CN103254096B - 一种稳定同位素标记碱性橙ⅱ的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种稳定同位素标记碱性橙II的合成方法，以稳定同位素标记苯为原料，经硝化反应生成稳定同位素标记硝基苯，再和还原剂反应，得到稳定同位素标记苯胺，最后经重氮化与间苯二胺耦合转位后得到稳定同位素标记碱性橙II。本发明制备的稳定同位素标记碱性橙II经分离提纯后，化学纯度达98％以上，同位素丰度在98％以上，可充分满足食品安全领域违禁染料检测的需求。
Description
技术领域
本发明涉及一种稳定同位素标记方法，尤其是涉及一种稳定同位素标记碱性橙II的合成方法。
背景技术
碱性橙II，闪光棕红色结晶或粉末，溶于水呈黄光橙色，溶于乙醇和乙二醇乙醚，微溶于丙酮，不溶于苯。它是一种化学染色剂，并非食品添加剂。该物质具有偶氮结构，由于这种化学结构的性质决定了它具有致癌性，对人体的肝肾器官具有明显的毒性作用。目前，欧洲发达国家和我国均禁止碱性橙II在食品加工中使用。但是，受利益驱使，违法添加碱性橙的事件屡有发生。为防止碱性橙II进入食物链，政府监控部门需要一种能够快速、准确并很敏感的技术来检测它。
质谱作为目前发展最快的检测技术，在各类残留检测中应用逐渐普及，成为分析和确证实验室必备的检测仪器。由于质谱能够同时提供定性和定量信息，因此发达国家对于食品、饲料中的残留均要求用质谱法来进行检测，并对相关判定标准进行了详细的规定如欧盟的2002/657/EC指令。
稳定同位素稀释质谱法IDMS(IsotopeDilutionMassSpectrometry)是采用与被测物质具有相同分子结构的稳定同位素标记的化合物作为内标物质，用高分辨液相色谱-质谱联用仪(LC/MS)进行检测，通过质谱仪测量相应质量数的离子的比值并与标准的比值比较达到准确定量的目的。采用同位素内标可以有效消除样品在化学和物理的前处理步骤中所引起的回收率差异，从而避免因为样品处理过程的损失对检测结果造成的偏差。
稳定同位素内标的这种特性与LC/MS的高灵敏度和处理复杂样品的能力结合起来，使得色谱/同位素稀释质谱技术被公认为是一种测量微量及痕量有机物的基准方法。而稳定同位素标记碱性橙II的开发成功，将为更准确的定量检测碱性橙II提供标准试剂，从而有效地为我国食品安全领域检测服务。目前国内外未见同位素标记碱性橙II合成的文献报道。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种在食品安全领域，定量检测碱性橙II提供一种稳定同位素标记的碱性橙II合成方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种稳定同位素标记碱性橙II的合成方法，其特征在于，该方法以稳定同位素标记苯为原料，经硝化反应生成稳定同位素标记硝基苯，再和还原剂反应，得到稳定同位素标记苯胺，最后经重氮化与间苯二胺耦合酸性转位得到稳定同位素标记碱性橙II。
所述的稳定同位素标记苯为D标记的苯或13C标记的苯，其分子式分别为：
其中*表示该处的碳原子为13C。
所述的稳定同位素标记苯在催化剂的作用下，与硝化试剂进行反应，
所述催化剂为硫酸、醋酐、醋酸、磷酸或盐酸中的一种或几种，优选硫酸、醋酸中的一种或两种，
