CN103254215A - 一种烯丙基氯代氧头孢化合物的制备方法 - Google Patents
一种烯丙基氯代氧头孢化合物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103254215A CN103254215A CN2013101994429A CN201310199442A CN103254215A CN 103254215 A CN103254215 A CN 103254215A CN 2013101994429 A CN2013101994429 A CN 2013101994429A CN 201310199442 A CN201310199442 A CN 201310199442A CN 103254215 A CN103254215 A CN 103254215A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- reaction
- preparation
- oxygen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CCC(CCl)=C(*C)N(CC1)C1=O Chemical compound CCC(CCl)=C(*C)N(CC1)C1=O 0.000 description 2
Images
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种烯丙基氯代氧头孢化合物的制备方法，属于药物合成技术领域。为了解决现有的工艺路线长，产品收率和纯度低的技术问题，提供一种烯丙基氯代氧头孢化合物的制备方法，该方法包括使烯丙基化合物与氯气进行加成反应得二氯产物的反应液；再加入有机碱，进行消去反应得到式Ⅲ化合物；再在酸性催化剂和Cu2O的催化作用下使式Ⅲ化合物在二甲基亚砜和水的混合溶剂中进行水解反应，得到烯丙醇中间体；然后在三氟化硼乙醚或甲磺酸的作用下进行成环反应得式Ⅴ化合物；再在引发剂的作用下，使式Ⅴ化合物与氯化剂进行氯代反应得到烯丙基氯代氧头孢化合物。该方法具有工艺简单、产品纯度和收率高的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗生素类药物，更具体的说，涉及一种烯丙基氯代氧头孢化合物的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
自上世纪四十年代青霉素投入使用以来，这类抗生素发展至今已有七十年历史。随着抗生素和合成抗菌药在临床上的广泛应用，细菌对抗生素耐药性的出现，迫切需要新型抗生素来代替原有的品种，改变抗生素的结构，从而克服细菌对抗生素产生的耐药性，这是近年来抗生素新品种研究开发的方向之一。
目前拉氧头孢和氟氧头孢等抗菌药物均是使用较广泛的抗菌药物，而7β-氨基-3-氯甲基-1-氧代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯是合成拉氧头孢和氟氧头孢等注射用头孢菌素的母核，目前用于生产拉氧头孢和氟氧头孢等抗菌药物的母核主要从6-氨基青霉烷酸（6-APA）出发得到烯丙基化合物式Ⅰ化合物：
式中R选自甲基或氢，Ph为苯基。
然后再以烯丙基化合物为起始原料，经过氯化反应得到烯丙基氯，再经过碘代、水解、关环、加成、消去等反应得到最终化合物。如现有文献中公开了一种以烯丙基化合物为起始原料合成7β-氨基-3-氯甲基-1-氧代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的方法。（如文献“Straightforward synthesis of 7α-methoxy-1-oxacephemsfrom penicillins”,phil.Trans.R.Soc.Land.B289,225-230,1980)。上述方法的合成路线如下所示：
但是上述传统工艺路线存在以下缺点：
在式Ⅰ化合物氯化成烯丙基氯的过程中，由于烯丙基位的双键裸露以及空间位阻较小，从而使副反应较多，影响产品收率和纯度；其中，有加成副产物、异构化副产物以及内酯化副产物。即使采用NBS进行烯丙基溴化时，同样存在这类副产物。上述的副产物的结构式如下：
其中，式中X选自Cl或Br。另一方面，通过氯代后还要经过碘代反应来提高反应的活性和收率，其最终产物的总摩尔收率只有30%左右，纯度较低，而且反应路线过长，所用碘化物（碘化钠）成本高，不利于工业化生产。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种烯丙基氯代氧头孢化合物的制备方法，能够实现简化工艺、提高产品收率和纯度的效果。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，该方法包括以下步骤：
A、加成反应：在卤代烃溶剂中，使烯丙基化合物式Ⅰ化合物与氯气进行加成反应，加成反应结束后，得到二氯产物式Ⅱ化合物的反应液；
式Ⅰ和式Ⅱ中所述R相对应，所述R选自CH3或H；
B、消去反应：向上述步骤A所述式Ⅱ化合物的反应液中加入有机碱，使式Ⅱ化合物在有机碱的作用下，在-25℃～-5℃的条件下进行消去反应脱去一分子氯化氢，消去反应结束后，除去溶剂，得到固体物式Ⅲ化合物；
C、卤代物水解反应：在酸性催化剂和Cu2O的催化作用下使式Ⅲ化合物在二甲基亚砜和水的混合溶剂中在20℃～45℃的条件下进行水解反应，得到烯丙醇中间体式Ⅳ化合物；
D、成环反应：使式Ⅳ化合物在三氟化硼乙醚或甲磺酸的作用下，在20℃～45℃的条件下进行成环反应，得到式Ⅴ化合物；
E、氯代反应：在自由基引发剂的作用下，使式Ⅴ化合物与氯化剂在25℃～40℃的温度条件下进行氯代反应，得到式Ⅵ化合物烯丙基氯代氧头孢化合物；
本发明的烯丙基氯代氧头孢化合物的制备方法，通过对工艺方法进行合理的改进，先通过加成反应，使烯丙基位的双键与氯气进行加成反应得到二氯产物，再经过消去反应、水解反应、关环反应和卤代反应，得到目标产物。巧妙的回避了现有的烯丙基位双键裸露而产生副反应的问题，同时，也避免了因双键裸露而生产的副产物，如内酯化产物，提高了反应的选择性和产品纯度。同时，本发明成环反应得到的中间产物双键在环内，在最后一步的卤代反应过程中，由于空间位阻增大，同样能够减少因环内双键的副反应而产生副产物，提高产品收率和纯度。而且本发明的方法无需将氯代产物进行活化转化成碘代物，直接使氯代产物式Ⅲ化合物在酸性催化剂和Cu2O的共同作用下进行水解反应制备相应产物，避免了采用碘化钠等碘化剂，降低了生产成本，且转化率高，能够提高产品的收率。
本发明烯丙基氯代氧头孢化合物的制备方法合成路线如下：
在上述的烯丙基氯代氧头孢化合物的制备方法中，步骤A所述的加成反应在低温条件下进行即可。作为优选，步骤A所述加成反应的温度为-10℃～0℃。
在上述的烯丙基卤代氧头孢化合物的制备方法中，作为优选，步骤A所述的卤代烃溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的一种或几种。采用卤代烃溶剂具有溶解性好，用量少的效果。进一步的优选，所述卤代烃溶剂的体积（mL）与式Ⅰ化合物的质量(g)比为15～25：1。
在上述的烯丙基氯代氧头孢化合物的制备方法中，作为优选，步骤A所述式Ⅱ化合物的反应液采用亚硫酸钠和碳酸氢钠水溶液进行洗涤。将加成反应后的反应液采用亚硫酸钠和碳酸氢钠水溶液进行洗涤，目的是为了除去反应液中溶解的过量氯气和反应过程中产生的HCl，使更有利于直接用于下一步反应。
