CN103260626B - 用于光动力学诊断或治疗的轭合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于光动力学诊断或治疗的乙酰化的生物相容性多糖与基于酞菁的化合物的轭合物及其制备方法，并且更具体地涉及用于光动力学诊断或治疗的轭合物及其制备方法，其中生物相容性多糖被乙酰化且基于酞菁的化合物与乙酰化的多糖结合。根据本发明的用于光动力学诊断或治疗的轭合物的特征在于，多糖是乙酰化的，以改善在溶剂中的溶解性并从而使得可以进行各种化学修饰，且轭合物可以特异性地靶向肿瘤细胞，具有优异的癌细胞选择和累积能力，且在照射近红外射线时具有优异的杀灭癌细胞的效果。即使在照射近红外射线时，本发明的轭合物也可以对癌细胞之外的其它细胞不显示细胞毒性，并从而显示优异的体内稳定性，并且因此可以有益地应用在使用光动力学的疾病诊断和治疗中。
Description
技术领域
本发明涉及用于光动力学诊断或治疗的乙酰化的生物相容性多糖与基于酞菁的化合物的轭合物及其制备方法，并且更具体地涉及生物相容性轭合物，其中乙酰化的多糖与基于酞菁的化合物结合，能够针对癌细胞具有优异的累积比和目标比并且在癌细胞之外的其它细胞中显示优异的稳定性，以及涉及其制备方法。
背景技术
光动力学治疗(PDT)是一种通过使用光敏物质(以下称为“光敏剂”)而无需进行手术来治疗诸如癌症等的不能治疗的疾病或治疗诸如痤疮等的疾病的技术。从21世纪早期开始，PDT已被活跃地研究并且目前正被用于增加癌症诊断和治疗、自体移植骨髓移植、抗生素、AIDS治疗、皮肤移植或关节炎治疗中的免疫性，因此其应用范围已逐步扩大。
具体地，对于癌症治疗中所用的PDT，当将光敏剂(其为对光敏感的物质)给药至体内并照射外部光线时，光敏剂在外部光线中与丰富的氧发生化学反应以产生单线态氧或自由基，并且该单线态氧或自由基诱导各种损伤和癌细胞中的凋亡以破坏它们。
目前，已知卟啉衍生物、二氢卟酚、菌绿素(bacteriochlorin)、酞菁、5-氨基-乙酰丙酸衍生物等作为用于PDT中的光敏剂。作为光敏剂的环状四吡咯衍生物的特征在于其选择性地在癌细胞中累积并由于化合物性质而显示荧光或磷光，并且因此可以被用作早期诊断的试剂。此外，由于金属卟啉(其中金属结合在环状四吡咯内部)根据与其结合的金属而显示若干特性，所以金属卟啉被用作磁共振成像(MRI)时的造影剂并从而在诸如癌细胞的肿瘤细胞的早期诊断的过程中应用。另外，5-氨基-乙酰丙酸衍生物(其是最广泛已知的光敏剂)的使用简单并具有小的分子量，因此比较有利于皮肤渗透性，并具有很少的副作用且因此是稳定的。此外，已有报道，基于金属酞菁的化合物(其中金属结合在酞菁内部或萘酞菁内部，在酞菁中，环状四吡咯的吡咯基团与苯环轭合并经由氮连接；在萘酞菁中，酞菁的每个苯环与另一个苯环轭合)具有比一般的基于卟啉的化合物高的吸收波长和摩尔吸收率。
PDT能够选择性地仅去除癌细胞同时保留正常细胞；消除全身麻醉的风险；以及即使仅用简单的局部麻醉也有利于手术。
然而，PDT难以应用至光线不能通过的庞大肿瘤细胞。PDT的缺点尤其在于光敏剂的体内代谢很慢，并因此在体内长时间保留，导致光毒性副作用，并且在肿瘤细胞中几乎不累积，导致肿瘤细胞中光敏剂浓度的降低，不能达到充分的治疗效果。
此外，光敏剂的半衰期很长，这导致患者在治疗后不方便地待在无光线的环境中，且光敏剂难以在肿瘤细胞中累积。此外，治疗性化合物在体内长时间(包括治疗时间)累积，这导致在体内的各种副作用。此外，用于PDT的大多数光敏剂是亲水性产品，且不容易穿透皮肤，从而在长时间内需要进行多次治疗，这造成治疗过长。
因此，要求开发能够具有在癌细胞中特异性的高累积比、最小的副作用、优异的治疗效果和有效地利用生物相容性多糖的新的光动力学治疗剂。
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供新的用于光动力学诊断或治疗的轭合物，其能够增加作为光敏剂的基于酞菁的化合物在肿瘤细胞中的累积比并显示仅对癌细胞有特异性的细胞毒性，同时由于荧光干扰而显著降低在癌细胞之外的其它细胞中的光毒性。
技术方案
本发明的完成是通过将基于酞菁的化合物(其中向酞菁或萘酞菁引入–COOH或被–COOH取代的苯环)与具有改性的化学性质的多糖(其通过对不溶于有机溶剂的生物相容性多糖进行乙酰化而获得)络合，即，具体地，通过制备乙酰化的生物相容性多糖与光敏剂的轭合物，该轭合物能够增加光敏剂在肿瘤细胞中的累积比且由于荧光干扰而即使在照射近红外射线时也不在癌细胞之外的其它细胞中显示细胞毒性，且该光敏剂在近红外区显示更高的吸收率和吸收。