所述的硝化试剂为硝酸、发烟硝酸、硝酸钾或硝酸钠中的一种或几种，优选硝酸、硝酸钾中的一种或两种，
所述反应稳定同位素标记苯与硝化试剂摩尔比为1∶1～1∶10，反应温度为-50～100℃，摩尔比优选1∶1～1∶5，反应温度优选0～80℃。。
所述的稳定同位素标记硝基苯在液相条件下与还原剂反应生成稳定同位素标记苯胺，
所述液相环境为水、四氢呋喃、二氧六环、乙醇或二氯甲烷中的一种或几种，优选乙醇、四氢呋喃或二氧六环中的一种或几种，
所述的还原剂为H2、铁粉、锌粉、氯化锡、氢化铝锂或硼氢化钠中的一种或几种，优选铁粉、H2或硼氢化钠中的一种或几种，
反应稳定同位素标记硝基苯与还原剂摩尔比为1∶1～1∶10，反应温度为-50～100℃，摩尔比优选1∶1～1∶5；反应温度优选-20～50℃。
所述的稳定同位素标记苯胺在酸性条件下重氮化，然后与间苯二胺耦合再经酸性转位得到稳定同位素标记碱性橙II，
所述的酸性环境为醋酸、盐酸、硫酸或磷酸中的一种或几种，优选盐酸、硫酸中的一种或两种，
所述稳定同位素标记苯胺和间苯二胺摩尔比为1∶1～1∶5，反应温度为-20～200℃，摩尔比优选1∶1～1∶3，反应温度优选-10～100℃。
制备得到的稳定同位素标记碱性橙II的分子式为：
其中*表示该处的碳原子为13C。
碱性橙II-苯基-D5的合成路线：
碱性橙II-苯基-13C6的合成路线：
与现有技术相比，本发明采用廉价易得的同位素标记苯为起始原料，经硝化、还原后得到同位素标记苯胺，然后经重氮化与间苯二胺耦合、转位得到稳定同位素标记碱性橙II，大大降低了生产成本，同位素丰度达到98％以上，符合检测试剂要求，具有以下优点：
1、本发明采用方法过程简单，稳定同位素原子利用率高。
2、本发明产品易分离提纯，产品化学纯度在98％以上，同位素丰度在98％以上。
3、本发明具有良好经济性和使用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
一种稳定同位素标记碱性橙II-D5苯基制备方法，该方法包括以下步骤；
1、稳定同位素标记硝基苯-D5的制备
在100mL三口烧瓶中加入8.4g苯-D5，室温滴加35g浓硝酸和浓硫酸的混合液，滴加完毕后升温40℃，反应2小时，分离、提纯得到淡黄色10.5g硝基苯-D5，收率82.0％，GC检测，纯度98.8％；质谱检测，丰度98.7atom％D。
2、稳定同位素标记苯胺-D5的制备
在100mL三口烧瓶中加入6.4g硝基苯-D5，加入3mL浓盐酸，10mL水，铁粉13g，升温40℃，反应5小时，分离、提纯得到4.5g淡黄色苯胺-D5，收率91.8％，GC检测，纯度99.2％；质谱检测，丰度98.6atom％D。
3、稳定同位素标记碱性橙II-苯基-D5的制备
在100mL三口烧瓶中加入9.8g苯胺-D5，加入水10mL，加入浓盐酸5mL，0℃下滴加7.6g亚硝酸钠水溶液，滴加完毕后保温5℃反应1小时，待用。
将间苯二胺12g加入到250mL三口烧瓶中，加入水30mL、浓盐酸15mL，搅拌溶解后冷却到5℃，滴加准备好的重氮液，大约15分钟滴完，滴完后搅拌反应1小时，升温回流反应2小时，停止反应，抽滤，烘干，得到暗紫色碱性橙II-D5固体17.1g，收率63.7％，HPLC检测，纯度99.3％；质谱检测，丰度98.3atom％D。
实施例2
一种稳定同位素标记碱性橙II-13C6苯基制备方法，该方法包括以下步骤：