在上述的烯丙基氯代氧头孢化合物的制备方法中，作为优选，步骤B所述的有机碱选自吡啶、哌啶、三乙胺、吗啉中的一种或几种。采用上述有机碱具有反应条件温和且易于操作的效果。进一步的优选，所述有机碱选自哌啶、吗啉中的一种或两种。
在上述的烯丙基氯代氧头孢化合物的制备方法中，作为优选，步骤C所述酸性催化剂选自对甲苯磺酸、焦磷酸中的一种。
在上述的烯丙基氯代氧头孢化合物的制备方法中，作为优选，步骤C所述Cu2O与式Ⅲ化合物的摩尔比为2.0～4.0：1；所述酸性催化剂与式Ⅲ化合物的摩尔比为2.0～3.5：1。作为进一步的优选，所述的Cu2O与式Ⅲ化合物的摩尔比为3.0～3.5：1；所述酸性催化剂与式Ⅲ化合物的摩尔比为2.4～3.0：1。
在上述的烯丙基氯代氧头孢化合物的制备方法中，作为优选，步骤C所述的水解反应结束后，还包括后处理，所述后处理具体包括加入水和萃取剂进行萃取收集有机相，再向有机相中加入丙氨基或甘氨酸进行洗涤。由于水解反应过程中采用Cu2O催化，而金属离子的存在会影响下一步反应的收率和转化率。因此，本发明通过采用丙氨酸或甘氨酸进行洗涤，目的是为了除去反应液中的金属离子，进一步提高下一步反应的收率和纯度，减少杂质的产生。作为进一步的优选，所述后处理包括加入甘氨酸进行洗涤。采用甘氨酸能够与金属离子形成络合物，能够更有效的除去反应液中的金属离子。
在上述的烯丙基氯代氧头孢化合物的制备方法中，作为优选，步骤C所述的水解反应结束后，还包括后处理，后处理具体为：
水解反应结束后，向反应液中加入水和萃取剂进行萃取，收集有机相，然后，再向有机相中加入丙氨酸或甘氨酸进行洗涤，最后，有饱和食盐水进行洗涤，再采用硫酸钠干燥，抽滤，收集滤液，用于下一步成环反应。所述的萃取剂选用极性较大的溶剂作为萃取剂，如正丁醇、乙酸乙酯等。作为优选，所述萃取剂为乙酸乙酯。采用乙酸乙酯萃取，极性较大，易于分离，且采用乙酸乙酯萃取，不需要分离出产物，直接将滤液用于下一步成环反应，易于操作。
在上述的烯丙基氯代氧头孢化合物的制备方法中，作为优选，步骤E所述的氯化剂选自氯气。
在上述的烯丙基氯代氧头孢化合物的制备方法中，作为优选，步骤E所述自由基引发剂为偶氮异丁基腈。作为优选，所述的自由基引发剂与式Ⅴ化合物的摩尔比为1～5:20。
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
1.本发明的烯丙基氯代氧头孢化合物的制备方法，通过先进行加成反应，解决了烯丙位双键裸露的问题，避免了烯丙位的卤化反应而产生大量副产物，提高了反应的选择性，同时也提高了产品的纯度质量，纯度达到99.5%以上，最大单一杂质在0.25%以下，总摩尔收率达到33%以上，且产品外观呈类白色结晶粉未。
2.本发明的烯丙基氯代氧头孢化合物的制备方法，通过对工艺进行改进后，简化了生产工艺，无需经过碘化处理来提高反应的活性，避免了采用高成本的碘化物，降低了生产成本，且省略该步骤，同样能够保证最终产品的收率，且得到的产品纯度更高。
3.本发明的烯丙基氯代氧头孢化合物的制备方法，在水解反应结束后，通过采用丙氨基或甘氨酸进行洗涤除去反应液中的金属离子后用于下一步成环反应，能够提高产品收率。
附图说明
图1是本发明的实施例1得到的式Ⅵ化合物的液相色谱图。
图2是对照例1得到的式Ⅵ化合物的液相色谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
本发明的烯丙基卤代氧头孢化合物的制备方法，具体包括以下步骤：
A、加成反应：在卤代烃溶剂中，使烯丙基化合物式Ⅰ化合物与氯气进行加成反应，加成反应结束后，得到二氯产物式Ⅱ化合物的反应液。作为优选，加成反应结束后，还包括后处理，所述后处理具体为：向反应液中加入含亚硫酸钠和碳酸氢钠的混合水溶液进行洗涤；作为优选，所述卤代烃溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳溶剂中的一种或几种；所述加成反应的温度为-10℃～0℃，进一步优选为-5℃～0℃；
B、消去反应：向上述步骤A所述式Ⅱ化合物的反应液中加入有机碱，使式Ⅱ化合物在有机碱的作用下，在-25℃～-5℃的条件下进行消去反应脱去一分子氯化氢，消去反应结束后，除去溶剂，得到固体物式Ⅲ化合物；作为优选，所述消去反应结束后，还包括后处理，所述后处理采用本领域常规的方法对反应液进行洗涤和干燥处理，所述洗涤包括采用酸、碱和饱和食盐水进行洗涤，以及采用硫酸镁进行干燥处理。作为优选，所述消去反应的温度为-15℃～-10℃；所述有机碱与式Ⅱ化合物的摩尔比为1.0～2.0：1，优选为1.2～1.5：1；
C、卤代物水解反应：在酸性催化剂和Cu2O的催化作用下使式Ⅲ化合物在二甲基亚砜和水的混合溶剂中在20℃～45℃的条件下进行水解反应，得到烯丙醇中间体式Ⅳ化合物；作为优选，所述二甲基亚砜与水的质量比为10～15：1；进一步优选，所述二甲基亚砜与水的质量比为12～13：1；作为优选，所述酸性催化剂选自对甲苯磺酸、焦磷酸中的一种；
D、成环反应：使式Ⅳ化合物在三氟化硼乙醚或甲磺酸的作用下，在20℃～45℃的条件下进行成环反应，得到式Ⅴ化合物；所述成环反应结束后，还包括后处理，所述后处理采用本领域常规的方法对反应液进行洗涤和干燥处理。作为优选，所述后处理具体为：成环反应结束后，将反应液温度降温至10℃～15℃，然后，先用碳酸氢钠水溶液进行洗涤，再用饱和食盐水进行洗涤，最后用无水硫酸镁进行干燥，蒸馏除去溶剂，得固体剩余物式Ⅴ化合物；作为优选，所述式Ⅳ化合物与三氟化硼乙醚或甲磺酸的摩尔比为10：1～50：1。
E、氯代反应：在自由基引发剂的作用下，使式Ⅴ化合物与氯化剂在25℃～40℃的温度条件下进行卤代反应，得到式Ⅵ化合物烯丙基氯代氧头孢化合物。作为优选，所述氯代反应结束后，还包括对反应液进行洗涤和干燥处理，采用本领域常规的方法进行洗涤和干燥即可，更具体的说，所述后处理为：氯代反应结束后，将反应液降温至10℃～15℃，先采用含亚硫酸钠和碳酸氢钠的水溶液进行洗涤，再采用饱和食盐水进行洗涤，然后采用硫酸镁进行干燥，也可以采用硫酸钠进行干燥，蒸馏除去溶剂得最终产物。最终产物的纯度达到99.5%以上，最大单一杂质在0.25%以下，总摩尔收率达到33%以上。更进一步的优选，将得到的产物进行重结晶，所述重结晶具体为：将上述得到的最终产物加入甲醇溶剂中，在室温条件下进行搅拌结晶1.0～2.5小时，然后，再缓慢降温至0℃～5℃进行保温结晶3小时以上，抽滤，干燥，得纯化后的白色固体产物式Ⅵ化合物。经过重结晶还能够提高产品的外观色泽。上述所述的自由基引发剂包括过氧化物引发基和偶氮类引发剂等，所述过氧化物引发剂如过氧化二苯甲酰、叔丁基过氧化氢等;所述偶氮类引发剂如偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈，但是由于过氧化氢不易操作安全性差，所以，优选采用偶氮类引发剂。
实施例1
在3000mL三口烧瓶中加入式Ⅰ化合物烯丙基化合物（式Ⅰ化合物中所述R为甲基）93g（0.2mol），随后加入1500mL二氯甲烷使溶解澄清，降温到-5℃，控制温度在-5℃～0℃，搅拌下连续通入氯气（控制通入速度，使充分吸收）进行加成反应5小时，取样，采用TLC（以石油醚：乙酸乙酯的体积比为2:1（mL/mL）为流动相）进行跟踪检测确定反应完全，加成反应结束后，得到式Ⅱ化合物的反应液；所述加成反应结束后还包括后处理，所述后处理具体为：向反应液中加入含亚硫酸钠50g和含碳酸氢钠60g的1000g水溶液，然后，控制温度为5℃～10℃搅拌2小时进行洗涤，静置、分层，收集有机层，再向有机相中加入150mL饱和食盐水进行洗涤15分钟，静置、分层，收集有机相，再向有机相中加入50g无水硫酸镁进行干燥，过滤，收集滤液直接用于下一步消去反应；