因此，本发明提供了用于光动力学诊断或治疗的轭合物，其中乙酰化的生物相容性多糖与光敏剂结合。
此外，本发明提供了制备用于光动力学诊断或治疗的轭合物的方法，该方法包括：对生物相容性多糖进行乙酰化；将乙酰化的生物相容性多糖溶解在有机溶剂中；以及向生物相容性多糖添加基于酞菁的化合物和催化剂，以将光敏剂结合至生物相容性聚合物。
有益效果
本发明的用于光动力学诊断或治疗的轭合物是通过将乙酰化的生物相容性多糖与基于酞菁的化合物结合而制备的，并且能够很容易在体内癌细胞中累积，同时不累积的物质由于荧光干扰而即使在照射近红外射线时也不显示细胞毒性。此外，当轭合物在癌细胞中累积时，生物相容性多糖与光敏剂之间的键合通过癌细胞中的酶而断开，并且在此，当照射近红外波长的光线时，轭合物显示细胞毒性并从而使近红外照射时的抗癌效果最大化，并且还显示荧光，从而可以用于成像。
附图概述
图1是显示本发明的生物相容性轭合物(其中基于酞菁的化合物与乙酰化的生物相容性多糖结合)在癌细胞中表现出细胞毒性的机理解释示意图；
图2是显示诸如酞菁、萘酞菁、二氢卟酚和菌绿素的光敏剂的吸光度的图；
图3是显示本发明的实施例中所用的基于酞菁的化合物的Maldi-TOF分析结果的图；
图4是显示轭合物Ac-Cs-Zn-Pc-COOH(其中基于酞菁的化合物经由酯键与硫酸软骨素结合)的结构式的示意图；
图5显示Ac-Cs-Zn-Pc-COOH的NMR分析结果；
图6显示Ac-Cs-Zn-Pc-COOH的FT-IR分析结果；
图7至11显示通过使用动态光散射装置和电子显微镜来测量根据本发明的实施例制备的用于光动力学诊断或治疗的轭合物(纳米微球)的结果，且尤其显示当由本发明的实施例1制备的Ac-Cs-Zn-Pc-COOH呈现纳米微球形式时，尺寸分布和形状的观察结果；
图12是根据本发明的实施例制备的本发明的纳米微球(即,由实施例1制备的Ac-Cs-Zn-Pc-COOH)在显示荧光干扰效应时和不显示荧光干扰效应时的荧光强度之间比较的图，并且通过比较并观察Ac-Cs-Zn-Pc-COOH在DMSO和去离子水中若干浓度的荧光值和未修饰的Zn-Pc-COOH在DMSO和去离子水中的荧光值来显示；
图13是显示根据本发明的实施例制备的本发明的纳米微球(即,由实施例1制备的Ac-Cs-Zn-Pc-COOH)通过激光照射的单线态氧形成潜力的图，其中●-代表未修饰的Zn-Pc-COOH在DMSO中的氧形成潜力；且-○-、-▼-和-△-分别代表1mg、2mg和5mg的根据本发明的纳米微球在DMSO中的氧形成潜力；
图14显示成像结果，该结果显示当10μg根据本发明的实施例制备的本发明的纳米微球(即,由实施例1制备的Ac-Cs-Zn-Pc-COOH)分别用不含癌细胞的培养基A和含癌细胞的培养基B处理时由于癌细胞被酶作用分解而表现出的荧光的程度；以及
图15和16是当根据本发明的实施例制备的本发明的纳米微球(即,由实施例1制备的Ac-Cs-Zn-Pc-COOH)以及用作对照的未修饰的Zn-Pc-COOH被允许吸收进入细胞、随后进行激光照射然后通过MTT试剂观察凋亡时的比较图，并且激光照射的总时间是8分钟。图15显示未修饰的Zn-Pc-COOH在不照射激光(●-)和照射激光(-○-)时的凋亡程度的比较；且图16显示本发明的轭合物Ac-Cs-Zn-Pc-COOH在不照射激光(●-)和照射激光(-○-)时的凋亡程度的比较。
最佳实施方式
本发明提供用于光动力学诊断或治疗的轭合物，其中作为光敏剂的基于酞菁的化合物与乙酰化的生物相容性多糖结合。
根据本发明的用于光动力学诊断或治疗的乙酰化的生物相容性多糖和基于酞菁的化合物的轭合物被用于新的光动力学治疗方法，该方法能够增加在癌组织或癌细胞中的累积比以及对癌组织或癌细胞的目标比并且由于荧光干扰而显著降低在癌组织或癌细胞之外的其它细胞中的光毒性。因此，提供了用于光动力学诊断或治疗的轭合物，其中作为光敏剂的基于酞菁的化合物与乙酰化的生物相容性多糖结合。
通常，生物相容性多糖在水中具有很好的溶解性但在有机溶剂中具有低溶解性，从而较少溶于现有的有机溶剂中，由此该多糖难以被化学结合。然而，根据本发明，多糖被乙酰化以增加在有机溶剂中的溶解性，并允许进行若干化学修饰。此外，现有的仅使用光敏剂的光动力学治疗剂需要被局部给药，因为其具有高疏水性从而不适于注射，且对于癌细胞具有低累积效率和靶向效率从而不诱导荧光干扰，这在体内可能影响甚至正常的细胞。然而，根据本发明，仅生物相容性多糖本身，而没有另外的癌细胞靶向物质，通过乙酰化与在癌细胞表面上过度表达的若干受体中的某些目标受体结合，从而增加在癌组织中的累积效率并且之后很容易通过酶反应而分解。在此，释放荧光干扰，并且在这种情况下，当照射近红外波长的光线时，癌细胞被杀灭。