1、稳定同位素标记硝基苯-13C6的制备
在100mL三口烧瓶中加入苯-13C64.2g，40℃滴加30g浓硝酸和浓硫酸的混合液，滴加完毕后升温60℃，反应1小时，分离、提纯得到淡黄色硝基苯-13C65.4g，收率84.4％，GC检测，纯度99.0％；质谱检测，丰度99.2atom％13C。
2、稳定同位素标记苯胺-13C6的制备
在100mL三口烧瓶中加入6.45g硝基苯-13C6，四氢呋喃30mL，0℃分批加入硼氢化钠10g，加完后升温20℃，反应5小时，分离、提纯得到4.6g淡黄色苯胺-13C6，收率92.9％，GC检测，纯度98.7％；质谱检测，丰度99.0atom％13C。
3、稳定同位素标记碱性橙II-苯基-13C6的制备
在100mL三口烧瓶中加入4.95g苯胺-13C6，加入水10mL，加入浓盐酸3mL，
10℃下滴加4.5g亚硝酸钠水溶液，滴加完毕后保温10℃反应1小时，待用。
将间苯二胺6.5g加入到250mL三口烧瓶中，加入水20mL、浓盐酸10mL，搅拌溶解后冷却到-5℃，滴加准备好的重氮液，大约15分钟滴完，滴完后搅拌反应1小时，升温80℃反应2小时，停止反应，抽滤，烘干，得到暗紫色碱性橙II-D5固体9.2g，收率72.1％，HPLC检测，纯度98.8％；质谱检测，丰度98.9atom％13C。
实施例3
一种稳定同位素标记碱性橙II的合成方法，该方法包括以下步骤：
(1)将摩尔比为1∶1的稳定同位素标记苯与硝酸，在催化剂硫酸作用下，进行反应制得稳定同位素标记硝基苯，反应温度为0℃；
(2)稳定同位素标记硝基苯在溶剂水中与还原剂H2反应生成稳定同位素标记苯胺，所述的稳定同位素标记硝基苯与还原剂的摩尔比为1∶1，反应温度为0℃；
(3)稳定同位素标记苯胺，在醋酸的酸性条件下重氮化，然后与间苯二胺耦合，然后酸性转位反应得到稳定同位素标记碱性橙II；所述的稳定同位素标记苯胺与间苯二胺的摩尔比为1∶1，所述的耦合反应的温度为0℃。
稳定同位素标记苯可以为稳定同位素13C标记或稳定同位素D标记。
实施例4
一种稳定同位素标记碱性橙II的合成方法，该方法包括以下步骤：
(1)将摩尔比为1∶5的稳定同位素标记苯与硝酸，在催化剂醋酐作用下，进行反应制得稳定同位素标记硝基苯，反应温度为80℃；
(2)稳定同位素标记硝基苯在溶剂四氢呋喃中与还原剂铁粉反应生成稳定同位素标记苯胺，所述的稳定同位素标记硝基苯与还原剂的摩尔比为1∶10，反应温度为100℃；
(3)稳定同位素标记苯胺，在盐酸的酸性条件下重氮化，然后与间苯二胺耦合，在酸性条件下转位反应得到稳定同位素标记碱性橙II；所述的稳定同位素标记苯胺与间苯二胺的摩尔比为1∶4，所述的耦合反应的温度为50℃。
稳定同位素标记苯可以为稳定同位素13C标记或稳定同位素D标记。
实施例5
一种稳定同位素标记碱性橙II的合成方法，该方法包括以下步骤：
(1)将摩尔比为1∶2的稳定同位素标记苯与硝酸，在催化剂醋酸作用下，进行反应制得稳定同位素标记硝基苯，反应温度为20℃；
(2)稳定同位素标记硝基苯在溶剂二氧六环中与还原剂锌粉反应生成稳定同位素标记苯胺，所述的稳定同位素标记硝基苯与还原剂的摩尔比为1∶3，反应温度为50℃；
(3)稳定同位素标记苯胺，在硫酸的酸性条件下重氮化，然后与间苯二胺耦合，在酸性条件下转位反应得到稳定同位素标记碱性橙II；所述的稳定同位素标记苯胺与间苯二胺的摩尔比为1∶2，所述的耦合反应的温度为20℃。
