CN103211829B - 具有抗病毒作用的化合物及其组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种抗病毒作用的化合物及其组合物，该组合物包含6′-O-caffeoyl deacetyl asperulosidic acid methyl ester等13种化合物中的一种或几种。本发明所述抗病毒化合物及其组合物，既可从植物中提取获得，也可采用人工合成方法制备。所述的抗病毒中药成分，其治疗和预防病毒感染性疾病包括：流感、心肌炎、结膜炎、病毒性肺炎、脑炎、白血病、乙肝、丙肝、艾滋病、泌尿生殖器感染、EB病毒感染、人乳头状病毒感染及巨细胞病毒感染；本发明可制成口服、注射、喷雾、皮下和肛门等制剂。

Description

具有抗病毒作用的化合物及其组合物
技术领域
本发明涉及具有抗病毒作用的化合物及其组合物，特别是涉及具有治疗和预防病毒感染性疾病的中药成分及其组合物。
背景技术
病毒性疾病不仅危害人类健康，而且已经威胁到人类生存。在WHO等机构联合发布的《发展中国家疾病控制优先项目》中指出了人类卫生面临的四大挑战，其中第三项便是新发病毒性疾病的大流行。
由于病毒复杂的生物学特性，现有针对病毒的靶向药物(针对病毒的结构、调节蛋白及酶类等)难以发挥作用，甚至联合用药(如抗AIDS中的HARRT疗法)也不能对抗病毒对药物的多重抵抗，致使迄今为止仍未研制出安全、有效、廉价的抗病毒药物。因此，寻找有效的抗病毒新靶标、开辟治疗的新途径是生物研究领域当前和未来一段时间的重中之重。
发明内容
本发明的目的在于公开如下具有抗病毒作用的化合物及其组合物。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
本发明抗病毒作用的化合物的组合物包括如下化合物1-13中的一种或几种：当化合物1-13进行组合形成组合物时的重量比例为：化合物3为1重量份，其余12种化合物各为0.1-2.5重量份。
化合物1：Shanzhiside
化合物2：6′-O-caffeoyl deacetyl asperulosidic acid methyl ester
化合物3：Shanzhiside methyl ester
化合物4：Chlorogenic acid
化合物5：Geniposide
化合物6：3，4-di-O-caffeoyl quinic acid
化合物7：Gardenoside
化合物8：3-O-caffeoyl-5-O-sinapoyl quinic acid
化合物9：geniposidic acid
化合物10：10-O-acetyl geniposide
化合物11：6′-O-sinapoyl geniposide
化合物12：scandoside methyl ester
化合物13：Deacetyl asperulosidic acid methyl ester
优选的化合物组合物为：
优选1：全部13种化合物组合物重量比：
化合物3为1份，化合物1为0.2份；化合物2为0.4份；化合物4为0.2份；化合物5为1.1份；化合物6为0.8份；化合物7为2.5份；化合物8为供试药1：0.4份；化合物9为0.3份；化合物10为0.1份；化合物11为0.6份；化合物12为0.2份；化合物13为0.3份；
优选2：5种成分组合：
化合物1，2，3，8，12重量比：化合物3为1份；化合物1为0.3份；化合物2为0.7份；化合物8为1.3份；化合物12为0.1份；
优选3：2种成分组合：
化合物3，10重量比：化合物3为1份，化合物10为0.4份；
优选4：单一成分：化合物3。
本发明所述抗病毒化合物及其组合物，既可从植物中提取获得，也可采用人工合成方法制备。所述的抗病毒中药成分，其治疗和预防病毒感染性疾病包括：流感、心肌炎、结膜炎、病毒性肺炎、脑炎、白血病、乙肝、丙肝、艾滋病、泌尿生殖器感染、EB病毒感染、人乳头状病毒感染、巨细胞病毒感染；本发明可采用口服、注射、喷雾、皮下和肛门等给药方式。