在本发明中，对基于酞菁的化合物与生物相容性多糖的结合没有特别的限制，只要当轭合物在癌细胞中累积时基于酞菁的化合物与生物相容性多糖的结合能够被酶反应切断即可。例如，结合可以是酰胺键，即-CO-NH-键，或酯键，且优选为通过生物相容性多糖的CH2OH基团与引入至基于酞菁的化合物的–COOH基团结合而形成的酯键。原因是，与包括酰胺键在内的其它键相比，酯键在体内具有更高的分解效率，从而通过仅使用少量的光敏剂而表现出高治疗效果。
此外，根据本发明用于光动力学诊断或治疗的轭合物可以作为纳米尺寸的自组装物而呈现纳米凝胶或纳米微球的形式，其通过具有亲水性质的生物相容性的乙酰化的多糖衍生物和具有疏水性质的光敏剂的平衡而在水体系中是稳定的。
根据制备根据本发明的其中基于酞菁的化合物与乙酰化的多糖结合的轭合物的方法，对不溶于有机溶剂的多糖进行乙酰化，使得可以通过使用作为光敏剂的基于酞菁的化合物而在诸如DMSO或甲酰胺的有机溶剂中制备轭合物。在下文中，将根据以下步骤更详细地描述制备根据本发明的用于光动力学诊断或治疗的轭合物的方法。
第一步：对生物相容性多糖进行乙酰化
为了制备本发明的用于光动力学诊断或治疗的轭合物，首先将生物相容性多糖乙酰化。
多糖需要在体内具有优异的生物相容性和生物可降解性，在体内具有优异的稳定性，且在癌组织中有效累积。
作为可用于本发明的多糖，可以使用任何在体内能够具有生物相容性的多糖或多糖衍生物。例如，可以使用普鲁兰多糖、透明质酸、右旋糖苷或硫酸软骨素，但本发明不限于此。在本发明的一个实例中，使用硫酸软骨素衍生物。
在可用于本发明的多糖中，普鲁兰多糖是通过分离和纯化由短梗霉(Aureobasidium pullulans)((DE BARY)ARN.)产生的多糖而获得的物质，且其主要成分是中性多糖。普鲁兰多糖易溶于水但不溶于醇类和油类，且具有比其它胶类更低的粘度，但对酸、碱、热等稳定。具体地，普鲁兰多糖具有强的粘附强度以及成膜性质，且具有两种平均分子量，200,000和100,000。此外，普鲁兰多糖在室温下具有1～2cps的粘度。
<普鲁兰多糖的结构式>
此外，可用于本发明的多糖，透明质酸，与硫酸软骨素等一起，被已知为重要的粘多糖。透明质酸是其中N-乙酰基葡糖胺和葡萄糖醛酸以链的形状交替键合的化合物。透明质酸存在于眼睛的透明小体或脐带中，且具有很高的粘度并在防止细菌侵入或有毒物质穿透中起重要作用。这类似于植物中的果胶物质，并且被透明质酸酶水解。透明质酸在1934年由Meyer得自牛眼球的玻璃体，并且被命名为玻璃体的糖醛酸的含义。为了提供两亲性并增加在有机酸中的溶解性，吡啶和乙酸酐在甲酰胺中彼此结合。
<透明质酸的结构式>
此外，可用于本发明的多糖，硫酸软骨素，由已知作为软骨的主要成分的N-乙酰基半乳糖胺、糖醛酸(葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸)和硫酸构成，且也包含在诸如皮肤、脐带、疤等的各种结缔组织中。
根据糖醛酸的类型和硫酸酯基团的键合位置，硫酸软骨素被分成A、B、C、D、E等类型。
<硫酸软骨素的结构式>
根据本发明的聚合物可以由市场购得，或通过本领域已知的方法从自然界分离和纯化。优选地，为了增加纯度可以除去聚合物材料中存在的杂质且可以将聚合物明显纯化。
此外，可以通过将多糖(即，聚合物)溶解在有机溶剂中然后向溶液中添加吡啶和乙酸酐而进行乙酰化。可以通过将硫酸软骨素溶解在甲酰胺溶剂中然后向其中添加吡啶和乙酸酐随后在高于室温的温度下搅拌10～14小时而进行乙酰化。
<硫酸软骨素的乙酰化>
第二步：将乙酰化的生物相容性多糖溶解在有机溶剂中
在将乙酰化的多糖溶解在有机溶剂中的操作中，优选使用适量的有机溶剂，从而使多糖能够充分溶解在有机溶剂中。在此，若有机溶剂的用量过大，则取决于溶剂的类型，例如DMSO或甲酰胺，随后通过渗析的去除过程可能会有问题。然而，若有机溶剂的用量过小，则聚合物可能凝结。
可用于本发明的有机溶剂的实例可以是，但不限于，DMSO、甲酰胺和DMF，以及DMSO或甲酰胺。
第三步：使光敏剂与乙酰化的生物相容性聚合物结合
在通过第二步将乙酰化的生物相容性多糖(即，聚合物)溶解在有机溶剂中之后，向其中添加基于酞菁的化合物和催化剂，从而使基于酞菁的化合物与生物相容性多糖结合。