将上述收集的滤液加入到另一3000mL的三口烧瓶中，搅拌状态下，降温至-15℃～-10℃，然后，缓慢滴加有机碱哌啶25g，滴加过程中控制温度在-15℃～-10℃，滴加完毕，继续控制温度在-10℃进行消去反应1小时，采用TLC（以石油醚：乙酸乙酯的体积比=2:1为流动相）进行跟踪检测，待消去反应完全后，进行后处理，所述后处理具体为：向反应液中加入质量百分数为3%的盐酸溶液300g，控制温度为5℃～10℃的条件下进行洗涤15分钟，静置、分层，收集有机相，再向有机相中加入质量百分数为3%的碳酸氢钠水溶液300g进行洗涤10分钟，静置、分层，收集有机相，再向有机相中加入200g饱和食盐水进行洗涤，静置、分层，收集有机相，向有机相中加入40g无水硫酸镁进行干燥2小时，抽滤，滤饼用50mL二氯甲烷洗涤，合并滤液后，将滤液加入三口烧瓶中进行减压蒸馏除去溶剂至干，得到固体剩余物式Ⅲ化合物64.1g，摩尔收率为64%（相对于式Ⅰ化合物的摩尔收率），然后，向剩余物中加入500g二甲基亚砜，室温搅拌溶解后得到式Ⅲ化合物的二甲基亚砜溶液直接用于下一步水解反应；
在另一2000mL三口烧瓶中加入65g Cu2O，二甲基亚砜100g，水50g，搅拌下控制温度在15℃～20℃下加入焦磷酸70g，再搅拌20分钟，加入上步得到的式Ⅲ化合物的二甲基亚砜溶液，控制温度为25℃～28℃进行水解反应1小时，采用TLC（石油醚：乙酸乙酯的体积比=1:1为流动相）进行检测跟踪，待水解反应完全后，得到式Ⅳ化合物的反应液，作为优选，所述水解反应完全后还包括对反应液进行后处理，所述后处理具体为：向反应液中加入萃取剂乙酸乙酯600mL，水100mL搅拌10分钟，抽滤，收集滤液，将滤液静置、分层，收集有机层，然后向收集的有机相中加入质量百分数为3%的甘氨酸水溶液500mL，控制温度为5℃～10℃进行洗涤15分钟，静置、分层，收集有机相，再向有机相中加入150mL饱和食盐水进行洗涤15分钟，静置、分层，收集有机相，再向有机相中加入30g无水硫酸镁进行搅拌干燥2小时，抽滤，滤饼用50ml乙酸乙酯洗涤，滤液合并后用于下一步成环反应；
将上步得到的滤液加入另一反应瓶中，控制温度在25℃～28℃下，搅拌下缓慢加入3.4g三氟化硼乙醚溶液（三氟化硼乙醚的质量百分数为46.5%），控制温度在25℃～28℃进行成环反应2小时，采用TLC（以石油醚：乙酸乙酯的体积比为2:1为流动相）检测控制反应终点，待成环反应完全后，进行后处理，所述后处理具体为：将反应液温度降温到10℃～15℃，然后加入质量百分数为2%的碳酸氢钠水溶液200g进行洗涤20分钟，静置、分层，收集有机相，向有机相中加入200mL饱和食盐水进行洗涤15分钟，静置、分层，收集有机相，再向有机相中加入25g无水硫酸钠进行搅拌干燥2小时，过滤，收集滤液，将滤液进行减压蒸馏除去溶剂至干，得固体剩余物式Ⅴ化合物45.4g，摩尔收率为47%,得到的式Ⅴ化合物直接用于下一步反应；
然后向上述固体剩余物中加入1500mL乙酸乙酯溶剂，控制温度为25℃～28℃搅拌至澄清，加入30g碳酸氢钠，0.5g偶氮异丁基腈，缓慢通入干燥的氯气，控制温度为25℃～28℃条件下进行氯代反应6～10小时，采用TLC（以石油醚：乙酸乙酯的体积比=2:1为流动相）进行跟踪检测以使反应完全，氯代反应结束后，进行后处理，所述后处理具体为：将反应液降温至10℃～15℃，然后加入含亚硫酸钠30g，碳酸氢钠40g的1000mL水溶液，进行洗涤搅拌2～3小时，静置、分层，收集有机相，再向有机层中加入300mL饱和食盐水进行洗涤20分钟，静置、分层，收集有机相，再向有机相中加入50g无水硫酸镁进行干燥3小时，抽滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏除去溶剂至干，得到最终产物式Ⅵ化合物；再加入400mL甲醇，室温下搅拌结晶2小时，然后，缓慢降温到0℃～5℃进行保温结晶3小时以上，抽滤，用50mL冰甲醇洗涤，干燥，得白色固体产物式Ⅵ化合物烯丙基氯代氧头孢化合物34.5g，HPLC检测纯度为99.59%，且最大单一杂质为0.248%，最终产物总摩尔收率为33.5%。上述最终产物式Ⅵ化合物中相应的R为甲基。
实施例2
在3000mL三口烧瓶中加入式Ⅰ化合物烯丙基化合物（式Ⅰ化合物中所述的R为甲基）93g（0.2mol），随后加入1400mL氯仿使溶解澄清，降温到-5℃，控制温度在-5℃～0℃，搅拌下连续通入氯气（控制通入速度，使充分吸收）进行加成反应5小时，取样，采用TLC（以石油醚：乙酸乙酯的体积比为2:1（mL/mL）的流动相）进行跟踪检测确定反应完全，加成反应结束后，得到式Ⅱ化合物的反应液；向反应液中加入含亚硫酸钠45g和含碳酸氢钠50g的1000g水溶液，然后，控制温度在8℃搅拌1.5小时进行洗涤，静置、分层，收集有机层，再向有机相中加入150mL饱和食盐水进行洗涤，静置、分层，收集有机相，再加入50g无水硫酸钠进行干燥，过滤，收集滤液直接用于下一步消去反应；
将上述收集的滤液加入到另一3000mL的三口烧瓶中，搅拌下降温至-25℃，然后，缓慢滴加有机碱吗啉17.4g（0.2mol），滴加过程中控制温度在-25℃～-20℃，滴加完毕，继续控制温度在-25℃进行消去反应1.5小时，采用TLC（以石油醚：乙酸乙酯的体积比=2:1（mL/mL）为流动相）进行跟踪检测，待消去反应结束后，进行后处理，所述后处理具体为：向反应液中加入质量百分数为5%的盐酸溶液300g，控制温度为5℃～10℃的条件下进行洗涤15分钟，静置、分层，收集有机相，再向有机相中加入质量百分数为5%的碳酸氢钠水溶液300g进行洗涤10分钟，静置、分层，收集有机相，再向有机相中加入200g饱和食盐水进行洗涤，静置、分层，收集有机相，向有机相中加入40g无水硫酸镁进行干燥2小时，抽滤，滤饼用50mL二氯甲烷洗涤，合并滤液后，将滤液加入三口烧瓶中进行减压蒸馏除去溶剂至干，得到固体剩余物式Ⅲ化合物62.8g，摩尔收率为62.7%（相对于式Ⅰ化合物的摩尔收率）；然后，向剩余物中加入500g二甲基亚砜，室温搅拌溶解后得到式Ⅲ化合物的二甲基亚砜溶液直接用于下一步水解反应；
在另一2000mL三口烧瓶中加入57.6g（0.4mol）Cu2O，二甲基亚砜100g，水60g，搅拌下控制温度在15℃～20℃下加入对甲苯磺酸51.7g（0.3mol），再搅拌20分钟，再加入上步得到的式Ⅲ化合物的二甲基亚砜溶液，控制温度在20℃进行水解反应2.0小时，采用TLC（石油醚：乙酸乙酯的体积比=1:1（mL/mL）为流动相）进行检测跟踪，待水解反应完全后，得到式Ⅳ化合物的反应液，进行后处理，所述后处理具体为：向反应液中加入萃取剂乙酸乙酯600mL，再加水100mL搅拌10分钟，抽滤，收集滤液，将滤液静置、分层，收集有机层，然后向收集的有机相中加入质量百分数为5%的甘氨酸水溶液500mL，控制温度为5℃～10℃进行洗涤15分钟，静置、分层，收集有机相，再向有机相中加入150mL饱和食盐水进行洗涤15分钟，静置、分层，收集有机相，再向有机相中加入30g无水硫酸镁进行搅拌干燥2小时，抽滤，滤饼用50mL乙酸乙酯洗涤，滤液合并后用于下一步成环反应；