药理试验表明，本发明具有以下治疗和预防作用：
1、对流感病毒感染肺炎模型小鼠具有体内治疗和预防作用，可以降低肺指数。
2、对流感病毒感染模型小鼠具有死亡保护作用，可减少死亡率，延长生命延长率。
3、对流感病毒感染、副流感病毒感染、单纯疱疹病毒感染、呼吸道合胞病毒感染、柯萨奇病毒感染、腺病毒感染、鼻病毒感染、艾滋病病毒、EB病毒感染、人乳头状病毒感染、巨细胞病毒感染具有体外抗病毒作用，可抑制上述病毒感染所引起的细胞病变。
4.对小鼠心肌炎病毒模型有明显治疗作用，可降低心肌酶含量、减轻病理性改变。
5.对小鼠艾滋病病毒感染模型有明显保护作用，可降低小鼠脾脏中病毒载量。
6、对乙型病毒性肝炎转基因小鼠模型有明显治疗作用，可降低病毒血清中载量。
7、毒理试验表明：小鼠最大给药量试验未显示出明显的毒副作用。
下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
以下实验例用于试验的本发明药物(简称供试药)组成如下：
供试药1：全部13种化合物组合(重量比：化合物3为1份，化合物1为0.2份；化合物2为0.4份；化合物4为0.2份；化合物5为1.1份；化合物6为0.8份；化合物7为2.5份；化合物8为0.4份；化合物9为0.3份；化合物10为0.1份；化合物11为0.6份；化合物12为0.2份；化合物13为0.3份；)；
供试药2：5种成分组合：化合物1，2，3，8，12(重量比：化合物3为1份；化合物1为0.3份；化合物2为0.7份；化合物8为1.3份；化合物12为0.1份)；
供试药3：2种成分组合：化合物3，10(重量比：化合物3为1份，化合物10为0.4份)；
供试药4：单一成分：化合3。
实验例1、供试药体内抗流感病毒药效学试验研究
取小鼠按体重层次随机分为7组，分别为正常对照组、模型对照组、利巴韦林组、供试药1组、供试药2组、供试药3组、供试药4组，每组10只。除正常对照组外，将小鼠用乙醚轻度麻醉，以15个LD50流感病毒液(FM1和PR8株)滴鼻感染，每只35ul。感染当天开始给药，供试药的浓度为含化合物组合物4mg/ml(下面实验例供试药的浓度与此相同)，每次按0.2ml/10g灌胃，每天1次，连续4天，正常对照组和模型对照组在同等条件下蒸馏水灌胃。第5天称重后解剖，称肺重，计算肺指数及肺指数抑制率。结果采用组间比较t检验进行统计学处理。结果见表1。
肺指数＝肺湿重(g)/体重(g)
表1 对流感病毒感染正常小鼠肺炎模型的作用(肺指数)
注：与正常对照组比较，##P＜0.01；与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
实验例2、治疗给药对流感病毒感染正常小鼠肺炎模型的死亡保护作用
取小鼠按体重等级随机分为6组，分别为模型对照组、利巴韦林组、供试药1组、供试药2组、供试药3组、供试药4组，每组20只。各组小鼠用乙醚轻度麻醉，以2个LD50流感病毒液(FM1和PR8株)滴鼻感染，每只35ul。感染当天开始给药，每次按0.2ml/10g体重灌胃，每天1次，连续4天，模型对照组在同等条件下蒸馏水灌胃。观察感染后2周内动物的死亡情况，计算死亡率、死亡保护率、平均存活天数和生命延长率。结果采用组间比较卡方检验和t检验进行统计学处理。结果见表2、3。
死亡率＝死亡数/动物总数
表2 对流感病毒FM1株感染正常小鼠肺炎模型的死亡保护作用
注：与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
表3 对流感病毒PR8株感染正常小鼠肺炎模型的死亡保护作用
注：与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