基于酞菁的化合物与生物相容性多糖的结合形成酯键或酰胺键，据此，当轭合物在癌细胞中累积时，基于酞菁的化合物与生物相容性多糖的结合可以通过酶的作用而被切断。酯键可以通过使生物相容性聚合物的-CH2OH基团和引入至基于酞菁的化合物的–COOH基团彼此结合而形成。
作为本发明的基于酞菁的化合物，可以使用那些在近红外光线的存在下表现出荧光、具有疏水性且作为羧基化的化合物包括–COOH基团的化合物。其类型不受限制，只要该化合物在近红外范围内反应且是具有–COOH反应性基团的基于酞菁的化合物即可。
根据本发明的一些实施方式，基于酞菁的化合物可以是酞菁、其衍生物、萘酞菁或其衍生物，在其结构的中心含有金属离子。在本文中，中心金属离子可以是Zn、Cu、Al、Ga、Co、Fe、Ni、P或Cr。
更具体地，根据本发明的基于酞菁的化合物可以是以下化学式1的化合物。
[化学式1]
在此，R1、R2、R3至R4各自可以独立地为氢、卤素、C1-C10烷基、-COOH、-SO3H或被-COOH、-SO3H取代或未取代的苯环，且M可以是Zn、Cu、Al、Ga、Co、Fe、Ni、P或Cr。
在本发明的实例中，可以使用如以下化学式1-1表示的基于酞菁的化合物。
[化学式1-1]
本发明的实例中所用的化学式1-1的基于酞菁的化合物是可以用作优异的光动力学治疗剂的物质，因为其在600～800nm的近红外波长中具有比现有的光敏剂更高的摩尔吸收率，从而进入目标癌的内部的穿透深度很深，且即使添加少量的该化合物也可以由于高的摩尔吸收率而获得期望的效果。
在结合反应中，催化剂是用于使基于酞菁的化合物的–COOH基团活化的物质，且通过与基于酞菁的化合物一起溶于诸如DMSO、甲酰胺等的有机溶剂中而使用。催化剂的实例可以是4-羟甲基苯甲酸(DMAP)或1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)。
此外，由于基于酞菁的化合物与生物相容性多糖经由酯键的结合反应是通过使具有相对大分子量的多糖与催化剂和具有相对小分子量的基于酞菁的化合物反应而进行的，所以在将溶解于有机溶剂的基于酞菁的化合物以及催化剂的混合溶液逐滴添加至生物相容性多糖中的同时允许反应进行，从而可以充分形成聚合物与光敏剂之间的酯键。此外，可以在将反应物材料在无水、无光的环境中充分搅拌约45～50小时的同时允许反应进行以实现良好的合成。
如上文所述，可以通过上文的反应操作制备本发明的用于光动力学诊断或治疗的轭合物，其中基于酞菁的化合物与生物相容性多糖结合。
在此，可以优选地除去在结合操作中所用的有机溶剂。可以通过本领域中常规使用的过滤或渗析方法除去有机溶剂。优选地，可以通过使用渗析膜除去有机溶剂。
当通过渗析膜除去有机溶剂时，应当注意，环境温度不要过高且在渗析操作中将温度保持在室温，因为渗析膜对热敏感。更具体地，由于渗析膜可以很容易地被DMSO或甲酰胺与水彼此接触时所产生的热所破坏，因此在将反应后的液体添加至渗析膜之前，在反应后的容器中添加一点水，从而冷却容器。此后，将反应后的液体添加至渗析膜，然后将其置于水浴中，在此，优选替换蒸馏水，直至有机溶剂被完全除去。
此外，经历渗析操作的反应溶液可以被冻干。可以通过冻干很容易地收集轭合物，其中基于酞菁的化合物与生物相容性多糖结合。可以使用本领域已知的任何冻干方法，且优选通过使用液氮进行冻干。将反应溶液在液氮中完全冷冻约5分钟至15分钟，然后通过使用真空干燥器完全蒸发水汽，从而收集期望的轭合物。
此后，将通过冻干获得的轭合物再次溶解在诸如DMSO、甲酰胺等的有机溶剂中，然后通过渗析和冻干除去溶剂以除去未反应的物质。重复这些步骤以收集轭合物，从而增加所收集的轭合物的纯度。
在本发明的实例中，通过如下制备用于光动力学诊断的生物相容性聚合物与光敏剂的轭合物：通过向作为生物相容性多糖的硫酸软骨素添加吡啶和乙酸酐而对硫酸软骨素进行乙酰化，然后使作为光敏剂的基于酞菁的化合物与乙酰化的多糖结合。制备操作示于以下的示意图中。
因此，本发明可以提供制备用于光动力学诊断或治疗的乙酰化的多糖与基于酞菁的化合物的轭合物的方法，且更具体地，该方法可以包括：对生物相容性多糖进行乙酰化；将生物相容性多糖溶解于有机溶剂中；以及将溶解于有机溶剂的基于酞菁的化合物和催化剂添加至生物相容性多糖，以使多糖与基于酞菁的化合物结合。
通过上述方法制备的本发明的用于光动力学诊断或治疗的轭合物可以是纳米颗粒的形式，即，纳米凝胶或纳米微球的形式，其在水体系中稳定，且其平均粒径可以是100～250nm。
根据本发明的实例，在制备轭合物的操作中，由不同浓度的具有疏水性的基于酞菁的化合物制备轭合物，然后通过使用动态光散射装置和电子显微镜测量各轭合物的大小和形状。结果显示，基于酞菁的化合物的用量越多，疏水性越增加，从而凝聚强度增加，导致轭合物(纳米微球)的大小增加。