将上步得到的滤液加入另一反应瓶中，控制温度在20℃～25℃下，搅拌下缓慢加入0.6g甲磺酸，控制温度在20℃进行成环反应3.0小时，采用TLC（石油醚：乙酸乙酯的体积比=2:1（mL/mL）为流动相）检测控制反应终点，待成环反应完全后，进行后处理，所述后处理具体为：将反应液温度降温至10℃～15℃，然后加入质量百分数为5%的碳酸氢钠水溶液200g进行洗涤20分钟，静置、分层，收集有机相，向有机相中加入200mL饱和食盐水进行洗涤15分钟，静置、分层，收集有机相，再向有机相中加入25g无水硫酸钠进行搅拌干燥2小时，过滤，收集滤液，将滤液进行减压蒸馏除去溶剂至干，得固体剩余物式Ⅴ化合物44.9g，摩尔收率为46.5%，式Ⅴ化合物直接用于下一步反应；
然后向上述固体剩余物中加入1500mL乙酸乙酯溶剂，控制温度为25℃搅拌至澄清，加入30g碳酸氢钠，0.5g自由基引发剂偶氮异丁基腈，缓慢通入干燥的氯气，控制温度为25℃条件下进行氯代反应9小时，采用TLC（以石油醚：乙酸乙酯的体积比=2:1为流动相）进行跟踪检测以使反应完全，卤代反应结束后，降温至10℃～15℃，然后加入含亚硫酸钠30g，碳酸氢钠40g的1000mL水溶液，进行洗涤搅拌2～3小时，静置、分层，收集有机相，再向有机层中加入300mL饱和食盐水进行洗涤20分钟，静置、分层，收集有机相，再向有机相中加入50g无水硫酸镁进行干燥3小时，抽滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏除去溶剂至干，得到最终产物式Ⅵ化合物；优选，进行重结晶，所述重结晶具体为：将上述式Ⅵ化合物再加入400mL甲醇，室温下搅拌结晶2小时，然后，缓慢降温到0℃～5℃进行保温结晶3小时以上，抽滤，用50mL冰甲醇洗涤，干燥，得白色固体产物式Ⅵ化合物烯丙基氯代氧头孢化合物35g，HPLC检测纯度为99.63%，且最大单一杂质为0.238%，总摩尔收率为34.0%。上述最终产物式Ⅵ化合物中相应的R为甲基。
实施例3
在3000mL三口烧瓶中加入式Ⅰ化合物烯丙基化合物（式Ⅰ化合物中所述的R为甲基）93g（0.2mol），随后加入1500mL四氯化碳使溶解澄清，降温到-5℃，控制温度在-5℃～0℃，搅拌下连续通入氯气（控制通入速度，使充分吸收）进行加成反应5小时，取样，采用TLC（以石油醚：乙酸乙酯=2:1（mL/mL）为流动相）进行跟踪检测确定反应完全，加成反应结束后，得到式Ⅱ化合物的反应液；向反应液中加入含亚硫酸钠45g和含碳酸氢钠50g的1000g水溶液，然后，控制温度在8℃搅拌1.5小时进行洗涤，静置、分层，收集有机层，再向有机相中加入150mL饱和食盐水进行洗涤，静置、分层，收集有机相，再加入50g无水硫酸钠进行干燥，过滤，收集滤液直接用于下一步消去反应；
将上述收集的滤液加入到另一3000mL的三口烧瓶中，搅拌下降温到-5℃，然后，缓慢滴加有机碱三乙胺36.5g（0.4mol），滴加过程中控制温度在-5℃～0℃，滴加完毕，继续控制温度在-5℃进行消去反应2.0小时，采用TLC（以石油醚：乙酸乙酯的体积比=2:1（mL/mL）为流动相）进行跟踪检测，待消去反应结束后，向反应液中加入质量百分数为5%的盐酸溶液300g，控制温度为5℃～10℃的条件下进行洗涤15分钟，静置、分层，收集有机相，再向有机相中加入质量百分数为5%的碳酸氢钠水溶液300g进行洗涤10分钟，静置、分层，收集有机相，再向有机相中加入200g饱和食盐水进行洗涤，静置、分层，收集有机相，向有机相中加入40g无水硫酸镁进行干燥2小时，抽滤，滤饼用50mL二氯甲烷洗涤，合并滤液后，将滤液加入三口烧瓶中进行减压蒸馏除去溶剂至干，得到固体剩余物式Ⅲ化合物64.7g，摩尔收率为64.6%（相对于式Ⅰ化合物的摩尔收率）；然后，向剩余物中加入500g二甲基亚砜，室温搅拌溶解后得到式Ⅲ化合物的二甲基亚砜溶液直接用于下一步水解反应；
在另一2000mL三口烧瓶中加入55.7g（0.387mol）Cu2O，二甲基亚砜100g，水40g，搅拌下控制温度在15℃～20℃下加入焦磷酸22.9g（0.258mol），再搅拌20分钟，再加入上步得到的式Ⅲ化合物的二甲基亚砜溶液，控制温度在45℃进行水解反应1.0小时，采用TLC（石油醚：乙酸乙酯的体积比=1:1（mL/mL）为流动相）进行检测跟踪，待水解反应完全后，得到式Ⅳ化合物的反应液，向反应液中加入萃取剂乙酸乙酯600mL，再加水100mL搅拌10分钟，抽滤，收集滤液，将滤液静置、分层，收集有机层，然后向收集的有机相中加入质量百分数为5%的丙氨酸水溶液500mL，控制温度为5℃～10℃进行洗涤15分钟，静置、分层，收集有机相，再向有机相中加入150mL饱和食盐水进行洗涤15分钟，静置、分层，收集有机相，再向有机相中加入30g无水硫酸镁进行搅拌干燥2小时，抽滤，滤饼用50ml乙酸乙酯洗涤，滤液合并后用于下一步成环反应；
将上步得到的滤液加入另一反应瓶中，控制温度在40℃～45℃下，搅拌下缓慢加入3.4g三氟化硼乙醚溶液（三氟化硼乙醚的质量百分数为46.5%），控制温度在45℃进行成环反应1.0小时，采用TLC（石油醚：乙酸乙酯的体积比=2:1（mL/mL）为流动相）检测控制反应终点，待成环反应完全后，进行后处理，所述后处理具体为：将反应液温度降温到10℃～15℃，然后加入质量百分数为5%的碳酸氢钠水溶液200g进行洗涤20分钟，静置、分层，收集有机相，向有机相中加入200mL饱和食盐水进行洗涤15分钟，静置、分层，收集有机相，再向有机相中加入25g无水硫酸钠进行搅拌干燥2小时，过滤，收集滤液，将滤液进行减压蒸馏除去溶剂至干，得固体剩余物式Ⅴ化合物45.8g，摩尔收率为47.5%（相对于式Ⅰ化合物的摩尔收率），所述固体剩余物式Ⅴ化合物直接用于下一步反应；
然后向上述固体剩余物中加入1500mL乙酸乙酯溶剂，控制温度为25℃搅拌至澄清，加入30g碳酸氢钠，0.5g偶氮异丁基腈，缓慢通入干燥的氯气，控制温度为40℃条件下进行氯代反应5小时，采用TLC（以石油醚：乙酸乙酯的体积比=2:1为流动相）进行跟踪检测以使反应完全，氯代反应结束后，进行后处理，所述后处理具体为：将反应液降温至10℃～15℃，然后加入含亚硫酸钠30g，碳酸氢钠40g的1000mL水溶液，进行洗涤搅拌2～3小时，静置、分层，收集有机相，再向有机层中加入300mL饱和食盐水进行洗涤20分钟，静置、分层，收集有机相，再向有机相中加入50g无水硫酸镁进行干燥3小时，抽滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏除去溶剂至干，得到最终产物式Ⅵ化合物；优选，进行重结晶，所述重结晶具体为：将上述式Ⅵ化合物再加入400mL甲醇，室温下搅拌结晶2小时，然后，缓慢降温到0℃～5℃进行保温结晶3小时以上，抽滤，用50mL冰甲醇洗涤，干燥，得白色固体产物式Ⅵ化合物烯丙基氯代氧头孢化合物35.2g，HPLC检测纯度为99.58%，且最大单一杂质为0.22%，最终产物总摩尔收率为34.2%。上述最终产物式Ⅵ化合物中相应的R为甲基。
实施例4
在3000mL三口烧瓶中加入式Ⅰ化合物烯丙基化合物（式Ⅰ化合物中所述的R为甲基）93g（0.2mol），随后加入2000mL二氯甲烷搅拌使溶解澄清，降温到-8℃，控制温度在-8℃～-5℃，搅拌下连续通入氯气（控制通入速度，使充分吸收）进行加成反应4小时，取样，采用TLC（以石油醚：乙酸乙酯=2:1（mL/mL）为流动相）进行跟踪检测确定反应完全，加成反应结束后，得到式Ⅱ化合物的反应液；还包括对反应液进行后处理，所述后处理具体与实施例1中相应的加成反应步骤中所述的后处理方法一致，这里不再赘述，经过后处理后得到的滤液直接用于下一步消去反应；