实验例3、对小鼠CoxB3(nacy株)病毒性心肌炎模型的死亡保护作用
取雄性Balb/c小鼠70只，按体重随机分为7组，每组10只。分别为正常对照组、模型对照组、病毒唑组、供试药1组、供试药2组、供试药3组、供试药4组。除正常对照组外，每组腹腔接种2LD50的病毒液0.2ml/只，接种当天动物按0.2ml/10g灌胃给药，每日1次，连续给药12天。感染后开始观察动物的死亡情况，连续14天。记录动物的死亡数，计算各组的死亡率、死亡保护率和平均生命延长率。结果采用卡方检验和T检验进行统计学处理。结果见表4。
表4 对小鼠CoxB3(nacy株)病毒性心肌炎模型的死亡保护作用
与正常对照组相比，##P＜0.05；与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01
实验例4、对小鼠CoxB3(nacy株)病毒性心肌炎模型的影响
取雄性Balb/c小鼠70只，按体重随机分为7组，每组10只。分别为正常对照组、模型对照组、病毒唑组、供试药1组、供试药2组、供试药3组、供试药4组。除正常对照组外，每组腹腔接种0.5LD50的病毒液0.2ml/只，接种当天动物按0.2ml/10g灌胃给药，每日1次，连续给药12天，第13天检测。结果见表5。
表5 对小鼠CoxB3(nacy株)病毒性心肌炎模型的影响
与正常对照组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
实验例5、对小鼠HIV感染模型的影响
取BALB/c小鼠94只，用10％Fr.MuLV感染的小鼠脾悬液按0.3mL/只腹腔注射进行造模，剩余10只作为正常对照组。将造模的小鼠随机分为6组，分别为模型对照组、阳性药组、供试药1组、供试药2组、供试药3组、供试药4组。每组14只。感染当天各给药组开始灌胃给药，0.2ml/10g，每日1次，连续28天，阳性药对照组以AZT灌胃，正常对照组，模型对照组在同等情况以生理盐水灌胃。末次给药后24h解剖取脾，进行脾脏病毒载量检测。结果见表6。
表6 对Fr.MuLV感染小鼠脾脏病毒载量的影响
与模型对照组比较：**P＜0.01，*P＜0.05
实验例6、供试药对体外抗呼吸道病毒的作用(CPE法)
取已长成单层细胞的培养板，倒掉培养液，用细胞维持液冲洗细胞面3遍后，分别接种不同稀释度的流感病毒液，FM1株10-2.5稀释度、PR8株10-2稀释度、天津津南/15/2009株10-2稀释度、江西修水株10-2稀释度，PIV-1、HSV-1、RSV、CoxB3均为100TCID50，Ad3为10-2稀释度、鼻病毒为10-1.5稀释度，EB病毒为10-1.0稀释度，人乳头状病毒为10-1.5稀释度，巨细胞病毒为10-1.5稀释度，每种毒株100μL/孔。流感病毒感染MDCK细胞；PIV-1、HSV-1、RSV、CoxB3感染Hep-2细胞；Ad3、鼻病毒、EB病毒、人乳头状病毒、巨细胞病毒感染Hela细胞。置37℃5％CO2培养箱中吸附1h后，再加入相应稀释度的九味竺黄散100μL/孔，同时设正常细胞对照和病毒对照，并以利巴韦林颗粒为阳性对照。置37℃5％CO2培养箱中培养，每日倒置显微镜下观察细胞病变情况，当病毒对照组细胞病变为++++时记录试验结果。结果见表7。
表7 供试药的体外抗病毒作用
实验例7、对乙肝转基因小鼠模型的影响
取乙肝转基因小鼠60只，另取10只正常小鼠作为空白对照组。将转基因小鼠随机分为6组，分别为模型对照组、阳性药组、供试药1组、供试药2组、供试药3组、供试药4组。每组10只。给药组灌胃给药，0.2ml/10g，每日1次，连续28天，阳性药对照组以拉米夫定灌胃，正常对照组，模型对照组在同等情况以蒸馏水灌胃。末次给药后24h解剖采血进行病毒载量检测。结果见表8。
表8 对乙肝转基因小鼠血清中病毒毒载量的影响
与模型对照组比较：**P＜0.01，*P＜0.05
实验例8、小鼠急性毒性试验