同时，相关领域中使用的用于光动力学诊断或治疗的光敏剂相对于癌细胞具有低累积比和目标比，且不诱导荧光干扰，从而当照射光线时在体内的一般细胞(即，正常细胞)中表现出细胞毒性，导致降低治疗效果并引起若干副作用。
然而，根据本发明用于光动力学诊断或治疗的轭合物在血液循环时或在正常细胞中即使当照射近红外射线时也不表现出细胞毒性，但轭合物选择性地靶向癌组织或癌细胞，且仅在癌组织或癌细胞中累积和分解，从而在照射近红外光线时产生单线态氧或自由基，以表现出细胞毒性，在癌组织中导致诱导凋亡，从而可以使光动力学治疗的效果最大化。
此外，本发明的用于光动力学诊断或治疗的轭合物可以进一步包括癌细胞靶向物质以选择性地靶向癌组织或癌细胞。在光动力学治疗中，当仅静脉注射疏水性光敏剂时，其与血液中的蛋白质结合，并通过位于细胞表面上的受体移动进入细胞。这不是优选的，因为光敏剂在细胞选择中的特异性仅简单地由光敏剂的疏水性质来定义，且其在细胞或组织中的停留时间根据环境而显示很大的不同。此外，这已被识别为降低光动力学治疗的效果和增加治疗后复发的可能性的因素。
为了克服这些问题，事实是，光敏剂是否选择性地作用于特定区域仅取决于通过试错法简单地使用各种类型的光敏剂的选择方法。然而，当进一步使癌细胞靶向物质与光敏剂结合以有效地且组织特异性地转移光敏剂时，可以进一步改善对癌细胞的选择性。癌细胞靶向物质能够有效地靶向并渗透进入癌细胞，而不是正常细胞，因为有大量的特异性受体表现在癌细胞的表面上。
本发明的癌细胞靶向物质能够与癌细胞的特异性受体结合，且癌细胞靶向物质的实例可以是叶酸或者抗CD133、CD44、CD34或Bcl-2蛋白的单克隆抗体。
此外，本发明的用于光动力学诊断或治疗的轭合物具有单线态氧或自由基形成潜力，这可以在激光照射时诱导细胞毒性。根据本发明的实例，显示出本发明中制备的轭合物(即，纳米微球)，与作为阳性对照组的基于酞菁的化合物相比，具有类似程度的单线态氧形成潜力。
根据本发明的另一实例，进行实验以证实不在癌细胞中累积的本发明的用于光动力学诊断或治疗的轭合物是否在细胞中表现出细胞毒性。显示出轭合物呈现纳米微球形式以在具有与体内条件类似的条件的水体系中诱导荧光干扰，从而即使在照射近红外波长光线时也不具有反应性。然而，显示出当轭合物在癌细胞中累积时，轭合物表现出细胞毒性并从而增加癌细胞的凋亡。
因此，本发明人可以从上述结果发现，当本发明的轭合物不在癌细胞中累积时，其即使在照射光线时也不具有反应性，从而不表现出细胞毒性并从而在体内稳定，并且仅当轭合物在癌细胞中累积时，其才表现出细胞毒性从而显示治疗效果。
此外，当本发明的轭合物选择性地靶向并渗透进入癌细胞时，酯键被癌细胞的酶作用(即，酶，例如酯酶，其是一种体内酶)切断(分解)，从而释放荧光干扰，导致表现出荧光。
因此，根据本发明，当本发明的轭合物选择性地在癌组织或癌细胞中累积时，可以通过癌细胞中的酶作用释放荧光干扰，并且酞菁光敏剂可以仅在癌细胞中通过激光照射而表现出荧光，从而能够在或不在荧光的存在下进行癌症诊断。
此外，本发明可以提供用于癌症治疗的组合物，其含有轭合物作为有效成分。
除非另外指明，本文的术语‘治疗’意为对应用该术语的疾病、病患或者疾病或病患的一种或多种症状进行逆转、减轻、进程抑制或预防。
根据本发明的用于癌症治疗的组合物可以仅包含药物有效量的本发明的用于光动力学诊断或治疗轭合物，或者可以进一步包含至少一种药物可接受的添加剂，例如载体、赋形剂、稀释剂等。术语药物有效量意为足以预防、改善或治疗癌症症状的量。
根据本发明的用于光动力学诊断或治疗的轭合物的药物有效量为0.5～100mg/天/kg体重，且优选为0.5～5mg/天/kg体重。然而，药物有效量可以根据症状的严重性、患者的年龄、体重、健康状况和性别、给药途径、治疗持续时间等而适当变化。
在本文中，术语药物可接受的添加剂意为生理上可接受的且在向人类给药时不造成肠胃失调、诸如眩晕的过敏反应或类似反应的添加剂。载体、赋形剂和稀释剂的实例可以是乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、海藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、甲基羟基苯甲酸酯、丙基羟基苯甲酸酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。此外，它们可以进一步包含填料、阻凝剂、润滑剂、润湿剂、调味剂、乳化剂和防腐剂。
此外，可以通过使用本领域已知的方法来配制本发明的组合物，以便在向哺乳动物给予组合物后以快速释放、持续释放或延迟释放的方式提供活性成分。剂型可以是粉末、颗粒、片剂、乳液、糖浆、气雾剂、软或硬的明胶胶囊、无菌可注射溶液或无菌粉末。
可以通过包括口服、透皮、皮下、静脉内和肌肉途径在内的若干途径给予根据本发明用于癌症治疗的组合物，且可以根据诸如给药途径以及患者的年龄、性别、重量和症状严重性的若干因素来适当选择活性成分的剂量。
此外，在根据本发明的轭合物或包括该轭合物的组合物被用于进行疾病的治疗或诊断的情况下，可用于本发明的光源可以是，但不限于，选自由用于体外光照射的光源和用于体内光照射的光源组成的组的至少一种，其中用于体外光照射的光源包括超声照射发射器、发光二极管、激光二极管、染料激光器、金属卤化物灯、闪光灯、机械过滤荧光光源、机械过滤白热光、灯丝光源等；且用于体内光照射的光源包括用于光动力学治疗的激光纤维等。在本发明中，光敏剂可以在600nm至700nm范围的近红外射线中表现出活性。
此外，由于根据本发明的轭合物含有亲水性的多糖和疏水性的基于酞菁的化合物，所以轭合物呈现纳米微球的形式。纳米微球可以进一步包括药物或具有治疗活性的生物制剂，且优选包括抗癌剂。在此，可以包括药物或生物制剂，其同时被密封在纳米微球内部。
在下文中，将参考实施例对本发明进行更详细的描述。这些实施例仅用于具体解释本发明，且对于本领域技术人员很明显的是，本发明的范围不限于这些实施例。
<实施例1>用于光动力学诊断或治疗的纳米微球的制备
<1-1>基于酞菁的化合物的制备
<1-1-1>前体R1的合成
向100ml的DMSO中添加4-甲氧基-3,6-叔丁基苯酚3.66g(15.6mmol)和4-硝基酞腈2.70g(15.6mmol)并用N2吹扫，然后将温度增加至回流温度。从开始回流至4小时，向其中添加K2CO32.86g，然后将其保持24小时。
在回流24小时后，向其中添加100ml水，随后搅拌，然后除去K2CO3和DMSO以沉淀出略微具有粘性的白色物质。向其中添加足够的醚以便仅萃取产物，然后通过蒸发器将其干燥，从而获得淡黄色产物1-1-1。
<1-1-2>COOH前体R2的合成
向82.5ml的无水DMSO中添加戊基-4-羟基苯甲酸酯2.405g(12.37mmol)和4-硝基酞腈2g(11.56mmol)并用N2吹扫，然后将温度增加至回流温度。从开始回流至4小时，每小时向其中添加K2CO31.054g，然后将其保持29小时，然后通过TLC色谱证实不存在4-硝基酞腈。
在回流29小时后，用蒸发器进行干燥以获得深棕色产物。向其中添加足够量的EA和水，以溶解全部产物，随后萃取。将分离的水层用EA进行重复数次的萃取，并将如此获得的溶液通过使用蒸发器干燥，直至溶液达到仅约150ml，然后用200ml的饱和NaHCO3水溶液洗涤。在分液漏斗中重复搅拌后，通过使其经过MgSO4而获得EA层，然后再次通过蒸发器干燥，以获得深棕色液相产物，还获得约1g的液相产物1-1-2，其是经过柱纯化分离的纯物质。
<1-1-3>酞菁衍生物的合成
将所制备的产物1-1-2苯甲酸酯前体0.334g和产物1-1-1烷基前体0.837g添加到50ml的无水戊醇中，然后向其中添加ZnCl20.409g。然后，向其中充分引入Ar气体。将反应液体的温度增加至150℃，随后滴加2.25ml的DBU，然后使回流进行24小时。24小时后，进行蒸发，以获得深蓝绿色产物。将所获得的产物通过柱色谱用MC和MeOH纯化，以获得蓝绿色固体物质1-1-3。
将如此获得的物质1-1-3溶解在40ml的THF中，然后与其中LiOH·H2O(1g,23.34mmol)溶解在7:3的甲醇和H2O中的溶液混合，并将温度升高至75℃，随后回流17小时。回流17小时后，将溶液蒸发。将残余物溶解在约100ml的MC中，并在向其中滴加0.1M HCl水溶液的同时滴定至pH2，随后在室温下搅拌3小时。此后，用足够的水进行萃取(经过MgSO4)，随后通过柱色谱用CHCl3和MeOH分离。通过Maldi-TOF来证实最终产物的分子量，且其结果示于图3。
通过上述实施例获得具有以下化学式1-1的基于酞菁的化合物。
[化学式1-1]
<1-2>硫酸软骨素的乙酰化
将硫酸软骨素(0.5g)溶解在10ml的甲酰胺溶剂中。此后，向其中添加55μl的吡啶和55μl的乙酸酐，然后在55℃(这稍微有些高)下充分搅拌约12小时的同时使反应进行。通过渗析膜渗析然后冻干来收集反应后如此获得的样品。
<1-3>乙酰化的硫酸软骨素与光敏剂的结合