稳定同位素标记苯可以为稳定同位素13C标记或稳定同位素D标记。
实施例6
一种稳定同位素标记碱性橙II的合成方法，该方法包括以下步骤：
(1)将摩尔比为1∶3的稳定同位素标记苯与硝酸，在催化剂磷酸作用下，进行反应制得稳定同位素标记硝基苯，反应温度为60℃；
(2)稳定同位素标记硝基苯在溶剂二氧六环中与还原剂氯化锡反应生成稳定同位素标记苯胺，所述的稳定同位素标记硝基苯与还原剂的摩尔比为1∶2，反应温度为40℃；
(3)稳定同位素标记苯胺，在磷酸的酸性条件下重氮化，然后与间苯二胺耦合，在酸性条件转位反应得到稳定同位素标记碱性橙II；所述的稳定同位素标记苯胺与间苯二胺的摩尔比为1∶3，所述的耦合反应的温度为30℃。
稳定同位素标记苯可以为稳定同位素13C标记或稳定同位素D标记。
Claims (5)
1.一种稳定同位素标记碱性橙Ⅱ的合成方法，其特征在于，该方法以稳定同位素标记苯为原料，经硝化反应生成稳定同位素标记硝基苯，再和还原剂反应，得到稳定同位素标记苯胺，最后经重氮化与间苯二胺耦合酸性转位得到稳定同位素标记碱性橙Ⅱ；
所述的稳定同位素标记苯为D标记的苯或13C标记的苯，其分子式分别为：
其中*表示该处的碳原子为13C；
所述的稳定同位素标记苯在催化剂的作用下，与硝化试剂进行反应，所述催化剂为硫酸、醋酐、醋酸、磷酸或盐酸中的一种或几种，所述的硝化试剂为硝酸、发烟硝酸、硝酸钾或硝酸钠中的一种或几种，所述反应稳定同位素标记苯与硝化试剂摩尔比为1：1～1：10，反应温度为0～80℃；
所述的稳定同位素标记硝基苯在液相条件下与还原剂反应生成稳定同位素标记苯胺，所述液相环境为水、四氢呋喃、二氧六环、乙醇或二氯甲烷中的一种或几种，所述的还原剂为H2、铁粉、锌粉、氯化锡、氢化铝锂或硼氢化钠中的一种或几种，反应稳定同位素标记硝基苯与还原剂摩尔比为1：1～1：10，反应温度为0～100℃；
所述的稳定同位素标记苯胺在酸性条件下重氮化，然后与间苯二胺耦合再经酸性转位得到稳定同位素标记碱性橙Ⅱ，所述的酸性环境为醋酸、盐酸、硫酸或磷酸中的一种或几种，所述稳定同位素标记苯胺和间苯二胺摩尔比为1：1～1：5，反应温度为0～80℃。
2.根据权利要求1所述的一种稳定同位素标记碱性橙Ⅱ的合成方法，其特征在于，
所述的催化剂优选硫酸、醋酸中的一种或两种，
所述的硝化试剂优选硝酸、硝酸钾中的一种或两种，
所述反应稳定同位素标记苯与硝化试剂摩尔比优选1：1～1：5。
3.根据权利要求1所述的一种稳定同位素标记碱性橙Ⅱ的合成方法，其特征在于，
所述的液相环境优选乙醇、四氢呋喃或二氧六环中的一种或几种，
所述的还原剂优选铁粉、H2或硼氢化钠中的一种或几种，
所述反应稳定同位素标记硝基苯与还原剂摩尔比优选1：1～1：5。
4.根据权利要求1所述的一种稳定同位素标记碱性橙Ⅱ的合成方法，其特征在于，
所述的酸性环境优选盐酸、硫酸中的一种或两种；
所述稳定同位素标记苯胺和间苯二胺摩尔比优选1：1～1：3。
5.根据权利要求1所述的一种稳定同位素标记碱性橙Ⅱ的合成方法，其特征在于，制备得到的稳定同位素标记碱性橙Ⅱ的分子式为：
其中*表示该处的碳原子为13C。
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