将上述收集的滤液加入到另一3000mL的三口烧瓶中，搅拌下降温到-5℃，然后，缓慢滴加有机碱吡啶24g（0.3mol），滴加过程中控制温度在-5℃～0℃，滴加完毕，继续控制温度在0℃进行消去反应1.0小时，采用TLC（以石油醚：乙酸乙酯的体积比=2:1（mL/mL）为流动相）进行跟踪检测，待消去反应结束后，进行后处理，所述后处理具体参照实施例1中相应步骤的后处理，得到固体剩余物式Ⅲ化合物63.5g，摩尔收率为63.4%（相对于式Ⅰ化合物的摩尔收率）；然后，向剩余物中加入500g二甲基亚砜，室温搅拌溶解后得到式Ⅲ化合物的二甲基亚砜溶液直接用于下一步水解反应；
在另一2000mL三口烧瓶中加入36.3g（0.252mol）Cu2O，二甲基亚砜100g，水46g，搅拌下控制温度在15℃～20℃下加入对甲苯磺酸75.9g（0.44mol），再搅拌20分钟，再加入上步得到的式Ⅲ化合物的二甲基亚砜溶液，控制温度在30℃进行水解反应2.0小时，采用TLC（石油醚：乙酸乙酯的体积比=1:1（mL/mL）为流动相）进行检测跟踪，待水解反应完全后，得到式Ⅳ化合物的反应液，向反应液中加入萃取剂乙酸乙酯600mL，再加水100mL搅拌10分钟，抽滤，收集滤液，将滤液静置、分层，收集有机层，然后向收集的有机相中加入质量百分数为5%的甘氨酸水溶液400mL，控制温度为5℃～10℃进行洗涤15分钟，静置、分层，收集有机相，再向有机相中加入150mL饱和食盐水进行洗涤15分钟，静置、分层，收集有机相，再向有机相中加入30g无水硫酸镁进行搅拌干燥2小时，抽滤，滤饼用50ml乙酸乙酯洗涤，滤液合并后用于下一步成环反应；
将上步得到的滤液加入另一反应瓶中，控制温度在30℃～35℃下，搅拌下缓慢加入3.4g三氟化硼乙醚溶液（三氟化硼乙醚的质量百分数为46.5%），控制温度在30℃进行成环反应2.0小时，采用TLC（石油醚：乙酸乙酯的体积比=2:1（mL/mL）为流动相）检测控制反应终点，待成环反应完全后，进行后处理，所述后处理具体参照实施例1中成环反应步骤中所述的后处理，这里不再赘述，得固体剩余物得固体剩余物式Ⅴ化合物44g，摩尔收率为45.6%（相对于式Ⅰ化合物的摩尔收率），所述式Ⅴ化合物直接用于下一步反应；
然后向上述固体剩余物中加入1500mL乙酸乙酯溶剂，控制温度为25℃搅拌至澄清，加入30g碳酸氢钠，0.5g偶氮异丁基腈，缓慢通入干燥的氯气，控制温度为40℃条件下进行卤代反应5小时，采用TLC（以石油醚：乙酸乙酯的体积比=2:1为流动相）进行跟踪检测以使反应完全，卤代反应结束后，进行后处理，所述后处理具体参照实施例1中相应的卤代步骤中所述的后处理，这里不再赘述，得到最终产物式Ⅵ化合物；优选，进行重结晶，所述重结晶具体为：将上述式Ⅵ化合物再加入400mL甲醇，室温下搅拌结晶2小时，然后，缓慢降温到0℃～5℃进行保温结晶3小时以上，抽滤，用50mL冰甲醇洗涤，干燥，得白色固体产物式Ⅵ化合物烯丙基氯代氧头孢化合物34.8g，HPLC检测纯度为99.55%，且最大单一杂质为0.23%，最终产物总摩尔收率为33.8%。上述最终产物式Ⅵ化合物中相应的R为甲基。
实施例5
在3000mL三口烧瓶中加入式Ⅰ化合物烯丙基化合物（式Ⅰ化合物中所述的R为甲基）93g（0.2mol），随后加入2000mL二氯甲烷搅拌使溶解澄清，降温到0℃，控制温度在-5℃～0℃，搅拌下连续通入氯气（控制通入速度，使充分吸收）进行加成反应3.5小时，取样，采用TLC（以石油醚：乙酸乙酯=2:1（mL/mL）为流动相）进行跟踪检测确定反应完全，加成反应结束后，得到式Ⅱ化合物的反应液；还包括对反应液进行后处理，所述后处理具体与实施例2中相应的加成反应步骤中所述的后处理方法一致，这里不再赘述，经过后处理后得到的滤液直接用于下一步消去反应；
将上述收集的滤液加入到另一3000mL的三口烧瓶中，搅拌下降温到-10℃，然后，缓慢滴加有机碱哌啶34g(0.4mol)，滴加过程中控制温度在-10℃～-5℃，滴加完毕，继续控制温度在-10℃进行消去反应1.5小时，采用TLC（以石油醚：乙酸乙酯的体积比=2:1（mL/mL）为流动相）进行跟踪检测，待消去反应结束后，进行后处理，所述后处理具体参照实施例2中相应步骤的后处理，得到固体剩余物式Ⅲ化合物63.1g，摩尔收率为63%（相对于式Ⅰ化合物的摩尔收率）；然后，向剩余物中加入500g二甲基亚砜，室温搅拌溶解后得到式Ⅲ化合物的二甲基亚砜溶液直接用于下一步水解反应；
在另一2000mL三口烧瓶中加入72g（0.5mol）Cu2O，二甲基亚砜100g，水50g，搅拌下控制温度在15℃～20℃下加入焦磷酸70g，再搅拌20分钟，再加入上步得到的式Ⅲ化合物的二甲基亚砜溶液，控制温度在30℃进行水解反应2.0小时，采用TLC（石油醚：乙酸乙酯的体积比=1:1（mL/mL）为流动相）进行检测跟踪，待水解反应完全后，得到式Ⅳ化合物的反应液，向反应液中加入萃取剂乙酸乙酯600mL，再加水100mL搅拌10分钟，抽滤，收集滤液，将滤液静置、分层，收集有机层，然后向收集的有机相中加入质量百分数为5%的丙氨酸水溶液400mL，控制温度为8℃～10℃进行洗涤20分钟，静置、分层，收集有机相，再向有机相中加入150mL饱和食盐水进行洗涤15分钟，静置、分层，收集有机相，再向有机相中加入30g无水硫酸镁进行搅拌干燥2小时，抽滤，滤饼用50ml乙酸乙酯洗涤，滤液合并后用于下一步成环反应；
将上步得到的滤液加入另一反应瓶中，控制温度在25℃～30℃下，搅拌下缓慢加入4.5g三氟化硼乙醚溶液（三氟化硼乙醚的质量百分数为46.5%），控制温度在25℃进行成环反应1.5小时，采用TLC（石油醚：乙酸乙酯的体积比=2:1（mL/mL）为流动相）检测控制反应终点，待成环反应完全后，进行后处理，所述后处理具体参照实施例2中成环反应步骤中所述的后处理，这里不再赘述，得固体剩余物式Ⅴ化合物45.6%，摩尔收率47.2%，所述固体剩余物式Ⅴ化合物直接用于下一步反应；
然后向上述固体剩余物中加入1500mL乙酸乙酯溶剂，控制温度为25℃搅拌至澄清，加入30g碳酸氢钠，0.5g偶氮异丁基腈，再连续通入干燥氯气，控制温度在30℃条件下进行氯代反应6小时，采用TLC（以石油醚：乙酸乙酯的体积比=2:1为流动相）进行跟踪检测以使反应完全，氯代反应结束后，进行后处理，所述后处理具体为：将反应液降温至10℃～15℃，然后加入含亚硫酸钠30g，碳酸氢钠40g的1000mL水溶液，进行洗涤搅拌2小时，静置、分层，收集有机相，再向有机相中加入300mL饱和食盐水进行洗涤20分钟，静置、分层，收集有机相，最后向有机相中加入25g硫酸镁进行干燥1小时，过滤，收集滤液，减压蒸馏除去溶剂至干，得到固体产物式Ⅵ化合物；优选，进行重结晶，所述重结晶具体为：将上述固体式Ⅵ化合物再加入400mL甲醇，室温下搅拌结晶2小时，然后，缓慢降温到0℃～5℃进行保温结晶4小时，抽滤，用50mL冰甲醇洗涤，干燥，得白色固体产物式Ⅵ化合物35.5g，HPLC检测纯度为99.6%，且最大单一杂质为0.19%，总摩尔收率为33.5%。最终产物式Ⅵ化合物中相应的R为甲基。
实施例6
在3000mL三口烧瓶中加入式Ⅰ化合物烯丙基化合物（式Ⅰ化合物中所述R选自氢）90.5g（0.2mol），随后加入1200mL二氯甲烷搅拌使溶解澄清，降温到-5℃，控制温度在-10℃～-5℃，搅拌下连续通入氯气（控制通入速度，使充分吸收）进行加成反应2.0小时，取样，采用TLC（以石油醚：乙酸乙酯=2:1（mL/mL）为流动相）进行跟踪检测确定反应完全，加成反应结束后，得到式Ⅱ化合物的反应液；还包括对反应液进行后处理，所述后处理具体与实施例1中相应的加成反应步骤中所述的后处理方法一致，这里不再赘述，经过后处理后得到的滤液直接用于下一步消去反应；