将50mg的在<1-2>中通过冻干收集的乙酰化的硫酸软骨素分别溶解在10ml的脱水有机溶剂DMSO或甲酰胺中。同时，将1mg、2mg和5mg的在<1-1>中制备的基于酞菁的化合物作为光敏剂分别与DMAP和DCC一起充分溶解在3ml的DMSO或甲酰胺中以活化–COOH基团。将3ml的具有活化了的–COOH基团的各光敏剂溶液置于10ml的溶解有乙酰化的硫酸软骨素的有机溶剂中，然后在充分搅拌的同时使酯结合反应充分进行约48小时。通过与实施例<1-2>中相同的操作收集反应完成后的溶液，然后将其保持在冰箱中，从而制备了根据本发明的用于光动力学诊断或治疗的轭合物(即，纳米微球)，且各样品分别称为Ac-Cs-Zn-Pc-COOH1、Ac-Cs-Zn-Pc-COOH2、Ac-Cs-Zn-Pc-COOH3。
图4是显示轭合物Ac-Cs-Zn-Pc-COOH的结构式的示意图，其中硫酸软骨素与化学式1-1的基于酞菁的化合物经由酯键彼此键合。此外，对于如图6所示的Ac-Cs-Zn-Pc-COOH的FT-IR分析结果，Ac-Cs-Zn-Pc-COOH数据证实了1730cm-1处的代表酯键的峰，这是生物相容性聚合物与基于酞菁的化合物之间的结合特征。
<实施例2>纳米微球的特征分析
<2-1>纳米微球的大小和形状的测量
将由实施例1制备的三个生物相容性物质的样品(其中基于酞菁的化合物与乙酰化的硫酸软骨素结合)以1mg/ml的浓度溶解，然后通过使用动态光散射(DLS)测量其大小且通过使用场发射扫描电子显微镜(FE-SEM)证实其形状。在此，为了精确地测量大小，将样品用0.1M NaCl稀释。结果示于图7至11。如图9至11所示，通过基于酞菁的化合物与作为生物相容性多糖的硫酸软骨素经由酯键结合而形成的纳米微球的大小和形状分布于100～800nm的范围内，且集中于约230nm。此外，在3A中，大的颗粒表示少量光敏剂的情况(Ac-Cs-Zn-PC-COOH1)，且小的颗粒表示大量光敏剂的情况(Ac-Cs-Zn-PC-COOH2)。因此可以看出，光敏剂与多糖结合的量越多，轭合物的疏水性增加越多，从而粘附强度增加，导致增加纳米微球的大小。
<2-2>对存在或不存在荧光干扰的证实
若干浓度的由实施例1获得的Ac-Cs-Zn-Pc-COOH分别溶解在DMSO和去离子水中，然后通过使用KODAK影像工作站和荧光分光光度计证实其荧光现象(图12)。在650～750nm的波长范围内测量时，显示对于DMSO(即，有机溶剂(A))，荧光强度和影像根据浓度而不同，但对于去离子水，发生自体荧光干扰，从而表现出与DMSO相比显著较低的荧光。认为原因是Ac-Cs-Zn-COOH在有机溶剂中不形成微球，从而不诱导荧光干扰，但在去离子水中形成纳米微球，从而诱导荧光干扰。本发明人从这些结果能够发现，在光动力学治疗中，不在癌细胞中累积的纳米微球不表现出细胞毒性，从而可以在体内稳定地使用。
<2-3>纳米微球的单线态氧形成潜力的评价
为了证实实施例1的轭合物Ac-Cs-Zn-Pc-COOH作为用于光动力学诊断或治疗的药剂的可用性，基于激光照射测量了其单线态氧形成潜力，并与实施例1-1制备的未被修饰的基于酞菁的光敏剂相比较。首先，将轭合物Ac-Cs-Zn-Pc-COOH和未修饰的酞菁光敏剂分别溶解在2ml的DMF和PBS有机溶剂中(酞菁光敏剂：1.5μg/ml)，然后向其中添加少量能够检测单线态氧的9,10-二甲基蒽，调节至20μg/ml的浓度。以40秒的时间间隔进行激光照射，同时使用波长为670nm(已知酞菁光敏剂在该波长下产生单线态氧)的激光器，然后通过使用荧光分光光度计在Ex360nm和Em380～550nm进行荧光测量。上述实验结果证明了本发明的轭合物Ac-Cs-Zn-Pc-COOH能够以与未修饰的Zn-Pc-COOH几乎类似的水平产生单线态氧，如图13所示。因此可以看出，本发明的纳米微球可以通过在靶细胞(癌细胞)中产生单线态氧而杀灭癌细胞。
<2-4>通过癌细胞的酶作用释放荧光干扰的测量实验
以1×104的细胞数分配HeLa细胞，然后将其在96孔板上孵育。将细胞用10μg的本发明的纳米微球处理，然后通过使用KODAK影像工作站装置观察其荧光现象。在此，将用本发明的纳米微球处理的不含HeLa细胞的培养基用作对照组。结果是观察到培养基中不含HeLa细胞的孔未释放荧光干扰，但培养基中含有HeLa细胞的孔释放了荧光干扰并随时间进程呈现荧光，如图14所示。因此，本发明人能够由上述结果发现，当通过本发明制备的纳米微球靶向癌细胞并在其中累积时，通过癌细胞的酶作用释放荧光干扰，且随后当照射近红外射线时，纳米微球的光敏剂杀灭癌细胞，从而本发明的纳米微球能够治疗癌症。
<2-5>细胞毒性的评价实验
对由实施例1制备的本发明的纳米微球进行细胞毒性测试。在含有10%FBS和1%青霉素的RPMI1640培养基中在5%CO2的存在下和37℃的温度下孵育作为癌细胞的HeLa细胞。然后，对于细胞毒性测试，以1×104的细胞数将孵育的HeLa细胞分配在96孔板上，然后孵育24小时。第二天，将本发明的纳米微球(添加有1.25mg光敏剂的纳米微球)分别进行浓度稀释，然后将稀释的浓度置于孔中，每孔100μl。
此后，将细胞进一步孵育12小时，使得纳米微球能够作用于细胞，然后以1.2J/cm2的量照射近红外波长的光线(670nm)。在此，作为对照组，使用与各样品相比具有相同的浓度和处理时间但不经受光线照射的细胞组。此后，将细胞在孵育器中孵育一天。
最后，在孵育完成后向细胞添加20μl的MTT试剂(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基-2H-四唑鎓溴化物)，然后再次孵育3～4小时。4小时后，除去培养基、MTT试剂等，然后向其中添加150μl的DMSO以溶解未溶解的在细胞上形成的表现出蓝紫色的甲赞(formazan)。此后，使用ELIZA分析仪测量595nm处的吸光度，从而比较所形成的甲赞的量，因此证实轭合物的细胞存活率(%)和细胞毒性(图15和16)。
结果是，如图15和16所示，可以看到，当将未修饰的Zn-Pc-COOH和本发明中制备的纳米微球添加到各自细胞中然后进行孵育时，在不照射近红外射线的情况下不发生凋亡，而在照射近红外射线的情况下与照射时间成正比地发生凋亡，从而降低了细胞存活率(%)。因此，如上述结果所示，可以再次证实，光敏剂仅在照射光线时产生单线态氧并从而杀灭细胞，且当向细胞添加纳米微球时，通过酶释放被聚合物隔离的荧光干扰，以产生单线态氧从而杀灭细胞。
到目前为止，基于优选的实施方式描述了本发明。
本领域技术人员应当理解，可以做出各种修改、变化和替换而不偏离本发明的实质特征。因此，本发明和附图中所公开的实施方式是为了描述而非限制本发明的精神。本发明的范围不仅限于实施方式和附图。本发明的保护范围必须由随附的权利要求书分析，且应当被认为与其等同的范围内的所有精神均包括在本发明随附的权利要求书中。
工业实用性
本发明的轭合物能够很容易在体内癌细胞中累积，并且不累积的本发明的物质由于荧光干扰而即使当照射近红外波长的光线时也不能表现出细胞毒性。此外，当本发明的轭合物在癌细胞中累积时，生物相容性多糖与光敏剂之间的键合被癌细胞中的酶断开，并且在此，当照射近红外波长的光线时，轭合物表现出细胞毒性，从而使近红外照射期间的抗癌效果最大化，且还表现出荧光，因此可以用于成像。
Claims (7)
1.用于光动力学诊断或治疗癌症的轭合物，其中乙酰化的生物相容性多糖与具有下式1-1的基于酞菁的化合物结合：
[式1-1]
其中所述生物相容性多糖是硫酸软骨素；且
所述轭合物是平均粒径为100～250nm的纳米颗粒且通过所述生物相容性多糖与所述基于酞菁的化合物的酯键结合而形成。
2.根据权利要求1的用于光动力学诊断或治疗癌症的轭合物，其中所述基于酞菁的化合物在近红外光中显示荧光。
3.根据权利要求1的用于光动力学诊断或治疗癌症的轭合物，其中所述生物相容性多糖进一步结合有癌细胞靶向物质。
4.根据权利要求3的用于光动力学诊断或治疗癌症的轭合物，其中所述癌细胞靶向物质是叶酸或者抗CD133、CD44、CD34或Bcl-2蛋白的单克隆抗体。
5.制备权利要求1的用于光动力学诊断或治疗癌症的轭合物的方法，所述方法包含以下步骤：
对生物相容性多糖进行乙酰化；将所述乙酰化的生物相容性多糖溶解在有机溶剂中；以及向所述生物相容性多糖添加具有下式1-1的基于酞菁的化合物和催化剂，以使所述光敏剂与所述生物相容性多糖结合：
[式1-1]
其中所述生物相容性多糖是硫酸软骨素；且
所述轭合物是平均粒径为100～250nm的纳米颗粒且通过所述生物相容性多糖与所述基于酞菁的化合物的酯键结合而形成。
6.根据权利要求5的制备用于光动力学诊断或治疗癌症的轭合物的方法，其中所述催化剂是4-羟甲基苯甲酸(DMAP)或1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)。
7.用于诊断或治疗癌症的组合物，其包含权利要求1至4中任一项的用于光动力学诊断或治疗癌症的轭合物。
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