CN103288983A - 一种噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种噁唑啉基团修饰的β-环糊精及其制备方法和应用。本发明首先将β-环糊精氧化为6A-醛基-β-环糊精，6A-醛基-β-环糊精再与苯甘氨醇和N-溴代琥珀酰亚胺在室温下反应，合成出两种不同构型的6-脱氧-6-R-(-)-(4-苯基-4,5-二氢噁唑啉)-β-环糊精和6-脱氧-6-S-(+)-(4-苯基-4,5-二氢噁唑啉)-β-环糊精，最后将其键合到硅胶表面制成手性固定相。本发明所述噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物的制备方法操作简单，条件温和，对环境友好，用噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物制得的环糊精固定相手性分离效果好，稳定性高。

Description

一种噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种合成新型含噁唑啉基团修饰的β-环糊精衍生物，并进一步制成手性固定相的方法，属于化学合成领域。
背景技术
随着科学技术的日益精进，人们对手性化合物的认识在逐步加深，而且手性化合物在医药、生命以及催化剂等领域所起的作用也越来越重要，因此如何高效简便的获取光学纯的单一手性异构体也就成为了摆在科学工作者面前的首要问题。
截至目前，液相色谱被认为是测定对映体的纯度和分离制备光学纯单一对映体的最好方法。由于其适应范围广，操作条件温和，不会发生分离物构型变化或生物活性被破坏等现象，且能够同时得到100%光学纯的两种对映异构体，柱容量高，可用于制备分离，因此在实验室和工业规模对映体制备分离技术领域具有巨大的发展潜力。
环糊精以其“内疏水，外亲水”的独特结构特征以及较好的分子识别能力而在当今多种不同类型的手性固定相中占有着特殊的地位。其中，β-环糊精因其适合的空腔尺寸（适宜相对分子质量为200～800的客体分子），合理的价格以及易于衍生化制备等特点而得到了更为广泛的应用。
发明内容
本发明的目的是为了设计并合成稳定性更高的新型环糊精手性固定相，以期对不同种类的多种手性化合物实现更好的分离效果，并为根据目标化合物而有目的地设计新型的环糊精固定相奠定更扎实的实验与理论基础。设计中引入了结构更加稳定且刚性更强的手性片断——噁唑啉基团，通过将β-环糊精先氧化为6A-醛基-β-环糊精，再进一步与D-苯甘氨醇或L-苯甘氨醇以及N-溴代琥珀酰亚胺反应，合成出两种不同构型的6-脱氧-6-R-(-)-(4-苯基-4,5-二氢噁唑啉)-β-环糊精和6-脱氧-6-S-(+)-(4-苯基-4,5-二氢噁唑啉)-β-环糊精，并键合到硅胶表面制成手性固定相以期达到更好的手性识别效果，并扩大其可分离化合物的范围。
一种噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物，具有如下结构：
Figure BDA00003357382100021
噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物的制备方法，具体路线如下：
Figure BDA00003357382100022
噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物的制备方法，具体步骤如下：
（1）合成6A-醛基-β-环糊精：将干燥的β-环糊精完全溶于无水DMSO中,加入IBX的无水DMSO溶液，β-环糊精与IBX的摩尔比为1︰2～2.5，于30℃下反应6h；反应停止后，将反应液逐滴滴入丙酮中，冷却静置5h以上，抽滤，滤饼用适量纯净水重结晶，得到如式（2）所示的6A-醛基-β-环糊精；
（2）合成噁唑啉基团修饰的环糊精：将6A-醛基-β-环糊精完全溶于无水DMF中，加入D-苯甘氨醇或L苯甘氨醇，6A-醛基-β-环糊精与D-苯甘氨醇或L苯甘氨醇的摩尔比为1︰1～1.5，待全部溶解后，将反应液转移到盛有
Figure BDA00003357382100023
分子筛的三口瓶中，在氮气保护下于室温反应至少5d，之后于冰水浴中加入NBS，6A-醛基-β-环糊精与NBS的摩尔比为1︰1～1.5，室温下反应1h，经过滤，将滤液逐滴滴入丙酮中，低温冷却5h以上，抽滤后，分别用丙酮、无水乙醇洗涤滤饼，真空干燥，得到如式（3）所示的噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物。
噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物的应用：将其键合到硅胶上制备成固定相。
噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物的应用方法，具体路线如下：
噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物的应用方法，具体步骤如下：将干燥的噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物完全溶于无水DMF中，加入NaH，噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物与NaH的摩尔比为1︰5～7，于室温下搅拌至无气泡产生后，快速抽滤，向滤液中加入KH-560偶联剂，噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物与KH-560偶联剂的摩尔比为1︰1～3，于80～100℃反应不少于4小时，加入硅胶后在100～120℃下继续反应不少于20h，冷却后过滤，粗产品依次经DMF、无水甲醇、二次蒸馏水和乙醚洗涤，于真空干燥，制得如式（5）所示的噁唑啉基团修饰的β-环糊精衍生物固定相。
噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物的应用方法，优选步骤为：将干燥的噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物溶于无水DMF中，加入NaH，噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物与NaH的摩尔比为1︰6，室温下搅拌至无气泡产生后，快速抽滤，向滤液中加入KH-560偶联剂，噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物与KH-560偶联剂的摩尔比为1︰2，于90℃反应4小时，加入硅胶后在110℃下继续反应24小时，冷却后过滤，粗产品依次经DMF、无水甲醇、二次蒸馏水和乙醚洗涤，于烘箱中100℃真空干燥24小时，制得如式（5）所示的噁唑啉基团修饰的β-环糊精衍生物固定相。
本发明的有益效果：
（1）将6A-醛基-β-环糊精通过一锅法合成了噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物，扩大了环糊精衍生物的种类；
（2）噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物的制备方法操作简单，条件温和，对环境友好，用噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物制得的环糊精固定相手性分离效果好，稳定性高。
（3）将噁唑啉基团的β-环糊精固定相应用于手性分离中，对β-硝基乙醇、芳香醇、二茂铁衍生物、噁唑啉衍生物、扁桃酸衍生物、氨基酸以及手性药物等进行了手性分离，获得了很好的分离效果，为获取光学纯的单一异构体，进而制备出光学纯手性药物以及高性能催化剂配体等指明了方向。
具体实施方式
实施例1
一种噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物，具有如下结构：
一种噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物的制备方法，具体路线如下：
Figure BDA00003357382100042
具体步骤如下：
①将干燥的如式（1）所示的β-环糊精（3.0g，2.64mmol）溶于20mL无水DMSO中，加入IBX（1.48g，5.28mmol）的无水DMSO溶液（40ml），30℃下反应6h,反应停止后，将反应液逐滴滴入700mL丙酮中，于冰浴（0～5°C）中冷却静置5h以上,用G4漏斗抽滤。滤饼用适量纯净水重结晶，得到如式（2）所示的6A-醛基-β-环糊精2.64g，产率：88.16%，熔点：208-210°C。IR（KBr）v：3400.79，2928.57，1700.97，1632.38，1366.51，1155.04，1030.24，935.57cm-1；1H NMR（600MHz,DMSO-d6）：δH：9.752（s，1H），5.702-5.790（m，14H），4.489-4.832（m，6H），3.305-3.635（m，47H），2.510（m，1H）。