将上述收集的滤液加入到另一3000mL的三口烧瓶中，搅拌下降温到-15℃，然后，缓慢滴加有机碱哌啶34g（0.4mol），滴加过程中控制温度在-15℃～-10℃，滴加完毕，继续控制温度在-15℃进行消去反应2.0小时，采用TLC（以石油醚：乙酸乙酯的体积比=2:1（mL/mL）为流动相）进行跟踪检测，待消去反应结束后，进行后处理，所述后处理具体参照实施例1中相应步骤的后处理，得到固体剩余物式Ⅲ化合物62.3g，摩尔收率为64%（相对于式Ⅰ化合物的摩尔收率）；然后，向剩余物中加入500g二甲基亚砜，室温搅拌溶解后得到式Ⅲ化合物的二甲基亚砜溶液直接用于下一步水解反应；
在另一2000mL三口烧瓶中加入58g（0.4mol）Cu2O，二甲基亚砜100g，水50g，搅拌下控制温度在15℃～20℃下加入焦磷酸53g，再搅拌20分钟，再加入上步得到的式Ⅲ化合物的二甲基亚砜溶液，控制温度在25℃进行水解反应2.0小时，采用TLC（石油醚：乙酸乙酯的体积比=1:1（mL/mL）为流动相）进行检测跟踪，待水解反应完全后，得到式Ⅳ化合物的反应液，向反应液中加入萃取剂乙酸乙酯600mL，再加水100mL搅拌10分钟，抽滤，收集滤液，将滤液静置、分层，收集有机层，然后向收集的有机相中加入质量百分数为5%的甘氨酸水溶液400mL，控制温度为8℃～10℃进行洗涤20分钟，静置、分层，收集有机相，再向有机相中加入150mL饱和食盐水进行洗涤15分钟，静置、分层，收集有机相，再向有机相中加入30g无水硫酸镁进行干燥2小时，抽滤，滤饼用50ml乙酸乙酯洗涤，滤液合并后用于下一步反应；
将上步得到的滤液加入另一反应瓶中，控制温度在25℃～30℃下，搅拌下缓慢加入甲磺酸0.5g，控制温度在25℃进行成环反应1.0小时，采用TLC（石油醚：乙酸乙酯的体积比=2:1（mL/mL）为流动相）检测控制反应终点，待成环反应完全后，进行后处理，所述后处理具体参照实施例1中成环反应步骤中所述的后处理，这里不再赘述，得固体剩余物式Ⅴ化合物44.1g，摩尔收率为47.1%（相对于式Ⅰ化合物的摩尔收率），所述固体剩余物式Ⅴ化合物直接用于下一步反应；
然后向上述固体剩余物式Ⅴ化合物中加入1500mL乙酸乙酯溶剂，控制温度为25℃搅拌至澄清，加入30g碳酸氢钠，0.5g偶氮异丁基腈，再连续缓慢通入干燥氯气，控制温度在30℃条件下进行氯代反应5小时，采用TLC（以石油醚：乙酸乙酯的体积比=2:1为流动相）进行跟踪检测以使反应完全，卤代反应结束后，进行后处理，所述后处理具体参照实施例5中相应的卤代反应步骤所述的后处理，得到固体产物式Ⅵ化合物；优选，进行重结晶，所述重结晶具体为：将上述固体式Ⅵ化合物再加入400mL甲醇，室温下搅拌结晶2小时，然后，缓慢降温到0℃～5℃进行保温结晶4小时，抽滤，用50mL冰甲醇洗涤，干燥，得白色固体产物式Ⅵ化合物烯丙基氯代氧头孢化合物33.9g，HPLC检测纯度为99.57%，且最大单一杂质为0.22%，最终产物总摩尔收率为33.7%。
实施例7
本实施例的式Ⅵ化合物烯丙基氯代氧头孢化合物（其中式Ⅵ化合物所述R为甲基）的具体制备方法同实施例1一致，区别仅在于所述的自由基引发剂采用偶氮二异庚腈代替偶氮异丁基腈。最终产物式Ⅵ化合物烯丙基氯代氧头孢化合物的HPLC纯度≥99.5%，最大单一杂质≤0.25%，总摩尔收率达到33%以上。
对照例1
在3000mL三口烧瓶中加入式Ⅰ化合物烯丙基化合物（式Ⅰ化合物中所述R为甲基）93g（0.2mol），加入2000mL乙酸乙酯溶剂，控制温度为25℃～28℃搅拌至澄清，加入30g碳酸氢钠，0.8g偶氮异丁基腈，缓慢通入干燥的氯气，控制温度为25℃～28℃条件下进行氯代反应6～10小时，采用TLC（以石油醚：乙酸乙酯的体积比=2:1为流动相）进行跟踪检测以使反应完全，氯代反应结束后，进行后处理，所述后处理具体为：将反应液降温至10℃～15℃，然后加入含亚硫酸钠30g，碳酸氢钠40g的1000mL水溶液，进行洗涤搅拌2～3小时，静置、分层，收集有机相，再向有机层中加入300mL饱和食盐水进行洗涤20分钟，静置、分层，收集有机相，再向有机相中加入50g无水硫酸镁进行干燥3小时，抽滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏除去溶剂至干得到固体剩余物，待用；
往上述固体剩余物中加入500mL丙酮溶液，控制温度在25℃～30℃使溶解澄清，加入碘化钠40g，保持温度反应1小时，液相检测反应完全，减压除去丙酮，加入300ml二氯甲烷室温搅拌溶解，再加入200mL质量百分数为2%的大苏打水溶液在15℃～20℃温度下洗涤10分钟，静置分层，收集有机层，将有机层除去溶剂至干，再向剩余物中加入500g二甲基亚砜，室温搅拌溶解后得到式Ⅲ化合物的二甲基亚砜溶液直接用于下一步水解反应；
在另一2000mL三口烧瓶中加入72g（0.5mol）Cu2O，二甲基亚砜90g，水40g，搅拌下控制温度在15℃～20℃下加入对甲苯磺酸69g（0.4mol），再搅拌20分钟，再加入上步得到的二甲基亚砜溶液，控制温度在30℃进行水解反应2.0小时，采用TLC（石油醚：乙酸乙酯的体积比=1:1（mL/mL）为流动相）进行检测跟踪，待水解反应完全后，得到式Ⅳ化合物的反应液，向反应液中加入萃取剂乙酸乙酯600mL，再加水100mL搅拌10分钟，抽滤，收集滤液，将滤液静置、分层，收集有机层，然后向收集的有机相中加入质量百分数为5%的磷酸水溶液400mL，控制温度为5℃～10℃进行洗涤15分钟，静置、分层，收集有机相，再向有机相中加入150mL饱和食盐水进行洗涤15分钟，静置、分层，收集有机相，再向有机相中加入30g无水硫酸镁进行搅拌干燥2小时，抽滤，滤饼用50ml乙酸乙酯洗涤，滤液合并后用于下一步反应；
将上步得到的滤液加入另一反应瓶中，控制温度在25℃～28℃下，搅拌下缓慢加入3.4g三氟化硼乙醚溶液（三氟化硼乙醚的质量百分数为46.5%），控制温度在25℃～28℃进行成环反应2小时，采用TLC（以石油醚：乙酸乙酯的体积比＝2:1为流动相）检测控制反应终点，待成环反应完全后，进行后处理，所述后处理具体为：将反应液温度降温到10℃～15℃，然后加入质量百分数为2%的碳酸氢钠水溶液200g进行洗涤20分钟，静置、分层，收集有机相，向有机相中加入200mL饱和食盐水进行洗涤15分钟，静置、分层，收集有机相，再向有机相中加入25g无水硫酸钠进行搅拌干燥2小时，过滤，收集滤液，将滤液进行减压蒸馏除去溶剂至干，得固体剩余物待用；
往上述固体剩余物中加入二氯甲烷750mL，降温到-5℃，控制温度在-5℃～0℃，搅拌下连续通入氯气（控制通入速度，使充分吸收）进行加成反应5小时，取样，采用TLC（以石油醚：乙酸乙酯=2:1（mL/mL）为流动相）进行跟踪检测确定反应完全，向反应液中加入含亚硫酸钠30g和含碳酸氢钠30g的600g水溶液，然后，控制温度在8℃搅拌1.5小时进行洗涤，静置、分层，收集有机层，再向有机相中加入150mL饱和食盐水进行洗涤，静置、分层，收集有机相，再加入50g无水硫酸钠进行干燥，过滤，滤液待用；
