于放大或“增加”(numbering up)诸如本文所述那些的设备的技术。例如，在一组实施方案中，通道可具有超过一个的开口或喷嘴，其可用于将多种液滴排入一个干燥区域或超过一个干燥区域中。作为另一实例，制品可含有超过一个的通道，其可用于将多种液滴排入一个干燥区域或超过一个干燥区域中。例如，制品可含有至少2个通道，至少3个通道，至少5个通道，至少10个通道，至少25个通道，至少50个通道，至少100个通道，且所述通道中的一些或全部可具有一个或多个开口或喷嘴。作为又一实例，可存在超过一个制品，其中的一些或全部制品可具有至少一个液滴经由其排入例如一个干燥区域或超过一个的干燥区域中的开口。作为又一实例，可存在这些的任意组合。

如果存在超过一个制品，则所述制品可独立地基本相同或不同。例如，在一些实施方案中，可简单地通过增加用于制备液滴的基本相同的额外制品复制品而更多地生产液滴或颗粒。例如，喷雾干燥器可含有至少2个制品，至少3个制品，至少5个制品，至少10个制品，至少25个制品，至少50个制品，至少100个制品，至少250个制品，至少500个制品，至少1000个制品等，其可用于将多种液滴排入一个干燥区域或超过一个的干燥区域中。在一些实施方案中，所述制品可从一个共用流体源或超过一个的共用流体源抽出流体。例如，在某些实施方案中，每个制品可具有自己的流体源。

本领域技术人员知晓用于放大或增加诸如本文所述的设备或制品的技术。例如，在一些实施方案中，可使用流体分配器将流体从一个或多个入口分配至例如一个额外设备中的多个出口。例如，多个制品可三维连接。在一些情况下，对通道尺寸进行选择以使得平行设备中的压力波动基本上得以降低。合适技术的其他实例包括但不限于由Romanowsky等于2010年3月12日提交的标题为“Scale-up ofMicrofluidic Devices”的国际专利申请PCT/US2010/000753，其于2010年11月16日作为WO2010/104597公开中所公开的那些，其全部内容通过引用全文并入本文中。

本发明的其他方面通常涉及用于例如在将液滴排入干燥区域之前控制制品中所含的通道中的液滴的系统和方法。液滴控制的非限制性实例包括形成液滴、破碎液滴、合并液滴、在液滴中混合、筛选液滴、拣选液滴等，其中的一些在本文中加以讨论。用于控制液滴的技术的其他非限制性实例可参见各种文献，其全部内容通过引用并入本文中。

例如，在一些实施方案中，一个或多个液滴可在通道内通过在被液体包围的流体上产生电荷而形成，这可导致所述流体在所述液体中分离成独立的液滴。在一些实施方案中，可向所述流体施加电场从而导致液滴的形成。所述流体可作为一系列独立带电和/或可电感应液滴存在于所述液体中。可使用任何合适的技术，例如通过将所述流体置于电场(其可为AC、DC等)和/或导致发生能使所述流体具有电荷的反应而在所述液体的流体中产生电荷。

在一些实施方案中，电场由电场发生器(即能产生可施加至所述流体的电场的设备或系统)产生。所述电场发生器可产生AC电场(即相对于时间周期性变化的电场，如正弦、锯齿、方形等)、DC电场(即相对于时间为恒定的电场)、脉冲电场等。用于产生合适电场(其可为AC、DC等)的技术是本领域技术人员所已知的。例如，在一个实施方案中，电场通过在一对电极间施加电压而产生，所述电极可位于通道附近从而使得至少一部分电场与所述通道相互作用。所述电极可由任何合适的电极材料或本领域技术人员所已知的材料制成，所述材料包括但不限于银、金、铜、碳、铂、铜、钨、锡、镉、镍、氧化铟锡(“ITO”)等及其组合。

在另一组实施方案中，液滴可由在通道中被液体包围的流体通过以可引发所述流体形成独立液滴的方式改变通道尺寸而产生。所述通道可为例如相对于流动方向膨胀(例如使得所述流体不粘附于通道壁且形成独立液滴)的通道，或者替代地可为相对于流动方向变窄(例如使得所述流体被迫聚结为独立液滴)的通道。在一些情况下，所述通道尺寸可相对于时间以使得形成独立液滴的方式变化(例如机械或电动、气动等)。例如，所述通道可机械收缩(“挤压”)以导致形成液滴，或者流体流可例如通过使用运动挡板、转动叶片等机械扰动以导致形成液滴。

某些实施方案通常涉及用于将液滴分裂成两个或更多个液滴的系统和方法。例如，可使用所施加的电场使液滴分裂。所述液滴可具有比包围液体更高的电导率，且在一些情况下，所述液滴可为电中性的。在某些实施方案中，在所施加的电场中，电荷可被迫从液滴内部迁移至待分布于其上的表面，因此这可省略在液滴内部所经历的电场。在一些实施方案中，液滴表面上的电荷也可由于所施加的电场而受力，这导致具有相反极性的电荷在相反的方向上迁移。在一些情况下，电荷迁移可使液滴拉开成两个独立的液滴。

本发明的一些实施方案通常涉及用于使两种或更多种液滴合并或聚结成一个液滴的系统和方法，例如其中两个或更多液滴例如由于组成、表面张力、液滴尺寸、存在或不存在表面活性剂等通常不能合并或聚结。在某些情况下，相对于液滴的尺寸，所述液滴的表面张力也可防止液滴发生合并或聚结。

作为非限制性实例，两个液滴可具有相反电荷(即正电荷和负电荷，不必具有相同的量级)，其可提高所述两个液滴的电荷相互作用从而使得所述液滴由于其相反的电荷而发生合并或聚结。例如，可向所述液滴施加电场、可使所述液滴通过电容器、化学反应可使得所述液滴带电等。在一些情况下，即使施加表面活性剂以降低液滴的表面张力，所述液滴也不能合并。然而，如果所述液滴带有相反电荷(其可能然而不必具有相同量级)，则所述液滴可能合并或聚结。作为另一实例，所述液滴可不必具有相反电荷(在一些情况下，可不具有任何电荷)，且通过使用在液滴中诱导的使该液滴聚结的偶极而合并。也并非必须要求聚结的两个或更多液滴正面会合。任何接触角是足够的，只要液滴首先发生至少一定程度的合并。还参见例如由Ahn等于2007年1月24日提交的标题为“Fluidic Droplet Coalescence”的美国专利申请11/698,298，其于2007年8月23日作为美国公开专利申请2007/0195127公开，其全部内容通过引用并入本文中。

本发明的某些实施方案还涉及用于使超过一种流体在液滴中发生混合的系统和方法。例如，在各实施方案中，可使两个或更多液滴合并或聚结，并使两种或更多种来自两个或更多初始液滴的流体混合。应注意的是当两个液滴合并或聚结时，不会在所述液滴中立刻发生完美混合。所述混合可通过自然方式，例如通过扩散(例如，经由区域之间的界面)、通过流体彼此之间的反应、通过液滴中的流体流动(即对流)等发生。在一些情况下，混合可通过液滴外部的某些系统而改善。例如，可使液滴通过一个或多个可使所述液滴改变其速度和/或运动方向的通道、通道构件、弯头、Z字形、阀等。方向的改变可改变液滴中的对流模式，从而导致所述流体至少部分地混合。

在一组实施方案中，可将流体注入液滴中，这可导致注入的流体与所述液滴中的其他流体发生混合。在一些情况下，所述流体可例如通过使用微针或其他该类设备微量注入液滴中。在其他情况下，可使用流道在液滴与所述流道接触时将所述流体直接注入液滴中。流体注入的其他技术公开于例如Weitz等于2009年12月18日提交的标题为“Particle-Assisted Nucleic Acid Sequencing”的国际专利申请PCT/US2009/006649中，其于2010年7月15日作为WO2010/080134公开，其全部内容通过引用并入本文中。

本发明的其他实施方案通常涉及筛选或拣选液滴的系统和方法，且在一些情况下，在较高速率下。例如，可以以一些方式(例如如下文进一步描述)传感和/或测定液滴的特性，然后可将所述液滴导向所述设备的特定区域，例如排入干燥区域中或从其他工艺或控制中废弃或者送至废料。例如，可以以一些方式(例如本文所述的方式)传感和/或测定液滴的特性(例如可测定液滴的荧光)，且与此相适应，可施加电场或从液滴移除电场以将所述液滴导向特定区域(例如用于排入干燥区域中的通道)。在一些情况下，可通过使用本发明的特定系统和方法获得高拣选速率。

在一组实施方案中，可通过在液滴上产生电荷(例如如前文所述)而对所述液滴导向，并使用所施加的电场(其可为AC电场、DC电场等)使所述液滴转向。作为一个实例，可根据需要选择性施加和移除电场(或者可施加不同的电场，如反向电场)以将所述液滴导至例如制品中的特定区域。在一些实施方案中，可根据需要选择性施加和移除电场，而基本上不改变所述液体在含有该液滴的通道中的流动。例如，液体可基于基本稳态或其他预定方式流经通道，且所述液体中所含的液滴可例如通过使用电场而导至不同区域，而基本上不改变所述液体流经所述流体系统的流动。

在又一组实施方案中，液滴可通过在该液滴中的诱导偶极(其可为初始带电或不带电的)而拣选或转向，并使用所施加的电场拣选或转向所述液滴。所述电场可为AC电场、DC电场等。然而，在其他实施方案中，所述液滴可通过改变含有所述液滴的液体流动而在本发明的流体系统中转向或拣选。例如，在一组实施方案中，液滴通过将所述液体包围的液滴导入第一通道、第二通道等中而进行转向或拣选。

在又一组实施方案中，可对流体系统如不同通道或通道的不同部分中的压力进行控制以对液滴的流动进行引导。例如，可将液滴导向通道接头，其包括对进一步的流动方向的多种选择(例如在限定任选的下游流道的通道中导向分支或岔道)。可对一个或多个任选的下游流道中的压力进行控制以将所述液滴选择性地导入所述通道之一中，且可在连续液滴到达接头所需的时间数量级上改变压力，以使得可独立地控制各连续液滴的下游流路。在一种设置中，可利用液体储罐的膨胀和/或收缩以例如通过导致含有液滴的液体定向运动而使液滴转向或拣选入通道中。能导致液体储罐的膨胀和/或收缩的设备的非限制性实例包括活塞和压电组件。

在本发明的某些实施方案中，以允许测定所述液滴的一个或多个特性的方式提供可传感和/或测定一种或多种液滴特性和/或含有所述液滴的一部分通道的特性(如包围所述液滴的液体、包含所述通道的制品等)的传感器。就液滴而言，本发明可测定和可用的特性可由本领域技术人员确定。该特性的非限制性实例包括荧光、光谱(如光学、红外、紫外等)、放射性、质量、体积、密度、温度、粘度、pH、物质如生物物质(如蛋白质、核酸等)的浓度等。在一些情况下，所述传感器可与处理器相连，这又导致在所述液滴上实施操作或处理，例如如本文所述。

作为另一实例，传感器可与所述液滴和/或含有所述液滴的通道的一部分流体、光学或视觉、热、气动、电子等传感连通。所述传感器可位于所述制品中，例如邻近所述通道，或与所述制品分开设置但与所述通道物理、电和/或光学连通。例如，传感器可不与含液滴的通道进行任何物理连接，但可对其定位以检测来自所述液滴或通道的电磁辐射如红外、紫外或可见光。电磁辐射可由液滴产生，和/或可来自通道的其他部分(或来自通道或制品的外部)，且与所述液滴和/或含有该液滴的一部分通道以使得指示一种或多种液滴特性的方式相互作用，例如通过吸收、反射、衍射、折射、荧光、磷光、极性改变、相变、相对于时间的变化等。可用于本发明中的传感器的非限制性实例包括光或电磁基系统。例如，所述传感器可为荧光传感器(如由激光激发)、显微镜系统(其可包括照相机或其他记录设备)等。作为另一实例，所述传感器可为电子传感器，例如可测定电场或其他电特性的传感器。例如，所述传感器可检测液滴和/或含有所述液滴的通道的一部分的电容、电感等。

本发明的其他方面包括如下。本发明的某些实施方案提供了例如用于开发新型配制剂的多用途工具。例如，在一些情况下，可测试少量药物、药剂或其他物质。例如，在某些实施方案中，可较快地测试药物、药剂或其他物质的喷雾干燥特性，和/或无需大量用于测试目的的初始试样。喷雾干燥的条件可较快地改变(例如在喷雾干燥试验之前和/或之中)，以试验或优化各种配制剂，且在一些情况下，无需使用较大量的药物、药物制剂或其他物质。喷雾干燥条件可较快地改变(例如，在喷雾干燥试验之前和/或之中)以试验或优化各种配制剂，且在一些实施方案中无需较大量的药物、药剂或其他物质。例如，在一些实施方案中，在所述喷雾干燥器中可使用不超过约100g，不超过约50g，不超过约30g，不超过约10g，不超过约5g，不超过约3g，不超过约1g，不超过约500mg，不超过约300mg或不超过约100mg的药物、药剂或其他物质以例如制备颗粒。在一些情况下，可在给定的喷雾干燥试验(例如允许条件快速改变)中制备较少数量或质量的颗粒，例如如上所述。例如，可使用所述喷雾干燥器以形成不超过约100g，不超过约50g，不超过约30g，不超过约10g，不超过约5g，不超过约3g，不超过约1g，不超过约500mg，不超过约300mg或不超过约100mg的颗粒或固体。在一些实施方案中，可制备具有可调组成的颗粒，例如如本文所述。在一些情况下，所述颗粒的组成可例如通过控制流体流入喷雾干燥器而容易地控制。

此外，在一些实施方案中，喷雾干燥器可具有较低的死体积，因此这可减少试样的浪费和/或有助于使用微量药物、药剂或其他物质的试验，例如如本文所述。喷雾干燥器的死体积包括包含含有在该喷雾干燥器正常操作期间不可由该喷雾干燥器排入干燥区域中的流体体积的喷雾干燥器内的体积。

在一些情况下，可使用喷雾干燥器制备悬浮液，例如本文所述的那些。例如，可使用该悬浮液以提高疏水性药物的溶解速率和生物利用率。例如，悬浮液可通过将流体喷雾至载液中而制备。在一些实施方案中，所述载液可含有例如呈溶液形式的稳定剂或表面活性剂。然而，在其他实施方案中，所述载液中可不存在稳定剂或表面活性剂。在一些情况下，可充分干燥排出中的流体以在与所述载液接触之前制备颗粒；然而，在其他情况下，所述流体可进入未完全干燥的溶液中，以例如在载液中形成液体悬浮液。

此外，在一些实施方案中，喷雾干燥器可与管瓶、样品架、安瓿等直接相连，不必需要可产生废弃物，改变物理或化学性能等的中间处理和/或储存，例如流体由收集室输送或填充至管瓶。例如，可使用一个或多个较小的管瓶(或其他收集室)以直接收集由所述喷雾干燥器产生的物质。所述管瓶或其他收集室可具有较小的体积，例如小于约100ml，小于约50ml，小于约30ml，小于约20ml，小于约15ml，小于约10ml，小于约5ml等。在一些情况下，使用一个收集室，然而在其他情况下，可使用超过1个收集室，例如以使得在其中已收集一定时间之后和/或一定量之后一个管瓶被下一个代替(手动或自动)。

根据本发明的某些方面，可使用各种材料和方法以形成制品或组件，例如如本文所述的那些，例如通道如微流道、室等。例如，各种制品或组件可由固体材料形成，其中通道可经由微型加工、薄膜沉积法如旋涂和化学气相沉积、激光制造、光刻技术、包括湿化学或等离子体法的蚀刻法等形成。参见例如Scientific American，248:44-55，1983(Angell等)。

在一组实施方案中，本文所述制品的各种结构或组件可由聚合物如弹性体聚合物如聚二甲基硅氧烷(“PDMS”)、聚四氟乙烯(“PTFE”或

)等形成。例如，根据一个实施方案，微流道可通过使用PDMS或其他软光刻技术(适于该实施方案的软光刻技术的细节在如下文献中论述：Younan Xia和George M.Whiteside在Annual Reviewof Material Science，1998，第28卷，第153-184页中公开标题为“SoftLithography”的文献，以及George M.Whitesides，Emanuele Ostuni，Shuichi Takayama，Xingyu Jiang和Donald E.Ingber在AnnualReview of Biomedical Engineering，2001，第3卷，第335-373页公开的“Soft Lithography in Biology and Biochemistry”；这些参考文献各自通过引用并入本文中)分别制造流体系统而实施。

潜在合适的聚合物的其他实例包括但不限于聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、环烯烃共聚物(COC)、聚四氟乙烯、氟化聚合物、聚硅氧烷如聚二甲基硅氧烷、聚偏二氯乙烯、双苯并环丁烯(“BCB”)、聚酰亚胺、聚酰亚胺的氟化衍生物等。还设想聚合物(包括上文所述的那些)的组合、共聚物或共混物。所述设备还可由复合材料如聚合物的复合材料和半导体材料制成。

在一些实施方案中，所述制品的各种结构或组件由聚合物和/或柔性和/或弹性体材料制造，且可方便地由可硬化流体形成，经由模塑(如复制模塑、注射成型、浇铸成型等)简便制造。所述可硬化流体可基本上为任何可引发固化或自发固化成可含有和/或输送意欲用于流体网络中或与其一起使用的固体的流体。在一个实施方案中，所述可硬化流体包括聚合物液体或液态聚合物前体(即“预聚物”)。合适的聚合物液体可包括例如加热至高于其熔点的热塑性聚合物、热固性聚合物、蜡、金属或其混合物或复合材料。作为另一实例，合适的聚合物液体可包括一种或多种于合适溶剂中的聚合物溶液，所述溶液在例如通过蒸发移除溶剂时形成固体聚合物材料。可例如由熔融态或通过溶剂蒸发固化的该类聚合物材料是本领域技术人员所公知的。各种聚合物材料(其中许多为弹性体)是合适的，且还适于形成模具或模具原型(对其中一个或两个模具原型由弹性体材料构成的实施方案而言)。该聚合物的非限制性实例列表包括通常类别的硅氧烷聚合物、环氧聚合物和丙烯酸酯聚合物的聚合物。环氧聚合物的特征在于存在三员环醚基团，通常称为环氧基、1,2-环氧化物或环氧乙烷。例如除了基于芳族胺、三嗪和环脂族骨架的化合物之外，还可使用双酚A的二缩水甘油醚。另一实例包括公知的线型酚醛树脂聚合物。适用于本发明的聚硅氧烷弹性体的非限制性实例包括由包括氯硅烷如甲基氯硅烷、乙基氯硅烷、苯基氯硅烷等的前体形成的那些。

在某些实施方案中，使用硅氧烷聚合物如聚硅氧烷弹性体—聚二甲基硅氧烷。PDMS聚合物的非限制性实例包括以商品名Sylgard由Dow Chemical Co.，Midland，MI销售的那些，特别为Sylgard182、Sylgard 184和Sylgard 186。包括PDMS在内的硅氧烷聚合物具有简化本发明各种结构的制造的若干有利性能。例如，该材料廉价、易于获得的且可由聚合物液体经由热固化而固化。例如，PDMS通常可通过将预聚物液体暴露于例如约65-约75℃的温度下例如约1小时而固化。硅氧烷聚合物如PDMS还可为弹性体，且因此可用于形成具有较高纵横比的非常小的特征，这在本发明的某些实施方案中是必需的。就此而言，柔性(如弹性体)模具或原型可能是有利的。

由硅氧烷聚合物如PDMS形成结构如微流道结构或通道的一个优点是所述聚合物能被氧化，例如通过暴露于含氧等离子体如空气等离子体中，从而使得经氧化的结构在其表面上含有能与其他经氧化的硅氧烷聚合物表面或各种其他聚合物和非聚合物材料的经氧化表面交联的化学基团。因此，可制造结构，然后氧化并基本上对其他硅氧烷聚合物表面或其他可与所述经氧化的硅氧烷聚合物表面反应的基材表面不可逆地密封，而无需采用独立的粘合剂或其他密封措施。在大多数情况下，密封可通过使经氧化的硅氧烷表面与另一表面接触且无需施加辅助压力以形成密封而简单地完成。即，经预氧化的聚硅氧烷表面充当对合适的配合表面的压合式粘合剂。具体而言，除了能与自身不可逆地密封之外，经氧化的聚硅氧烷如经氧化的PDMS还可与除自身之外的一系列经氧化的材料不可逆地密封，所述材料包括例如玻璃、聚硅氧烷、氧化硅、石英、氮化硅、聚乙烯、聚苯乙烯、玻璃化炭黑和环氧聚合物，其以与PDMS表面类似的方式(例如通过暴露于含氧等离子体中)氧化。可用于本发明上下文中的氧化和密封方法以及整体成型技术在本领域中已有描述，例如在标题为“Rapid Prototyping ofMicrofluidic Systems and Polydimethylsiloxane”，Anal.Chem.，70:474-480，1998(Duffy等)的论文中，通过引用并入本文。

因此，在某些实施方案中，所述喷雾干燥器的设计和/或制造可较为简单，例如通过使用相当公知的软光刻和其他技术(如本文所述的那些)。此外，在一些实施方案中，可对所述喷雾干燥器进行快速和/或定制设计，例如就几何结构而言。在一组实施方案中，所述喷雾干燥器可制造为一次性的，例如在其中所述喷雾干燥器与放射性物质、有毒物质、有害物质、反应性物质、生物危害性物质等一起使用和/或其中物质的性能(如毒性、放射性等)是未知的实施方案中。

由经氧化的硅氧烷聚合物形成通道或其他结构(或内件、流体接触表面)的另一优点在于这些表面可比常规弹性体聚合物表面要亲水得多(其中亲水性内部表面是合乎需要的)。因此，这类亲水性通道表面可比由常规的未经氧化的弹性体聚合物或其他疏水性材料构成的结构更易用水溶液填充和润湿。

在一些实施方案中，通道的一个或多个壁或部分可例如涂覆有涂料(包括光敏涂料)。在某些情况下，可使用涂料以控制和/或改变通道壁的疏水性。在一些实施方案中，可在基材，例如通道如微流道壁上提供可作为涂层形成的溶胶-凝胶。在一些情况下，可使溶胶-凝胶的一个或多个部分反应以改变其疏水性。例如，可将一部分溶胶-凝胶暴露于光如紫外光中，其可用于引发改变其疏水性的溶胶-凝胶中的化学反应。所述溶胶-凝胶可含有在暴露于光时产生自由基的光敏引发剂。所述光敏引发剂任选与硅烷或其他物质在溶胶-凝胶中共轭。由此形成的自由基可用于在溶胶-凝胶表面上引发缩合或聚合反应，由此改变所述表面的疏水性。在一些情况下，各部分可反应或不反应，例如通过控制光暴露(例如使用掩模)。

因此，在本发明一个方面中，通道壁上的涂层可为溶胶-凝胶。正如本领域技术人员所已知的那样，溶胶-凝胶为可呈溶胶或凝胶状态的材料。在一些情况下，所述凝胶-溶胶材料可包含聚合物。溶胶态可通过化学反应转化成凝胶态。在一些情况下，可通过从溶胶中移除溶剂(例如借助干燥或加热技术)而促进所述反应。因此，在一些情况下，例如如下文所述，可在使用前例如通过在溶胶中引发一些缩合而对所述溶胶进行预处理。溶胶-凝胶化学反应通常类似于聚合反应，然而顺序为硅烷水解生成硅烷醇，随后这些硅烷醇缩合以形成二氧化硅或硅氧烷。

在一些实施方案中，可对溶胶-凝胶涂料加以选择以具有特定性能，例如具有特定的疏水性。所述涂料的性能可通过控制溶胶-凝胶的组成(例如通过在溶胶-凝胶中使用某些物质或聚合物)，和/或通过改性所述涂料(例如通过如本文所述使所述涂料暴露于缩合或聚合反应以使聚合物与溶胶-凝胶涂料反应)而控制。

例如，所述溶胶-凝胶涂料可通过在该溶胶-凝胶中引入疏水性聚合物而变得更疏水。例如，溶胶-凝胶可含有一种或多种硅烷，例如氟硅烷(即含有至少一个氟原子的硅烷)如十七氟硅烷或十七氟辛基硅烷，或其他硅烷如甲基三乙氧基硅烷(MTES)或含有一个或多个类脂链的硅烷如十八烷基硅烷或其他CH₃(CH₂)_n-硅烷，其中n可为任意合适的整数。例如，n可大于1、5或10，且在一些情况下，小于约20、25或30。硅烷还可任选包含其他基团如烷氧基，例如十八烷基三甲氧基硅烷。合适硅烷的其他实例包括烷氧基硅烷如乙氧基硅烷或甲氧基硅烷，卤代硅烷如氯硅烷，或硅原子上含有可水解结构部分如氢氧化物结构部分的其他含硅化合物。一般而言，可将大多数硅烷用于溶胶-凝胶中，其中基于所需的性质如疏水性选择具体的硅烷。在本发明的其他实施方案中，取决于诸如所需的相对疏水性或亲水性的因素，也可选择其他硅烷(例如具有更短或更长的链长)。在一些情况下，硅烷可含有其他基团，例如胺基团，其可使所述溶胶-凝胶更具亲水性。非限制性实例包括二胺硅烷、三胺硅烷或N-[3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基]乙二胺硅烷。可使硅烷反应以在所述溶胶-凝胶中形成网络，且缩合度可通过控制反应条件，例如通过控制温度、所存在的酸或碱的量等而控制。

在一些情况下，所述溶胶-凝胶中存在超过一种硅烷。例如，所述溶胶-凝胶可含有氟硅烷以使得所得溶胶-凝胶显示出更高的疏水性，和促进聚合物形成的其他硅烷(或其他化合物)。在一些情况下，可存在能形成SiO₂化合物以促进缩合或聚合的物质，如TEOS(原硅酸四乙酯)。在一些实施方案中，硅烷可具有至多四个与其键接的化学结构部分，在一些情况下，一个结构部分可位于RO-结构部分上，其中R为烷氧基或其他化学结构部分，例如以使得所述硅烷可引入金属氧化物基网络中。此外，在一些情况下，可使一种或多种硅烷水解以形成相应的硅烷醇。

此外，应理解的是溶胶-凝胶不限于仅包含硅烷，除了或代替硅烷之外，还可存在其他物质。例如，所述涂料可含有一种或多种金属氧化物，如SiO₂、五氧化二钒(V₂O₅)、二氧化钛(TiO₂)和/或氧化铝(Al₂O₃)。作为其他实例，所述溶胶-凝胶可包含含双键的结构部分，或者在任何聚合反应中呈反应性的结构部分，例如参与自由基聚合的硫醇。

溶胶-凝胶可作为涂层存在于基材上，且所述涂层可具有任何合适的厚度。例如，所述涂层可具有不超过约100微米，不超过约30微米，不超过约10微米，不超过约3微米或不超过约1微米的厚度。在一些情况下，较厚的涂层可能是合乎需要的，例如在其中希望具有更高的耐化学性的应用场合中。然而，在其他应用场合中，例如在较小的微流道中，更薄的涂层可能是合乎需要的。

在一组实施方案中，可控制溶胶-凝胶涂料的疏水性，例如使得所述溶胶-凝胶涂料的第一部分相对疏水，且所述溶胶-凝胶涂层的第二部分比所述第一部分相对更疏水或不那么疏水。所述涂层的疏水性可使用本领域技术人员已知的技术，例如使用接触角测量技术(如本文所述的那些)测定。例如，在一些情况下，基材的第一部分(例如在微流道中)可具有与水相比更亲有机溶剂的疏水性，而第二部分可具有与有机溶剂相比更亲水的疏水性。

所述溶胶-凝胶涂料的疏水性可例如通过将所述溶胶-凝胶涂料的至少一部分暴露于缩合或聚合反应中以使聚合物与所述溶胶-凝胶涂料反应而改性。与所述溶胶-凝胶涂料反应的聚合物可为任何合适的聚合物，且可加以选择以具有特定的疏水性。例如，可对所述聚合物加以选择以使得比基材和/或溶胶-凝胶涂料更疏水或更亲水。作为实例，可用的亲水聚合物为聚丙烯酸。

可通过向所述溶胶-凝胶涂料(例如处于溶液中)中提供呈单体(或低聚物)形式的聚合物并导致在所述聚合物和溶胶-凝胶之间发生缩合或聚合反应而将所述聚合物加入溶胶-凝胶涂料中。例如，可使用自由基聚合以使所述聚合物与溶胶-凝胶涂料键合。在一些实施方案中，反应，如自由基聚合反应可通过任选在暴露于光时能产生自由基(例如经由分子裂解)的光敏引发剂存在下使反应物暴露于热和/或光如紫外(UV)光而引发。本领域技术人员知晓许多该类光敏引发剂，其中许多可商购获得，如Irgacur 2959(Ciba Specialty Chemicals)、氨基二苯甲酮、二苯甲酮或2-羟基-4-(3-三乙氧基甲硅烷基丙氧基)二苯甲酮(SIH6200.0，ABCR GmbH & Co.KG)。

所述光敏引发剂可含于添加至所述溶胶-凝胶涂料中的聚合物中，或者在一些情况下，所述光敏引发剂可存在于所述溶胶-凝胶涂料中。在一些实施方案中，在涂覆步骤之后，也可将所述光敏引发剂引入所述溶胶-凝胶涂料中。作为实例，所述溶胶-凝胶涂料中可含有光敏引发剂，且在暴露于光时活化。所述光敏引发剂还可与所述溶胶-凝胶涂料的组分如硅烷共轭或键接。作为实例，光敏引发剂如Irgacur 2959可经由氨基甲酸酯键与硅烷-异氰酸酯共轭(其中位于所述光敏引发剂上的伯醇可参与与异氰酸酯基的亲核加成，这可形成氨基甲酸酯键)。

因此，本发明的一些方面通常涉及用于将该溶胶-凝胶涂覆至至少一部分基材上的系统和方法。在一组实施方案中，将基材如微流道暴露于溶胶中，然后对其进行处理以形成溶胶-凝胶涂料。在一些情况下，还可对所述溶胶进行预处理以发生部分缩合或聚合。可任选从所述基材上除去多余的溶胶-凝胶涂料。在一些情况下，正如所述的那样，可对一部分涂料进行处理以改变其疏水性(或其他性质)，例如通过使所述涂料暴露于包含单体和/或低聚物的溶液中，并使所述单体和/或低聚物与所述涂料发生缩合或聚合反应。

所述溶胶可包含于溶剂中，其还可含有其他化合物如光敏引发剂，包括上文所述的那些。在一些情况下，所述溶胶还可包含一种或多种硅烷化合物。可使用任何合适的技术，例如通过使用化学或物理技术如加热除去溶剂而对所述溶胶进行处理以形成凝胶。例如，可使所述溶胶暴露于至少约50℃，至少约100℃，至少约150℃，至少约200℃或至少约250℃的温度下，这可用于脱除或蒸发至少一些溶剂。作为具体实例，可使所述溶胶暴露于经设定以使温度达到至少约200℃或至少约250℃的温度的热板，且将所述溶胶暴露于热板可导致至少一些溶剂脱除或蒸发。然而，在一些情况下，即使在不加热，例如在室温下，所述溶胶-凝胶反应也可进行。因此，例如可将所述溶胶静置一段时间(例如约1小时、约1天等)，和/或可使空气或其他气体或液体通过所述溶胶以使所述溶胶-凝胶反应得以进行。

在其他实施方案中，代替或除光敏引发剂之外，还可使用其他引发技术。实例包括但不限于氧化还原引发、由例如设备的加热部分引发的热分解(例如，这可通过具有特定温度或含有氧化性或还原性化学品的液体料流实现)。在另一实施方案中，表面官能化可通过加聚或缩聚反应实现，例如如果表面含有可参与反应的反应性基团。在一些情况下，还可添加含有所需官能团的硅烷，如含有COOH结构部分、NH₂结构部分、SO₃H结构部分、SO₄H结构部分、OH结构部分、PEG链等的硅烷)。

在一些情况下，可从所述基材中移除任何仍存在的未凝胶的溶胶。未凝胶的溶胶可主动移除，例如物理移除，通过施加压力或向基材添加化合物等，或者在一些情况下，可被动移除未凝胶的溶胶。例如，在一些实施方案中，将存在于微流道中的溶胶加热以蒸发溶剂，所述溶剂在所述微流道中累积于气态中，由此提高微流道中的压力。在一些情况下，压力可足够大从而导致至少一些未凝胶的溶胶从所述微流道中移除或“吹走”。

在某些实施方案中，在将所述涂料引入至基材后，可对一部分涂料进行处理以改变其疏水性(或其他性质)。在一些情况下，如上所述使所述涂料暴露于含有单体和/或低聚物的溶液中，然后使其缩合或聚合以与所述涂料键合。例如，可将一部分涂料暴露于热或光如紫外光中，这可用于引发自由基聚合反应以导致发生聚合反应。任选地，在例如所述溶胶-凝胶涂料中存在光敏引发剂以促进该反应。在一些实施方案中，所述光敏引发剂还可含有双键、硫醇和/或其他反应性基团以使得所述单体和/或低聚物可与所述溶胶-凝胶涂料共价键接。

如下文献通过引用全文并入本文中：Link等于2005年10月7日提交的标题为“Formation and Control of Fluidic Species”的美国专利申请11/246,911，其于2006年7月27日作为美国公开专利申请2006/0163385公开；Stone等于2004年12月28日提交的标题为“Method and Apparatus for Fluid Dispersion”的美国专利申请11/024,228，现为2010年5月4日授权的美国专利7,708,949；Weitz等于2007年8月29日提交的标题为“Method and Apparatus forForming Multiple Emulsions”的美国专利申请11/885,306，其于2009年5月21日作为美国公开专利申请2009/0131543公开；以及Link等于2006年2月23日提交的标题为“Electronic Control of FluidicSpecies”的美国专利申请11/360,845，其于2007年1月4日作为美国公开专利申请2007/0003442公开。通过引用全文并入本文的还有Abate等于2010年12月21日提交的标题为“Spray DryingTechniques”的美国临时专利申请61/425,415和Abate等于2011年5月11日提交的标题为“Spray Drying Techniques”的美国临时专利申请61/485,026。

下文实施例旨在阐述本发明的某些实施方案，而非示例本发明的全部范围。

实施例1

喷雾干燥为允许在一个步骤中干燥溶液、乳液或悬浮液的重要技术。最终产物可为具有大表面的细粉。喷雾干燥技术的医药应用涵盖宽领域，例如从在避免热敏组分分解下制备干燥的植物提取物到制备赋形剂从而以改善的粘合特性用于压制。然而，常规喷雾干燥器技术通常导致高生产成本，因为该制造工艺涉及高压或复杂的试验装置。此外，靶向药物递送通常要求粒度低于100nm，这通常无法用市售喷雾干燥器实现。

如本实施例所述的那样，这些限制可使用微流道技术克服。制造相当复杂的微流道设备的一种便利技术是使用聚二甲基硅氧烷(“PDMS”)的软光刻。然而，疏水化合物可吸附于PDMS通道上并使所述设备结垢。用于由疏水性药物制备纳米颗粒的改良系统应兼具微流道技术的通用性与通过喷雾干燥加工疏水性药物的能力。

因此，本实施例通常涉及使用微流道喷雾干燥器制备疏水性药物纳米颗粒。该特定实施例中所用的设备的几何结构具有高纵横比，且通过氧等离子体处理赋予疏水性。这防止疏水沉淀物在通道壁上的吸附，由此允许在该PDMS基微流道设备中使用疏水性药物。通过控制喷雾的收集距离，也可控制产物的结晶度。因此，该微流道设备允许制备例如直径小于100nm的药物纳米颗粒。在一些情况下，该设备还允许通过共喷雾干燥具有结晶抑制剂的药物而形成无定形的共沉淀物，例如以改善疏水性药物的生物利用率。此外，如本文所述，使用两种溶剂流的独立注入，可制备药物共沉淀物。

在常规的喷雾干燥器中，单一液流通常在喷嘴中借助压缩空气雾化；然后使喷雾与加热的气流在干燥室中混合以蒸发溶剂并获得干燥的产物。然而，该装置仅能加工单一溶剂体系或预混的溶剂混合物。为了加工溶剂/反溶剂沉淀或快速反应溶剂流所需的多股独立的溶剂流，所述喷雾干燥器可装备有额外的独立入口通道。在本实施例中，如图1所示使用具有两个流动聚焦的交叉接头排列的微流道设备，图1显示了用于通过喷雾干燥由疏水性药物形成纳米颗粒的微流道设备的示意图。

该设备几何结构允许分开注入两股溶剂流，且具有用于压缩空气的第三入口。为了形成疏水性药物纳米颗粒，可将所述疏水性药物溶于有机溶剂中，将其注入第一入口(“溶剂1”)，并可将第二流体注入第二入口(“溶剂2”)。可将这两种溶剂以使得在第一交叉接头处形成射流的方式注入，所述射流延伸至第二交叉接头中，在所述第二交叉接头中注入压缩空气(“空气”)。压缩空气的注入可使所述流体形成离散液滴如喷雾或雾。

由于药物晶体或其他沉淀剂吸附于微通道壁上，因此为了加工疏水性药物，所述PDMS设备应耐结垢。在本实施例中，这可通过用氧等离子体处理本征疏水性PDMS设备而实现，因为所述等离子体使所述喷雾干燥器通道更为亲水。尽管经等离子体处理的设备的亲水性随着时间流逝而降低，然而通道表面可以以相同方式再生，例如多次再生。为了进一步改耐结垢性，使负载有药物的溶剂流和通道壁之间的表面接触最小化。这可通过设计具有高纵横比的设备几何结构而实现。所述设备上半部分的纵横比(通道高度与宽度之比)为10:1，在喷嘴处为4:1。因为高纵横通道比正方形通道具有更低的耐压性，因此在一些情况下，所述喷雾干燥器通道可稍微膨胀，如图2所示。

为了确定通道变形对流态的影响，在本发明喷雾干燥器中处理常用的溶剂/反溶剂体系，且将低压和高压下设备中的设备形变加以对比。这些观测由使用COMSOL4.0a计算流体动力学(CFD)模拟而辅助。可在考虑PDMS通道的结构力学、Navier-Stokes方程所描述的流体流动和溶剂流的扩散下设计3D模拟模型。

为了在低压下进行喷雾试验，在1ml h^-1(对IPA)、10ml h^-1(对水)的流速下分别将溶剂(异丙醇，IPA)、反溶剂(水)和压缩空气注入第一、第二和第三入口中。空气压力设定为0.34巴，如图2A所示。为了进行高压试验，将IPA和水的流速分别提高至5ml h^-1和50ml h^-1，并将空气压力设定为2.09巴，如图2B所示。在低压(0.34巴)下，所述PDMS设备显示出最小的形变，且在第一和第二交叉接头之间观察到二维聚焦的流动模式。然而，随着压力增高，所述PDMS设备响应于内应力，且所述通道稍微膨胀。由于高纵横比，因此在与流体流动成横向的水平方向上观察到微通道的最大膨胀；通道壁变成准圆形。

该形变影响了喷雾干燥器内部的流态，如图2C所示。形变对流态的影响使用CFD模拟进行研究。如所述设备的模拟所示，第一和第二交叉接头之间的流态具有三维同轴流动模式。如图2C所示，初始的矩形微通道膨胀并具有准圆形。如该设备的模拟所示，第一和第二交叉接头之间的流态具有三维同轴流动模式，因此降低了负载有药物的溶剂流与通道壁之间的接触表面。比例尺表示100微米。因此，内部相被中间相的保护性包围。这使得其中溶解有疏水性药物的溶剂与通道壁的表面接触最小化，并防止喷雾干燥器结垢。

当形成喷雾时，喷雾形状和液滴尺寸是影响所加工药物的干燥、粒度和形貌的重要因素。为了测定液滴尺寸和喷雾形状，通过用高速照相机记录的影片视觉观察喷雾干燥器中的喷雾形成。将IPA以50-55ml h^-1的总流速注入第一和第二入口中。在低气压下，流体射流从喷嘴射出，其在下游破碎成独立液滴，同时溶剂流不分散至喷雾中；相反，液体射流从喷嘴射出，且由于Rayleigh-Plateau不稳定性而破碎成大液滴，如图3A-3C所示。所有图的比例尺均表示100微米。随着气压升高至高于0.5巴，在喷嘴处观察到形成细分散的液滴，其具有全圆锥喷雾模式。该模式由于在小孔之前在短出口通道中所赋予液体的湍流而形成。

为了量化喷雾形成过程，作为气压p的函数测量液滴尺寸(直径)d，如图3D所示。随着压力增大，液滴的平均尺寸线性降低。该线是肉眼察觉的。随着增大的压力而线性降低的液滴尺寸在2.1巴(其为该特定喷雾干燥器在不使等离子体键合的PDMS分层下所能承受的最大压力)下降至约4微米的直径。然而，在其他实施方案中，可获得更高的气压，例如通过增大微通道之间的空间以及因此提高PDMS设备的耐压性。

实施例2

本实施例阐述了使用本发明的一个实施方案的微流道喷雾干燥器形成疏水性药物纳米颗粒。在本实施例中，将达那唑用作模型药物。达那唑为睾酮的异

唑衍生物且用于治疗子宫内膜异位症和遗传性血管性水肿。其具有如下结构：

加工疏水性药物的一种方法为液体反溶剂沉淀法(“LASP”)，其中溶解于醇中的药物通过将所述药物溶液与作为反溶剂的水混合而沉淀。在本实施例中，将达那唑溶于异丙醇中，然后与水一起注入第一交叉接头。由于所述微流道设备以层流模式运行，因此在其界面处仅观察到溶剂流的基于扩散的混合，这并不导致所述药物发生任何沉淀。

为了评估微流道加工对疏水性药物的粒度和形貌的影响，不添加影响颗粒生长的稳定剂或表面活性剂。流动速率首先设定为5mlh^-1(对达那唑)和50ml h^-1(对水)，其对应于1:10的体积比，且已显示出在常规LASP法中获得了达那唑微米颗粒。在本实施例中，喷雾全部悬浮于空气中，由此确保收集时产物是干燥的。所加工药物的形貌和粒度借助扫描电子显微镜(“SEM”)分析研究。未加工的(原料)达那唑由具有约2-100微米的不规则形状的颗粒构成，而在本实施例中，粒度由于使用微流道喷雾干燥器加工所述药物而显著降低。如图4A和4C所示，获得了具有小于先前所报告的20-60nm窄粒度分布(“PSD”)的达那唑纳米颗粒。比例尺表示300nm。

使用LASP形成药物颗粒通过使药物溶液与反溶剂混合而进行。所述药物溶液的过饱和度似乎决定了药物纳米颗粒的成核和生长。然而，充分混合仅在我们的微流道设备中喷嘴的小孔之前的短出口通道中发生。由于使用高流速以形成稳定的喷雾，流体在出口通道中的延迟时间应过短以至于不能使核通过混合而生长。因此，为了进一步研究该形成方法，在某些试验中，可用反溶剂(水)代替溶剂(IPA)，其中将处于IPA中的达那唑溶液和纯IPA分别注入所述微流道设备的第一和第二入口中。

由图4B和4D可见，获得了相同尺寸和形貌的达那唑纳米颗粒。比例尺表示300nm。因此，在不存在反溶剂下形成具有相同尺寸和形貌的达那唑纳米颗粒表明颗粒的形成主要由喷雾的蒸发驱动，而不是由因过饱和成核而驱动。未加工(“原料”)和经加工的达那唑(“喷雾”)的能量色散X射线(“EDX”)分析(图4E)也显示使用任一溶剂体系均使所述药物的化学组成在喷雾干燥过程中保持不变。

实施例3

喷雾干燥工艺的另一重要参数为最终颗粒的从喷嘴起通过干燥区域的收集距离。尽管已知的是疏水性药物的形貌和尺寸取决于反应物的起始浓度、添加剂的选择、溶剂与反溶剂之比等，然而通过实施本文所述的喷雾空间采样发现还显著依赖于收集距离。

为了证实此点，在本实施例中，如前文所述那样一起注入达那唑和IPA，然而这次在从喷嘴起以5cm的步长收集。进行SEM分析，其显示了两种不同的产物形貌。在5cm收集距离处，观察到达那唑的层层组装体；每层的厚度为60-80nm，如图5A所示。这些值与单个达那唑纳米颗粒的尺寸非常接近，如图3所示。

然而，当飞行时间过短以至于喷雾不能完全蒸发时，残留的溶剂提高了已形成的颗粒的流动性，使其合并并达到能量上更为有利的状态。因此，收集距离增大至30cm；由于喷雾完全蒸发，形成了单个纳米颗粒，如图5B所示，其显示出直径约为20-60nm且以密集网络组装的纳米颗粒。

使用X射线粉末衍射分析(“XRPD”)测定空间采样对达那唑结晶度的影响。使用未加工的达那唑XRD谱在15.8、17.1和19.0的2θ处的特征峰作为参比。在经加工的达那唑中，特征峰的强度随着喷雾的收集距离增大而降低。这表明没有恢复至所述药物的初始结晶度，如图5C-5E所示。这些图显示了直径为约20-60nm并以密集网络组装的纳米颗粒。在一些实施方案中，形成无定形达那唑具有重要意义，因为无定形形式的理化性能的差异可显著提高达那唑的生物利用率。

实施例4

制备无定形疏水性药物的另一方式是共喷雾干燥药物和结晶抑制剂。本实施例使用微流道喷雾干燥器证实了这一点。

在一个试验中，将干燥达那唑于IPA中与水一起共喷雾，并在低距离处收集喷雾，如图6A所示。特别地，处于IPA中的达那唑与水在微流道设备内部混合，并在距喷嘴5cm处收集喷雾，从而使达那唑生长成结晶聚集体，如XRPD谱所示。由于短飞行时间，所述喷雾似乎未完全蒸发。这使得达那唑生长成星形结晶聚集体，如图6C和6E所示。然而，在其他试验中，通过使用结晶抑制剂，可形成无定形达那唑。公知的是聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)可抑制药物配制剂中的晶体生长，且将其用于这些试验中。将处于IPA中的达那唑与处于水中的1.5重量%PVP溶液一起以25ml h^-1的相同流速加工，如图6B所示。再次在短距离处收集喷雾。然而，由于喷雾是干燥的，达那唑由PVP基体中的喷雾沉淀但不结晶，如图6D所示。因此，在XRPD谱中没有观察到特征峰，如图6F所示(与图6E比较)。图6C和6D中的比例尺表示5微米。

实施例5

本实施例将使用本文所述喷雾干燥器进行的试验与使用相同配制剂在常规实验室喷雾干燥器中进行的试验加以比较。使用XRPD(X射线粉末衍射分析)和SEM比较结果。

在这些试验中，使用喷雾速率为10mg分钟^-1的迷你型喷雾干燥器B191(Büchi，德国)，并将处于IPA中的达那唑溶液以及处于IPA中的达那唑溶液与PVP一起进行测试。在前一种情况下，制备了约1-5微米的颗粒(图7A)，且这些基本上大于使用上述微流道喷雾干燥器所形成的达那唑颗粒。此外，达那唑的结晶度得以保留，如图7C所示。对达那唑和PVP的共沉淀物的形成观察到类似结果，如图7B和7D所示。尽管达那唑的初始结晶度受到PVP的抑制，然而颗粒再次比使用上述微流道设备的可比试验中大两个数量级。

实施例6

本实施例阐述了先前实施例中所用的各种技术。

所述PDMS微流道设备使用软光刻制造。所有通道均具有100微米的固定高度。使用氧等离子体处理将PDMS复制品与固化的PDMS平板粘合。等离子体处理为微通道提供了暂时的亲水性。为了保持适于处理疏水性药物的亲水表面改性，用去离子水冲洗所述设备。所述喷雾干燥器的喷嘴通过用刀片将冲压设备的出口通道切开而制备。为了在切片时获得可重现的精度，将初始AutoCAD设计中对眼睛指导用于该喷雾干燥器中。

喷雾干燥试验。PVP(重均分子量，Mw 10,000g mol^-1)和所有其他化学品均获自Sigma-Aldrich Co.，除非另有说明。达那唑(99.9%)获自Selectchemie AG。使用Millipore Milli-Q系统制备具有16.8ΜΩcm^-1(兆欧/cm)电阻率的水。

所有溶液均通过0.2微米PTFE过滤器(Millipore)过滤。为了证明在微流道喷雾干燥器中形成的达那唑纳米颗粒工艺的长期稳定性，每次试验实施2小时。在5ml h^-1和50ml h^-1下分别将达那唑的饱和IPA溶液注入第一入口，将水或IPA注入第二入口。为了形成共沉淀物，将处于水中的PVP(1.5%w/w)以50ml h^-1注入第二入口。为了形成喷雾，在2.1巴下将空气注入第三入口。将喷雾射入空气中并在室温下干燥；取决于所述试验和试验条件，产率为约70-约95%。喷雾使用Phantom v9.1照相机以64,000fps照相。液滴尺寸通过由高速照相机照片测量至少200个液滴尺寸而获得。

在距喷嘴5-30cm处收集经加工的达那唑。为了进行SEM分析，将喷雾收集在玻片上并用Pd/Pt涂覆。使用与EDX检测器联用的Ultra55 Field Emission SEM(Zeiss)。纳米颗粒的粒度分布通过使用Image J对SEM照片进行照片分析而测定。为了进行XRPD分析，在其上安装有所述喷雾干燥器的铝盒中收集试样。XPRD分析使用Scintag XDS2000粉末衍射仪(Scintag，Cupertino，California，美国)以Cu Kα辐射在40kV和30mA下进行。在室温下于10°≤2θ≤50°（2θ）范围内使用用1°分钟^-1的扫描速率和0.02°的步长获得XRD谱。

尽管本文已对本发明的若干实施方案进行了描述和阐述，本领域技术人员将容易地设想用于实施本文所述的功能和/或获得所述结果和/或一个或多个优点的各种其他措施和/或结构，且该变型和/或变化各自视为处于本发明范围内。更一般地，本领域技术人员容易地知晓本文所述的所有参数、尺寸、材料和构造均为示例性的，且实际参数、尺寸、材料和构造取决于本发明教导所应用的具体应用场合。本领域技术人员在不超出常规试验下将知晓或者能确定本文所述的本发明具体实施方案的许多等同方案。因此，应理解的是上述实施方案仅以示例方式给出示，且在所附权利要求书及其等同方案的范围内，本发明还可以以不同于具体描述和请求保护的方式实施。本发明涉及本文所述的各个独立的特征、系统、制品、材料、成套组件和/或方法。此外，如果该特征、系统、制品、材料、成套组件和/或方法不互相冲突，则两种或更多种该性质、系统、制品、材料、成套组件和/或方法的任意组合均涵盖于本发明的范围内。

本文所定义和使用的所有定义均应理解为以字典定义、通过引用所引入的文献中的定义和/或所定义术语的通常含义为准。

本文说明书和权利要求书中所用的不定冠词“一个”和“一种”应理解为意指“至少一种(个)”，除非有明确的相反指示。

本文说明书和权利要求书中所用的短语“和/或”应理解为意指如此组合的要素的“任一个或两个”，即在一些情况下共同存在且在其他情况下存在分开存在的要素。用“和/或”所列的多个要素应以相同的方式解释，即如此组合的要素中的“一个或多个”。除了由“和/或”分句所具体指明的要素之外，还可任选存在其他要素，无论是否与所具体指明的那些要素相关。因此，作为非限制性实例，措辞“A和/或B”，当与开放式语言如“包含(包括)”一起使用时，在一个实施方案中，可仅指A(任选包含除B之外的要素)；在其他实施方案中，可仅指B(任选包含除A之外的要素)；在又一实施方案中，可指A和B二者(任选包含其他要素)等。

本文说明书和权利要求书中所用的“或”应理解为具有与上文所定义的“和/或”相同的含义。例如，当在列表中分开各项目时，“或”或“和/或”应解释为包括性的，即包括至少一种，而且还包括超过一种的许多或一列要素以及任选的额外未列要素。仅仅明确指向相反的术语如“仅仅一种”或“恰好一种”或者当用于权利要求书中时“由……构成”指代包括许多或一列要素中的恰好一个要素。当前面出现排他性术语如“两种中的任一种”、“一种”、“仅一种”或“恰好一种”时，本文所用的术语“或”通常仅应仅解释为表示排他性的替代物(即“一种或另一种，但并非二者”)。当用于权利要求书中时，“基本上由……构成”应具有专利法领域中所用的其通常含义。

本文说明书和权利要求书中所用的指代一个或多个要素列表的短语“至少一个”应理解为意指选自该要素列表中的任一个或多个要素的至少一个要素，但并非必须包括该要素列表中具体列出的各个和每一个要素中的至少一个，且不排出该要素列表中的要素的任意组合。该定义还允许可任选存在除短语“至少一种”所指代的要素列表中具体列出的要素之外的要素，无论是否与具体列出的那些要素相关。因此，作为非限制性实例，在一个实施方案中，“A和B中的至少一种”(或等同地，“A或B中的至少一种”，或等同地，“A和/或B中的至少一种”)可指代至少一种(任选包括超过一种)A且不存在B(且任选包括除B之外的要素)；在另一实施方案中，指代至少一种(任选包括超过一种)B且不存在A(且任选包括除A之外的要素)；在又一实施方案中，指代至少一种(任选包括超过一种)A和至少一种(任选包括超过一种)B(且任选包括其他要素)等。

除非有明确的相反指示，否则应理解的是在包括超过一个步骤或行动的本文所请求保护的任何方法中，所述方法的步骤或行动的顺序并非必定限于其中所述的方法的步骤或行动的顺序。

在权利要求以及上文说明书中，所有过渡性短语如“包含”、“包括”、“带有”、“具有”、“含有”、“涵盖”、“持有”、“含”等应理解为开放式的，即意指包括但不限于。仅过渡性短语“由……构成”和“基本上由……构成”应分别为封闭式的或半封闭式的短语，如美国专利局专利审查程序手册，第2111.03节所述。

Claims (83)

1.一种用于干燥流体的喷雾干燥器，其包括：

制品，其包括：

具有以喷嘴形式的开口的第一微流道；以及

与所述第一微流道在所述喷嘴的上游交叉处相交的第二微流道；和

接受所述喷嘴出料的干燥区域。

2.根据权利要求1的喷雾干燥器，其中所述制品进一步包括与所述第一微流道流体连通的第一流体源。

3.根据权利要求2的喷雾干燥器，其中所述第一流体源包括与水不混溶的液体的源。

4.根据权利要求1-3中任一项的喷雾干燥器，其中所述制品进一步包括与所述第二微流道流体连通的第二流体源。

5.根据权利要求4的喷雾干燥器，其中所述第二流体源包括可与水混溶的液体的源。

6.根据权利要求4或5中任一项的喷雾干燥器，其中所述制品进一步包括与所述第二流体源流体连通的第三微流道，所述第三微流道与所述第一微流道在所述喷嘴的上游交叉处相交。

7.根据权利要求1-6中任一项的喷雾干燥器，其中所述制品进一步包括第四微流道，其与所述第一微流道在第一微流道与第二微流道的交叉点上游的第二交叉点处相交。

8.根据权利要求7的喷雾干燥器，其中制品进一步包括与所述第四微流道流体连通的第三流体源。

9.根据权利要求8的喷雾干燥器，其中所述第三流体源包括空气源。

10.根据权利要求9的喷雾干燥器，其中所述制品进一步包括与所述第三流体源流体连通的第五微流道，所述第五微流道与所述第一微流道在第二交叉点处相交。

11.根据权利要求1-10中任一项的喷雾干燥器，进一步包括用于加热所述干燥区域的加热器。

12.根据权利要求11的喷雾干燥器，其中所述加热器能将干燥区域加热至至少约40℃的温度。

13.根据权利要求11或12中任一项的喷雾干燥器，其中所述加热器能将干燥区域加热至至少约60℃的温度。

14.根据权利要求1-13中任一项的喷雾干燥器，其中所述干燥区域至少部分被包封。

15.根据权利要求1-14中任一项的喷雾干燥器，其中所述干燥区域包含于干燥室中。

16.根据权利要求1-15中任一项的喷雾干燥器，其中所述第一微流道具有小于约1mm的平均横截面尺寸。

17.根据权利要求1-16中任一项的喷雾干燥器，其中所述开口具有至少约3:1的横截面纵横比。

18.根据权利要求1-17中任一项的喷雾干燥器，其中所述开口具有至少约5:1的横截面纵横比。

19.根据权利要求1-18中任一项的喷雾干燥器，其中所述第一微流道具有至少约5:1的横截面纵横比。

20.根据权利要求1-19中任一项的喷雾干燥器，其中所述制品包含弹性体聚合物。

21.根据权利要求1-20中任一项的喷雾干燥器，其中所述制品基本上由弹性体聚合物构成。

22.根据权利要求1-21中任一项的喷雾干燥器，其中所述制品包含聚二甲基硅氧烷。

23.根据权利要求1-22中任一项的喷雾干燥器，其中所述制品基本上为平面的。

24.根据权利要求1-23中任一项的喷雾干燥器，其中所述制品可机械变形。

25.根据权利要求1-24中任一项的喷雾干燥器，其中所述制品中的通道设置成准2维的。

26.根据权利要求1-25中任一项的喷雾干燥器，其中所述第一微流道的至少一部分涂覆有亲水性涂层。

27.根据权利要求1-26中任一项的喷雾干燥器，其中所述第一微流道的至少一部分为亲水性的。

28.一种装置，其包括至少10个如权利要求1-27中任一项所述的喷雾干燥器。

29.根据权利要求28中的装置，其中所述至少10个喷雾干燥器能将液体从共用流体源中抽出。

30.一种喷雾干燥方法，所述方法包括：

提供包含溶于第一液体中的物质的第一液体；

在流道中，使所述第一液体暴露于第二液体不超过约30秒的时间，其中所述物质基本上不溶于所述第二液体中；和

将所述第一液体和第二液体喷入所述流道外部的干燥区域中。

31.根据权利要求30的方法，其中所述第一液体和第二液体不混溶。

32.根据权利要求30或31的方法，其中所述第一液体可与水混溶。

33.根据权利要求30-32中任一项的方法，其中所述第一液体包含异丙醇。

34.根据权利要求30-33中任一项的方法，其中所述第二液体可与水混溶。

35.根据权利要求30-34中任一项的方法，其中所述第二液体包含水。

36.根据权利要求30-35中任一项的方法，进一步包括将所述干燥区域加热至至少约40℃的温度。

37.根据权利要求30-36中任一项的方法，进一步包括用所述第二液体至少部分地包围所述第一液体。

38.根据权利要求37的方法，其中所述第一液体被所述第二液体包围以至于该第一液体不与流道壁接触。

39.根据权利要求30-38中任一项的方法，其中所述物质在所述第一液体暴露于第二液体时沉淀。

40.根据权利要求30-39中任一项的方法，其中所述流道为微流道。

41.根据权利要求30-40中任一项的方法，其中所述流道限定于制品内。

42.根据权利要求30-41中任一项的方法，包括将所述第一液体和/或第二液体暴露于气体中以使所述第一液体和第二液体在干燥区域中形成液滴。

43.根据权利要求42的方法，其中所述气体为空气。

44.根据权利要求30-43中任一项的方法，包括将所述第一液体和/或第二液体暴露于电场中以使所述第一液体和第二液体在干燥区域中形成液滴。

45.根据权利要求30-44中任一项的方法，进一步包括在所述干燥区域中收集颗粒，其中所述颗粒包含所述物质。

46.根据权利要求45的方法，其中所述颗粒基本上为单分散性的。

47.根据权利要求45或46的方法，其中所述颗粒具有小于约20微米的平均横截面尺寸。

48.根据权利要求45-47中任一项的方法，其中所述颗粒具有小于约15微米的平均横截面尺寸。

49.根据权利要求45-48中任一项的方法，其中所述颗粒具有小于约10微米的平均横截面尺寸。

50.根据权利要求45-49中任一项的方法，其中所述颗粒具有小于约5微米的平均横截面尺寸。

51.根据权利要求45-50中任一项的方法，其中所述颗粒具有小于约1微米的平均横截面尺寸。

52.根据权利要求45-51中任一项的方法，其中所述颗粒具有小于约300nm的平均横截面尺寸。

53.根据权利要求45-52中任一项的方法，其中所述颗粒具有小于约100nm的平均横截面尺寸。

54.根据权利要求45-53中任一项的方法，其中所述颗粒中的至少一部分物质为非晶态的。

55.根据权利要求45-54中任一项的方法，进一步包括制备不超过约10g的颗粒。

56.根据权利要求45-55中任一项的方法，进一步包括制备不超过约3g的颗粒。

57.根据权利要求45-56中任一项的方法，进一步包括制备不超过约1g的颗粒。

58.根据权利要求45-57中任一项的方法，其中使所述第一液体和/或第二液体在所述干燥区域中干燥以制备所述颗粒。

59.根据权利要求45-58中任一项的方法，进一步包括在具有小于约20ml的体积的收集室中收集颗粒中的至少一些。

60.根据权利要求30-59中任一项的方法，其中所述物质具有小于约1000Da的分子量。

61.根据权利要求30-60中任一项的方法，其中所述物质为药剂。

62.根据权利要求30-61中任一项的方法，其中所述物质为达那唑。

63.根据权利要求30-62中任一项的方法，其中所述第一液体以层流方式流经所述流道。

64.根据权利要求30-63中任一项的方法，其中所述第二液体以层流方式流经所述流道。

65.根据权利要求30-64中任一项的方法，其中所述第一液体和/或第二液体含有所述物质的结晶抑制剂。

66.根据权利要求65的方法，其中所述结晶抑制剂为聚乙烯基吡咯烷酮。

67.根据权利要求30-66中任一项的方法，包括在所述流道中将所述第一液体暴露于第二液体不超过1秒的时间。

68.根据权利要求67的方法，其中所述时间为不超过约15秒。

69.根据权利要求67或68的方法，其中所述时间为不超过约10秒。

70.根据权利要求67-69中任一项的方法，其中所述时间为不超过约5秒。

71.根据权利要求67-70中任一项的方法，其中所述时间为不超过约2秒。

72.根据权利要求30-71中任一项的方法，其中所述干燥区域包含载液，其中所述第一液体和第二液体进入所述载液中。

73.根据权利要求72的方法，其中所述第一液体和第二液体在进入所述载液之前形成固体颗粒。

74.根据权利要求72的方法，其中所述第一液体和第二液体以液态进入所述载液中。

75.一种用于干燥流体的喷雾干燥器，其包括：

制品，其包括一个或多个一起具有小于约1mm平均横截面尺寸和至少约10mm总长度的微流道，其中至少一个微流道的具有在所述制品中起喷嘴作用的开口；和

接受所述喷嘴出料的干燥区域。

76.一种用于干燥流体的喷雾干燥器，其包括：

制品，其包括具有至少约3:1的横截面纵横比的流道，所述流道具有起喷嘴作用的开口；和

接受所述喷嘴出料的干燥区域。

77.一种用于干燥流体的喷雾干燥器，其包括：

含有第一液体和第二液体的流道；

起喷嘴作用的流道出口，其中在邻近所述出口处，所述第二液体包围所述第一液体以至于所述第一液体不与流道壁接触；和

接受所述喷嘴出料的干燥区域。

78.一种喷雾干燥方法，所述方法包括：

在微流道中，使第一液体暴露于第二液体；和

将所述第一液体和所述第二液体排入所述微流道外部的干燥区域中。

79.根据权利要求78的方法，其中所述第一液体含有第一物质，所述第二液体含有第二物质，当所述第二物质暴露于所述第一物质时，所述第二物质与所述第一物质共沉淀。

80.根据权利要求78的方法，其中所述第一液体含有第一物质，所述第二液体含有第二物质，当所述第一物质暴露于所述第二物质时，所述第二物质使所述第一物质沉淀。

81.一种喷雾干燥液体的方法，所述方法包括：

提供含有液体的通道，所述通道被所述液体上游的第一团块分隔且被所述液体下游的第二团块状分隔；

将所述液体排入流道外部的干燥区域中。

82.一种喷雾干燥的方法，所述方法包括：

使第一液体暴露于第二液体；

将所述第一液体和所述第二液体排入微流道外部的干燥区域中以制备产物；和

在具有小于约20ml的体积的收集室中收集所述产物。

83.根据权利要求82的方法，其中所述产物包含固体颗粒。

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