②将如式（2）所示的6A-醛基-β-环糊精3.00g(2.65mmol)溶于50mL无水DMF中，加入D-苯甘氨醇0.36g(2.65mmol)，待固体全部溶解后，将反应液转移到盛有分子筛的三口瓶中，在氮气保护下于室温反应7d，之后于冰水浴中慢慢加入NBS0.47g(2.65mmol)，室温下反应1h，经过滤，将滤液逐滴滴入500mL丙酮中，低温冷却5h以上，抽滤后，分别用丙酮、无水乙醇洗涤滤饼，置于真空干燥箱中60℃干燥24h，得到如式（3）所示的噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物2.20g，产率：66.67%，熔点：196-198℃。IR(KBr)v:3310.54，2927.04，1634.95，1149.77，1021.16，939.46，757.49，698.36，572.47cm-1；1H NMR（500MHz,DMSO-d6）：δH:7.504-7.786(5H，m)，5.465-5.739(12H，m)，4.836-5.005(4H，m)，4.457-4.468(4H，m)，3.576-3.638(50H，m)；MALDI-TOF MS，M/Z(M+H)+：1250.1（n=1），1367.7(n=2)。元素分析：C，44.36%；H，6.54%；N，1.15%，计算得DS（平均取代度）=1.03。
实施例2
一种噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物的制备方法，具体步骤及反应条件与实施例2相同，不同之处在于用L-苯甘氨醇替换D-苯甘氨醇，所得产物的产率为：77.58%，熔点：197-199℃。IR(KBr)v:3329.89，2927.20，1634.87，1149.51，1023.05，940.84，758.33，698.60，573.89cm-1；1H NMR（500MHz,DMSO-d6）：δH:7.482-7.833（5H，s），5.683-5.793(12H，m)，4.784-5.036(4H，m)，4.458-4.468(4H，m)，4.833-5.048(8H，m)，3.576-3.639(48H，m)，2.090(1H，s)；MALDI-TOFMS，M/Z(M+H)+：1250.3(n=1)，1366.5(n=2)。元素分析：C，43.88%；H，6.34；N，1.19%，计算得DS（平均取代度）=1.07。
实施例3
噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物的应用方法，具体路线如下：
Figure BDA00003357382100061
具体步骤如下：将干燥的如式（3）所示的噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物（1mmol）溶于无水DMF中，加入NaH（6mmol），室温下搅拌至无气泡产生后，快速抽滤，向滤液中加入KH-560偶联剂（2mmol），于90℃反应4小时，加入硅胶后在110℃下继续反应24小时，冷却后过滤，粗产品依次经DMF、无水甲醇、二次蒸馏水和乙醚洗涤，于烘箱中100℃真空干燥24小时，得到如式（5）所示的噁唑啉基团修饰的β-环糊精衍生物固定相。
将制得的环糊精手性固定相（3a，R-PHDOCD和3b，S-PHDOCD）对β-硝基乙醇、芳香醇、二茂铁衍生物、噁唑啉衍生物、扁桃酸衍生物、氨基酸以及手性药物等在各自适宜的流动相体系下进行了高效液相色谱手性分离，获得了很好的分离效果，具体数据见表1。
以下为5种β-硝基乙醇衍生物及手性药物布洛芬、酮洛芬和氧氟沙星分别在6-脱氧-6-R-(-)-(4-苯基-4,5-二氢噁唑啉)-β-环糊精（R-PHDOCD）和6-脱氧-6-S-(+)-(4-苯基-4,5-二氢噁唑啉)-β-环糊精（S-PHDOCD）手性柱上的分离实例，具体分离数据如下：
表1手性分离柱对5种β-硝基乙醇衍生物及3种手性药物的分离效果
Figure BDA00003357382100062
Figure BDA00003357382100071
分离条件：室温下，流动相流速为0.6mol/ml，检测波长为254nm，（a）甲醇/水=30/70，(b)乙腈/甲醇/乙酸/三乙胺=480/20/1/0.5，（c）乙腈/甲醇/乙酸/三乙胺=480/20/0.5/1。

Claims (7)

1.一种噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物，具有如下结构：
Figure FDA00003357382000011
2.如权利要求1所述的噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物的制备方法，其特征在于，具体路线如下：
Figure FDA00003357382000012
3.根据权利要求2所述的噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
①合成6A-醛基-β-环糊精：将干燥的β-环糊精完全溶于无水DMSO中,加入IBX的无水DMSO溶液，β-环糊精与IBX的摩尔比为1︰2～2.5，于30℃下反应6h；反应停止后，将反应液逐滴滴入丙酮中，冷却静置5h以上，抽滤，滤饼用适量纯净水重结晶，得到6A-醛基-β-环糊精；
②合成噁唑啉基团修饰的环糊精：将6A-醛基-β-环糊精完全溶于无水DMF中，加入D-苯甘氨醇或L苯甘氨醇，6A-醛基-β-环糊精与D-苯甘氨醇或L苯甘氨醇的摩尔比为1︰1～1.5，待全部溶解后，将反应液转移到盛有
Figure FDA00003357382000013
分子筛的三口瓶中，在氮气保护下于室温反应至少5d，之后于冰水浴中加入NBS，6A-醛基-β-环糊精与NBS的摩尔比为1︰1～1.5，室温下反应1h，经过滤，将滤液逐滴滴入丙酮中，低温冷却5h以上，抽滤后，分别用丙酮、无水乙醇洗涤滤饼，真空干燥，得到噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物。
4.如权利要求1所述的噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物的应用，其特征在于：将其键合到硅胶上制备成固定相。
5.如权利要求1所述的噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物的应用方法，其特征在于，具体路线如下：
Figure FDA00003357382000021
6.根据权利要求5所述的噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物的应用方法，其特征在于，具体步骤如下：将干燥的噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物完全溶于无水DMF中，加入NaH，噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物与NaH的摩尔比为1︰5～7，于室温下搅拌至无气泡产生后，快速抽滤，向滤液中加入KH-560偶联剂，噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物与KH-560偶联剂的摩尔比为1︰1～3，于80～100℃反应不少于4小时，加入硅胶后在100～120℃下继续反应不少于20h，冷却后过滤，粗产品依次经DMF、无水甲醇、二次蒸馏水和乙醚洗涤，于真空干燥，制得噁唑啉基团修饰的β-环糊精衍生物固定相。
7.根据权利要求6所述的噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物的应用方法，其特征在于，具体步骤如下：将干燥的噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物溶于无水DMF中，加入NaH，噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物与NaH的摩尔比为1︰6，室温下搅拌至无气泡产生后，快速抽滤，向滤液中加入KH-560偶联剂，噁唑啉基团修饰的环糊精衍生物与KH-560偶联剂的摩尔比为1︰2，于90℃反应4小时，加入硅胶后在110℃下继续反应24小时，冷却后过滤，粗产品依次经DMF、无水甲醇、二次蒸馏水和乙醚洗涤，于烘箱中100℃真空干燥24小时，制得噁唑啉基团修饰的β-环糊精衍生物固定相。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104558255A (zh) * 2015-01-30 2015-04-29 北京理工大学 一类含噁唑啉片段的环糊精衍生物及其键合的氢化硅胶固定相的制备及应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4539399A (en) * 1984-07-27 1985-09-03 Advanced Separation Technologies Inc. Bonded phase material for chromatographic separations
CN1654485A (zh) * 2005-03-07 2005-08-17 北京理工大学 一种α－希夫碱衍生化β－环糊精的合成方法
CN101235104A (zh) * 2007-01-31 2008-08-06 北京理工大学 六种α-希夫碱衍生化的β-环糊精及用途
CN102174125B (zh) * 2011-01-13 2013-01-02 北京理工大学 一类含-ch2-n=ch-r基团修饰的环糊精衍生物的制备

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4539399A (en) * 1984-07-27 1985-09-03 Advanced Separation Technologies Inc. Bonded phase material for chromatographic separations
CN1654485A (zh) * 2005-03-07 2005-08-17 北京理工大学 一种α－希夫碱衍生化β－环糊精的合成方法
CN101235104A (zh) * 2007-01-31 2008-08-06 北京理工大学 六种α-希夫碱衍生化的β-环糊精及用途
CN102174125B (zh) * 2011-01-13 2013-01-02 北京理工大学 一类含-ch2-n=ch-r基团修饰的环糊精衍生物的制备

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104558255A (zh) * 2015-01-30 2015-04-29 北京理工大学 一类含噁唑啉片段的环糊精衍生物及其键合的氢化硅胶固定相的制备及应用

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