将上述得到的滤液降温至-15℃～-10℃，然后，缓慢滴加有机碱哌啶10g，滴加过程中控制温度在-15℃～-10℃，滴加完毕，继续控制温度在-10℃进行消去反应1小时，采用TLC（以石油醚：乙酸乙酯的体积比=2:1为流动相）进行跟踪检测，待消去反应完全后，进行后处理，所述后处理具体为：向反应液中加入质量百分数为3%的盐酸溶液300g，控制温度为5℃～10℃的条件下进行洗涤15分钟，静置、分层，收集有机相，再向有机相中加入质量百分数为3%的碳酸氢钠水溶液300g进行洗涤10分钟，静置、分层，收集有机相，再向有机相中加入200g饱和食盐水进行洗涤，静置、分层，收集有机相，向有机相中加入40g无水硫酸镁进行干燥2小时，抽滤，滤饼用50mL二氯甲烷洗涤行减压蒸馏除去溶剂至干，再加入400mL甲醇，室温下搅拌结晶2小时，然后，缓慢降温到0℃～5℃进行保温结晶3小时以上，抽滤，用50mL冰甲醇洗涤，干燥，得白色固体产物式Ⅵ化合物烯丙基氯代氧头孢化合物31.1g，HPLC检测纯度为97.76%，且最大单一杂质为0.376%，总摩尔收率为30.2%，式Ⅵ化合物中相应的R为甲基。
为了更进一步的说明本发明的方法得到的产品具有纯度高和单一杂质含量低的优点，本发明的人通过随机选取本发明实施例中得到的相应产品进行液相色谱检测，同时选取对照例1得到的相应产品采用相同的检测条件进行液相色谱检测来进行比较。
以下表1为图1的相应谱图的数据分析结果。
表1：
以下表2为图2的相应谱图的数据分析结果。
表2：
从图1和图2以及表1和表2中的HPLC谱图和数据分析结果可以看出，本发明的产品纯度（99.59%）远高于对照例1的方法得到的产品的纯度（97.76%），且本发明的产品中最大单一杂质的含量也较低和杂质个数少。另一方面，本发明的方法无需经过碘代处理，也简化了生产工艺。可见，本发明既简化了生产工艺，又提高了产品纯度和收率。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (10)
1.一种烯丙基氯代氧头孢化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
A、加成反应：在卤代烃溶剂中，使烯丙基化合物式Ⅰ化合物与氯气进行加成反应，加成反应结束后，得到二氯产物式Ⅱ化合物的反应液；
Ⅰ Ⅱ
式Ⅰ和式Ⅱ中所述R相对应，所述R选自CH3、H中的一种；
B、消去反应：向上述步骤A所述式Ⅱ化合物的反应液中加入有机碱，使式Ⅱ化合物在有机碱的作用下，在-25℃～-5℃的条件下进行消去反应脱去一分子氯化氢，消去反应结束后，除去溶剂，得到固体物式Ⅲ化合物；
Ⅲ
C、卤代物水解反应：在酸性催化剂和Cu2O的催化作用下使式Ⅲ化合物在二甲基亚砜和水的混合溶剂中在20℃～45℃的条件下进行水解反应，得到烯丙醇中间体式Ⅳ化合物；
Ⅳ
D、成环反应：使式Ⅳ化合物在三氟化硼乙醚或甲磺酸的作用下，在20℃～45℃的条件下进行成环反应，得到式Ⅴ化合物；
Ⅴ
E、氯代反应：在自由基引发剂的作用下，使式Ⅴ化合物与氯化剂在25℃～40℃的温度条件下进行氯代反应，得到式Ⅵ化合物烯丙基氯代氧头孢化合物；
Ⅵ
。
2.根据权利要求1所述烯丙基氯代氧头孢化合物的制备方法，其特征在于，步骤A所述加成反应的温度为-10℃～0℃。
3.根据权利要求1所述烯丙基氯代氧头孢化合物的制备方法，其特征在于，步骤A所述的卤代烃选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述烯丙基氯代氧头孢化合物的制备方法，其特征在于，步骤A所述式Ⅱ化合物的反应液采用亚硫酸钠和碳酸氢钠水溶液进行洗涤。
5.根据权利要求1所述烯丙基氯代氧头孢化合物的制备方法，其特征在于，步骤B所述的有机碱选自吡啶、哌啶、三乙胺、吗啉中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述烯丙基氯代氧头孢化合物的制备方法，其特征在于,步骤C所述酸性催化剂选自对甲苯磺酸、焦磷酸中的一种。
7.根据权利要求1-6任意一项所述烯丙基氯代氧头孢化合物的制备方法，其特征在于,步骤C所述Cu2O与式Ⅲ化合物的摩尔比为2.0～4.0：1；所述酸性催化剂与式Ⅲ化合物的摩尔比为2.0～3.5：1。
8.根据权利要求1-6任意一项所述烯丙基氯代氧头孢化合物的制备方法，其特征在于，步骤C所述的水解反应结束后，还包括后处理，所述后处理包括加入水和萃取剂进行萃取收集有机相，再向有机相中加入甘氨酸或丙氨酸进行洗涤；所述萃取剂优选乙酸乙酯。
9.根据权利要求1所述烯丙基氯代氧头孢化合物的制备方法，其特征在于，步骤E所述的氯化剂选自氯气。
10.根据权利要求1或9所述烯丙基氯代氧头孢化合物的制备方法，其特征在于，步骤E所述自由基引发剂为偶氮异丁基腈。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310199442.9A CN103254215B (zh) | 2013-05-24 | 2013-05-24 | 一种烯丙基氯代氧头孢化合物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310199442.9A CN103254215B (zh) | 2013-05-24 | 2013-05-24 | 一种烯丙基氯代氧头孢化合物的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103254215A true CN103254215A (zh) | 2013-08-21 |
| CN103254215B CN103254215B (zh) | 2015-06-03 |
Family
ID=48958476
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310199442.9A Active CN103254215B (zh) | 2013-05-24 | 2013-05-24 | 一种烯丙基氯代氧头孢化合物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103254215B (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104610277A (zh) * | 2015-01-09 | 2015-05-13 | 郑州大学 | 一种烯丙位羟基化制备氧头孢烯类抗生素关键中间体的方法 |
| CN108084023A (zh) * | 2017-12-06 | 2018-05-29 | 山东威高药业股份有限公司 | 一种1-氯乙基乙酸酯的制备方法 |
| CN110003243A (zh) * | 2019-04-23 | 2019-07-12 | 山西千岫制药有限公司 | 一种氧头孢烯母核的制备方法 |
| CN111484407A (zh) * | 2019-01-25 | 2020-08-04 | 新发药业有限公司 | 一种1-卤代-2-甲基-4-取代羰基氧基-2-丁烯的制备方法 |
| CN114805395A (zh) * | 2022-04-27 | 2022-07-29 | 陕西友帮生物医药科技有限公司 | 一种氧头孢烯母核中间体的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS49133594A (zh) * | 1972-11-06 | 1974-12-21 | ||
| US4220766A (en) * | 1977-01-10 | 1980-09-02 | Shionogi & Co., Ltd. | Oxazolines |