选用正常小鼠，分别给予受试药物供试药1、供试药2、供试药3和供试药4，一次性灌胃给药，进行四种受试物的急性最大耐受剂量测定实验，有动物死亡，确定100％与0％致死量。根据最高、最低致死量相差倍数设置四或五个分组，相邻两剂量组间比值相等，每组10只，一次性灌胃给药。观察10～14天，每天记录动物死亡情况和饲料进食量，分析动物死亡数据，计算半数致死量(LD5)。结果显示四种受试物对雌雄小鼠经口给药后，均在一定剂量出现死亡，供试药1的LD50为1635.30mg/kg，供试药2为1739.89mg/kg，供试药3为1815.43mg/kg，供试药4为1699.94mg/kg。
下述实施例均能实现本发明所述实验例的有益效果。
具体实施方式
实施例1：全部13种化合物组合物
化合物3为1g，化合物1为0.2g；化合物2为0.4g；化合物4为0.2g；化合物5为1.1g；化合物6为0.8g；化合物7为2.5g；化合物8为0.4g；化合物9为0.3g；化合物10为0.1g；化合物11为0.6g；化合物12为0.2g；化合物13为0.3g；按照常规方法制成胶囊。
实施例2：5种成分组合物：
化合物1，2，3，8，12：化合物3为1g；化合物1为0.3g；化合物2为0.7g；化合物8为1.3g；化合物12为0.1g；按照常规方法制成颗粒剂。
实施例3：2种成分组合物：
化合物3，10；化合物3为1g，化合物10为0.4g；按照常规方法制成分散片。
实施例4：：单一成分：化合3 1g；按照常规方法制成栓剂。
实施例5：4种成分组合物
化合物1为0.2g；化合物2为0.4g；化合物4为0.2g；化合物5为1.1g；按照常规方法制成颗粒剂。
实施例6：7种成分组合物
化合物3为1g，化合物1为0.2g；化合物2为0.4g；化合物4为0.2g；化合物5为1.1g；化合物6为0.8g；化合物7为2.5g；按照常规方法制成片剂。
实施例7：10种成分组合物
化合物4为0.2g；化合物5为1.1g；化合物6为0.8g；化合物7为2.5g；化合物8为0.4g；化合物9为0.3g；化合物10为0.1g；化合物11为0.6g；化合物12为0.2g；化合物13为0.3g；按照常规方法制成喷雾剂。
实施例8：11种成分组合物
化合物3为1g，化合物1为0.2g；化合物2为0.4g；化合物4为0.2g；化合物5为1.1g；化合物8为0.4g；化合物9为0.3g；化合物10为0.1g；化合物11为0.6g；化合物12为0.2g；化合物13为0.3g；按照常规方法制成片剂。
实施例8：6种成分组合物
化合物2为0.4g；化合物5为1.1g；化合物6为0.8g；化合物7为2.5g；化合物11为0.6g；化合物12为0.2g；按照常规方法制成注射剂。

Claims (3)

1.一种对CoxB3病毒性心肌炎具有死亡保护作用的组合物，其特征在于，包括以下化合物：
化合物3：Shanzhiside methyl ester
1份；
化合物1：Shanzhiside
0.3份；
化合物2：6'-O-caffeoyl deacetyl asperulosidic acid methyl ester
0.7份；
化合物8：3-O-caffeoyl-5-O-sinapoyl quinic acid
1.3份；
化合物12：scandoside methyl ester
0.1份。
2.一种抗FM1株流感病毒的组合物，其特征在于，包括以下化合物：
化合物3：Shanzhiside methyl ester
1份，
化合物10：10-O-acetyl geniposide
0.4份。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于该组合物制成口服、注射、喷雾、皮下或肛门给药的制剂。
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