| US4366316A (en) * | 1977-02-15 | 1982-12-28 | Shionogi & Co., Ltd. | 1-Oxadethiacepham compounds and process for producing said compounds |
| JPH09133594A (ja) * | 1995-11-07 | 1997-05-20 | Tokin Corp | 半導体圧力センサ |
-
2013
- 2013-05-24 CN CN201310199442.9A patent/CN103254215B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS49133594A (zh) * | 1972-11-06 | 1974-12-21 | ||
| US4220766A (en) * | 1977-01-10 | 1980-09-02 | Shionogi & Co., Ltd. | Oxazolines |
| US4366316A (en) * | 1977-02-15 | 1982-12-28 | Shionogi & Co., Ltd. | 1-Oxadethiacepham compounds and process for producing said compounds |
| JPH09133594A (ja) * | 1995-11-07 | 1997-05-20 | Tokin Corp | 半導体圧力センサ |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| MITSURU YOSHIOKA ET AL.: "Stereocontrolled, straightforward synthesis of 3-substituted methyl 7α-methoxy-1-oxacephems", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
| 王秀云等: "7B-氨基-3-氯甲基-7a-甲氧基-1-氧代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的合成路线图解", 《中国医药工业杂志》 * |
| 胡志等: "(6 R , 7R )-7-苯甲酰胺基-3-氯甲基-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯的合成", 《中国医药工业杂志》 * |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104610277A (zh) * | 2015-01-09 | 2015-05-13 | 郑州大学 | 一种烯丙位羟基化制备氧头孢烯类抗生素关键中间体的方法 |
| CN104610277B (zh) * | 2015-01-09 | 2016-07-13 | 郑州大学 | 一种烯丙位羟基化制备氧头孢烯类抗生素关键中间体的方法 |
| CN108084023A (zh) * | 2017-12-06 | 2018-05-29 | 山东威高药业股份有限公司 | 一种1-氯乙基乙酸酯的制备方法 |
| CN111484407A (zh) * | 2019-01-25 | 2020-08-04 | 新发药业有限公司 | 一种1-卤代-2-甲基-4-取代羰基氧基-2-丁烯的制备方法 |
| CN111484407B (zh) * | 2019-01-25 | 2023-04-07 | 新发药业有限公司 | 一种1-卤代-2-甲基-4-取代羰基氧基-2-丁烯的制备方法 |
| CN110003243A (zh) * | 2019-04-23 | 2019-07-12 | 山西千岫制药有限公司 | 一种氧头孢烯母核的制备方法 |
| CN114805395A (zh) * | 2022-04-27 | 2022-07-29 | 陕西友帮生物医药科技有限公司 | 一种氧头孢烯母核中间体的制备方法 |
| WO2023206607A1 (zh) * | 2022-04-27 | 2023-11-02 | 陕西友帮生物医药科技有限公司 | 一种氧头孢烯母核中间体的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103254215B (zh) | 2015-06-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103254215B (zh) | 一种烯丙基氯代氧头孢化合物的制备方法 | |
| CN100554271C (zh) | 抗菌素头孢孟多酯钠的合成方法 | |
| CN105131017B (zh) | 一种盐酸头孢卡品酯的制备方法 | |
| CN101948476A (zh) | 一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法 | |
| CN105061472A (zh) | 一种头孢曲松钠的一锅式合成方法 | |
| CN101486718B (zh) | 头孢硫脒的制备方法 | |
| CN101337971B (zh) | 一种抗菌素盐酸头孢吡肟的合成方法 | |
| CN103102357B (zh) | 一种头孢呋辛钠的合成方法 | |
| CN109180704A (zh) | 一种头孢妥仑匹酯的合成方法 | |
| CN102633819A (zh) | 一种头孢西丁的制备方法 | |
| CN102153566B (zh) | 头孢地尼的制备方法 | |
| CN102659817B (zh) | 一种头孢地尼的制备方法 | |
| CN103467496A (zh) | 7-[（噻唑基羟基亚氨基）乙酰氨基]-3-甲基头孢烷酸的制备方法及另一用途 | |
| CN102702231A (zh) | 一种3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸的制备方法 | |
| CN104130272A (zh) | 一种头孢氨苄合成工艺改进方法 | |
| CN101857601B (zh) | 一种高纯度的拉氧头孢钠化合物 | |
| CN104230956B (zh) | 一种头孢西丁的制备方法 | |
| CN101550146A (zh) | 一种盐酸头孢他美酯化合物及其制法 | |
| CN101787039B (zh) | 一种高纯度的头孢美唑钠化合物 | |
| CN102702228A (zh) | 一种舒巴坦制备方法 | |
| CN101798312A (zh) | 一种新路线的头孢丙烯化合物 | |
| CN102010432B (zh) | 一种头孢地嗪钠化合物及其新方法 | |
| CN102199132A (zh) | 2-(2-氨基-4-噻唑)-2(z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸及其盐的制备方法 | |
| CN109970784A (zh) | 一种制备碳青霉烯类抗生素中间体4-bma的方法 | |
| CN102977134A (zh) | 碳青霉烯中间体β-甲基-ADC-8的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |