CN103211773A - 一种制备醋酸亮丙瑞林微球的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备醋酸亮丙瑞林微球的方法，以醋酸亮丙瑞林计，一次投料量可以达到3g-5g，微球的载药量达到9％-12％，收率高达91％以上，产品质量稳定，可实现产业化生产。同时，本发明涉及的制备醋酸亮丙瑞林微球的方法制备的亮丙瑞林微球粒径较小，注射时可以降低疼痛效应，更加适应临床的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备醋酸亮丙瑞林微球的方法。
背景技术
醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin Acetate)，属于原料药，是人工合成的促黄体生成释放激素(LH-RH)的高活性衍生物，广泛用于治疗早熟、子宫内膜异位症、子宫肌瘤或绝经前乳腺癌等女性患者和前列腺癌等男性患者，长期应用能有效治疗子宫内膜异位症。但由于治疗周期长，每天喷鼻或皮下注射，给患者带来许多不便，日本学者将醋酸亮丙瑞林制成微球缓释制剂，并经动物实验和临床观察证明其安全有效。
我国的亮丙瑞林微球以进口为主，使用价格高，增加了患者的经济压力，因此研究我国的、能够产业化的制备亮丙瑞林微球的工艺迫在眉睫。
目前国内制备亮丙瑞林微球最常用的方法是复乳法(w/o/w法)，该方法操作简单，但是醋酸亮丙瑞林微球制备研究都仅限于实验室；一旦扩大制备规模，就会出现产品质量不稳定等问题。大多数实验室制备亮丙瑞林微球的方法，以亮丙瑞林计，一次投料量为50mg-200mg，产量低；并且亮丙瑞林的收率低，造成生产成本被提高；同时由于技术限制，亮丙瑞林微球的载药量无法提高。这些问题都制约着我国亮丙瑞林微球的产业化生产。
发明内容
针对以上问题，本发明提供一种收率高、能工业化生产的制备醋酸亮丙瑞林微球的方法。，包括以下步骤：
(1)将醋酸亮丙瑞林溶解于16％明胶溶液中待用，醋酸亮丙瑞林与16％明胶溶液的使用比例为1∶2(wt/vt)；PLGA溶解于二氯甲烷溶液中待用，PLGA与二氯甲烷的使用比例为10∶10-10∶30(wt/wt)；
(2)将步骤(1)所述两种溶液混合后使用超声波破碎仪高速乳化，形成W/O初乳；
(3)将步骤(2)所述初乳冷却后缓慢加入0.25％PVA溶液中，同时使用高速匀质机乳化3分钟，形成W/O/W复乳；
(4)将步骤(3)所述复乳装入旋转蒸发仪内抽真空旋转固化1小时，转速60rpm，室温水浴；
(5)将步骤(4)所述旋转蒸发完毕的复乳使用高速离心机离心沉淀，转速4000rpm，5分钟，离心完毕将上清液倒去，将沉淀用水清洗2遍后倒入冻干盘中，加入5％甘露醇冻干；所得微球过120目筛后即得。
具体的，本发明所述的制备醋酸亮丙瑞林微球的方法，步骤(1)中，所述PLGA中丙交酯和乙交酯的摩尔比例为75∶25；所述PLGA与二氯甲烷的使用比例为10∶10-10∶25(wt/wt)，优选10∶15-10∶20，更优选10∶18；
步骤(3)中，所述初乳的冷却温度为15-21℃，优选18℃；高速匀质机的转速为6000-8000rpm，优选7000rpm；
步骤(5)所述的冻干工艺为：-40℃保温2小时，真空度10pa以下按每小时升温5-10℃逐步升温至35℃，保温10小时以上出箱。冻干所得微球过120目筛后即可装瓶取样。
本发明涉及的制备醋酸亮丙瑞林微球的方法，以醋酸亮丙瑞林计，一次投料量可以达到3g-5g，微球的载药量可以达到9％-12％，收率可以高达91％，产品质量稳定，可实现产业化生产。
同时，本发明涉及的制备醋酸亮丙瑞林微球的方法制备的亮丙瑞林微球粒径较小，注射时可以降低疼痛效应，更加适应临床的应用。
附图说明
图1为制备醋酸亮丙瑞林微球的工艺流程图
以下，结合附图来详细说明本发明的实施例，具体的，
图1为制备醋酸亮丙瑞林微球的工艺流程图，A级、B级和C级为洁净室(区)的空气洁净级别标准，具体如下表所述：
具体实施方式
实施例1：考察PLGA浓度对微球粒径以及物料收率的影响
(1)醋酸亮丙瑞林0.2g，16％明胶0.4ml(醋酸亮丙瑞林与16％明胶的比例为1∶2(wt/vt))，1.5gPLGA分别加1.5g，2.25g，2.7g，3g，3.75g，4.5g二氯甲烷溶解配制成五种浓度(PLGA与二氯甲烷的比例为10∶10(wt/wt)，10∶15(wt/wt)，10∶18(wt/wt)，10∶20(wt/wt)，10∶25(wt/wt)，10∶30(wt/wt))；
(2)将以上两种溶液混合后使用超声波破碎仪高速乳化，形成W/O初乳；
(3)将初乳冷却至18℃后缓慢加入1L0.25％PVA溶液中，同时使用高速匀质机乳化3分钟，转速7000rpm，形成W/O/W复乳；
(4)将复乳装入旋转蒸发仪内抽真空旋转固化1小时，转速60rpm，室温水浴；
(5)将旋转蒸发完毕的复乳使用高速离心机离心沉淀，转速4000rpm，5分钟，离心完毕将上清液倒去，将沉淀用水清洗2遍后倒入冻干盘中，加入1ml5％甘露醇冻干；
(6)-40℃保温2小时，真空度10pa以下按每小时升温5-10℃逐步升温至35℃，保温10小时以上出箱。冻干所得微球过120目筛后即可装瓶取样。
| PLGA∶CH2Cl2 | 微球平均粒径 | 微球收率 | 亮丙瑞林收率 |
| 10∶10 | 32μm | 63％ | 48％ |
| 10∶15 | 30μm | 66％ | 53％ |
| 10∶18 | 24μm | 95％ | 83％ |
| 10∶20 | 23μm | 94％ | 91％ |
| 10∶25 | 20μm | 86％ | 59％ |
| 10∶30 | 21μm | 85％ | 55％ |
结论：从以上数据可见，PLGA的浓度对微球的粒径以及收率有着显著影响。PLGA浓度过大，溶液太粘稠，粒径增大，微球在容器壁上黏附现象严重，损失较多物料，微球以及原料醋酸亮丙瑞林的收率都较低；而PLGA浓度过小，虽然微球平均粒径和微球收率都很理想，但原料醋酸亮丙瑞林在乳化及后续旋蒸过程中溶解到外水相中较多，收率较低。因此综合评价，PLGA与二氯甲烷的比例在10∶20较为合适。
实施例2：考察初乳冷却温度对微球粒径以及物料收率的影响
(1)醋酸亮丙瑞林0.2g，16％明胶0.4ml(醋酸亮丙瑞林与16％明胶的比例为1∶2(wt/vt))，1.5gPLGA加3g二氯甲烷溶解(PLGA与二氯甲烷的比例为2∶4(wt/wt))；
(2)将以上两种溶液混合后使用超声波破碎仪高速乳化，形成W/O初乳；
(3)将初乳分别冷却至5℃～25℃之间7种不同温度后缓慢加入1L0.25％PVA溶液中，同时使用高速匀质机乳化3分钟，转速7000rpm，形成W/O/W复乳；
(4)将复乳装入旋转蒸发仪内抽真空旋转固化1小时，转速60rpm，室温水浴；
(5)将旋转蒸发完毕的复乳使用高速离心机离心沉淀，转速4000rpm，5分钟，离心完毕将上清液倒去，将沉淀用水清洗2遍后倒入冻干盘中，加入1ml5％甘露醇冻干；
(6)-40℃保温2小时，真空度10pa以下按每小时升温5-10℃逐步升温至35℃，保温10小时以上出箱。冻干所得微球过120目筛后即可装瓶取样。
| 初乳冷却温度 | 微球平均粒径 | 微球收率 | 亮丙瑞林收率 |
| 5℃ | 无法成微球 | 无法成微球 | 无法成微球 |
| 10℃ | 30um | 70％ | 51％ |
| 12℃ | 29um | 71％ | 51％ |
| 15℃ | 27μm | 74％ | 53％ |
| 16℃ | 25μm | 76％ | 59％ |
| 17℃ | 22μm | 80％ | 63％ |
| 18℃ | 23μm | 92％ | 89％ |
| 19℃ | 23μm | 83％ | 66％ |
| 20℃ | 23μm | 80％ | 62％ |
| 21℃ | 22μm | 81％ | 61％ |
| 25℃ | 22μm | 75％ | ＜50％ |
结论：从以上数据可见，初乳冷却温度对微球的粒径以及收率有较大影响。初乳冷却温度过低，溶液相对粘稠，不利于微球分散，粒径较大，同时微球在容器壁上黏附较多，物料损失多，微球以及原料醋酸亮丙瑞林的收率都较低；而如果初乳冷却不充分，只有20℃左右的话，虽然微球平均粒径和微球收率都跟冷却至18℃差不多，但原料醋酸亮丙瑞林由于温度不够低同样溶解到外水相中较多，导致亮丙收率较低。因此综合评价，初乳冷却至18℃比较合适。
实施例3：考察复乳转速对微球粒径以及物料收率的影响
(1)醋酸亮丙瑞林0.2g，16％明胶0.4ml(醋酸亮丙瑞林与16％明胶的比例为1∶2(wt/vt))，1.5gPLGA加3g二氯甲烷溶解(PLGA与二氯甲烷的比例为2∶4(wt/wt))；
(2)将以上两种溶液混合后使用超声波破碎仪高速乳化，形成W/O初乳；
(3)将初乳分别冷却至18℃后缓慢加入1L0.25％PVA溶液中，同时使用高速匀质机乳化3分钟，高速匀质机转速分别使用五种转速：6000rpm、6500rpm、7000rpm、7500rpm、8000rpm，形成W/O/W复乳；
(4)将复乳装入旋转蒸发仪内抽真空旋转固化1小时，转速60rpm，室温水浴；
(5)将旋转蒸发完毕的复乳使用高速离心机离心沉淀，转速4000rpm，5分钟，离心完毕将上清液倒去，将沉淀用水清洗2遍后倒入冻干盘中，加入1ml5％甘露醇冻干；
(6)-40℃保温2小时，真空度l0pa以下按每小时升温5-10℃逐步升温至35℃，保温10小时以上出箱。冻干所得微球过120目筛后即可装瓶取样。
| 复乳转速 | 微球平均粒径 | 微球收率 | 亮丙瑞林收率 |
| 6000rpm | 38μm | 83％ | 72％ |
| 6500rpm | 30μm | 81％ | 70％ |
| 7000rpm | 23μm | 92％ | 88％ |
| 7500rpm | 21μm | 82％ | 64％ |
| 8000rpm | 21μm | 82％ | 63％ |
结论：从以上数据可见，复乳转速对微球收率影响不大，影响主要是微球粒径以及原料醋酸亮丙瑞林的收率，转速6000rpm时剪切力不够，粒径过大，到7000rpm以上基本可以达到要求，但转速过高对原料收率有一定影响。因此，转速控制在7000rpm左右比较合适。
实施例4：
(1)将醋酸亮丙瑞林0.2g溶解于0.4ml16％明胶溶液中待用；1.5g PLGA溶解于3g二氯甲烷溶液中待用(PLGA与二氯甲烷的比例为2∶4(wt/wt))；
(2)将以上两种溶液混合后使用超声波破碎仪高速乳化，形成W/O初乳；
(3)将初乳冷却至18℃后缓慢加入1L0.25％PVA溶液中，同时使用高速匀质机乳化3分钟，转速7000rpm，形成W/O/W复乳；
(4)将复乳装入旋转蒸发仪内抽真空旋转固化1小时，转速60rpm，室温水浴；
(5)将旋转蒸发完毕的复乳使用高速离心机离心沉淀，转速4000rpm，5分钟，离心完毕将上清液倒去，将沉淀用水清洗2遍后倒入冻干盘中，加入1ml5％甘露醇冻干；
(6)-40℃保温2小时，真空度10pa以下按每小时升温5-10℃逐步升温至35℃，保温10小时以上出箱。冻干所得微球过120目筛后即可装瓶取样。
实施例5：不同亮丙瑞林微球制备方法的亮丙瑞林收率比较
实验A：按照本发明实施例4方法制备亮丙瑞林微球；
实验B：按照《醋酸亮现瑞林微球》(杨俊杰等，国外医学：药学分册，1998，25(5)，298-302)中所述方法制备；将80mg明胶和450mg药物溶于0.5mL60℃蒸馏水制成w相，4g乳酸一羟乙酸聚合物(PLGA)溶于5mL二氯甲烷形成油相，两种溶液用均质器混合形成W/0乳剂。为增加w相粘度，将乳剂冷却至15～18℃后，加人含0.25聚乙烯醇的冰水中，并以6000r·min搅拌数分钟，随后温和搅拌3h，除去有机溶媒，微球洗涤后离心收集，重新混悬于甘露酵溶液中，经冷冻干燥得到产品。
| 不同制备方法 | 微球平均粒径 | 微球收率 | 亮丙瑞林收率 |
| 亮丙瑞林微球A | 23μm | 91％ | 87％ |
| 亮丙瑞林微球B | 37μm | 68％ | 51％ |
结论：实验A所述方法制备的亮丙瑞林微球的平均粒径小于实验B方法制备的亮丙瑞林微球，更加适应于临床的应用。并且实验A的亮丙瑞林收率远远高于实验B，更加适应于生产。
实施例6：醋酸亮丙瑞林微球产业化放大生产情况
(1)将醋酸亮丙瑞林4g溶解于8ml16％明胶溶液中待用；30g PLGA溶解于60g二氯甲烷溶液中待用；
(2)将以上两种溶液混合后使用超声波破碎仪高速乳化，形成W/O初乳；
(3)将初乳冷却至18℃后缓慢加入6L0.25％PVA溶液中，同时使用高速匀质机乳化3分钟，转速7000rpm，形成W/O/W复乳；
(4)将复乳装入旋转蒸发仪内抽真空旋转固化1小时，转速60rpm，室温水浴；
(5)将旋转蒸发完毕的复乳使用高速离心机离心沉淀，转速4000rpm，5分钟，离心完毕将上清液倒去，将沉淀用水清洗2遍后倒入冻干盘中，加入20m15％甘露醇冻干；
(6)-40℃保温2小时，真空度10pa以下按每小时升温5-10℃逐步升温至35℃，保温10小时以上出箱。冻干所得微球过120目筛后即可装瓶取样。
醋酸亮丙瑞林微球总重量30.1g，载药量：10.2％，微球平均粒径20μm。
微球收率：83％，亮丙收率76.7％。
结论：以上产业化生产所得产品数据与实验室小试数据在粒径和微球收率上相差不大，
亮丙瑞林收率得到一定提高，因此本工艺从小试到产业化放大延续性较好，适合工业化生产。
实施例7
(1)醋酸亮丙瑞林0.2g，16％明胶0.4ml(醋酸亮丙瑞林与16％明胶的比例为1∶2(wt/vt))，1.5gPLGA分别加1.5g二氯甲烷溶解配制溶液(PLGA与二氯甲烷的比例为2∶2(wt/wt))；
(2)将以上两种溶液混合后使用超声波破碎仪高速乳化，形成W/O初乳；
(3)将初乳冷却至21℃后缓慢加入1L0.25％PVA溶液中，同时使用高速匀质机乳化3分钟，转速6000rpm，形成W/O/W复乳；
(4)将复乳装入旋转蒸发仪内抽真空旋转固化1小时，转速60rpm，室温水浴；
(5)将旋转蒸发完毕的复乳使用高速离心机离心沉淀，转速4000rpm，5分钟，离心完毕将上清液倒去，将沉淀用水清洗2遍后倒入冻干盘中，加入1ml5％甘露醇冻干；
(6)-40℃保温2小时，真空度10pa以下按每小时升温5-10℃逐步升温至35℃，保温10小时以上出箱。冻干所得微球过120目筛后即可装瓶取样。
实施例8
(1)醋酸亮丙瑞林0.2g，16％明胶0.4ml(醋酸亮丙瑞林与16％明胶的比例为1∶2(wt/vt))，1.5gPLGA分别加2.25g二氯甲烷溶解配制成溶液(PLGA与二氯甲烷的比例为2∶3(wt/wt))；
(2)将以上两种溶液混合后使用超声波破碎仪高速乳化，形成W/O初乳；
(3)将初乳冷却至20℃后缓慢加入1L0.25％PVA溶液中，同时使用高速匀质机乳化3分钟，转速8000rpm，形成W/O/W复乳；
(4)将复乳装入旋转蒸发仪内抽真空旋转固化1小时，转速60rpm，室温水浴；
(5)将旋转蒸发完毕的复乳使用高速离心机离心沉淀，转速4000rpm，5分钟，离心完毕将上清液倒去，将沉淀用水清洗2遍后倒入冻干盘中，加入1ml5％甘露醇冻干；
(6)-40℃保温2小时，真空度10pa以下按每小时升温5-10℃逐步升温至35℃，保温10小时以上出箱。冻干所得微球过120目筛后即可装瓶取样。
实施例9
(1)醋酸亮丙瑞林0.2g，16％明胶0.4ml(醋酸亮丙瑞林与16％明胶的比例为1∶2(wt/vt))，1.5gPLGA分别加3g二氯甲烷溶解配制成溶液(PLGA与二氯甲烷的比例为2∶4(wt/wt))；
(2)将以上两种溶液混合后使用超声波破碎仪高速乳化，形成W/O初乳；
(3)将初乳冷却至19℃后缓慢加入1L0.25％PVA溶液中，同时使用高速匀质机乳化3分钟，转速7500rpm，形成W/O/W复乳；
(4)将复乳装入旋转蒸发仪内抽真空旋转固化1小时，转速60rpm，室温水浴；
(5)将旋转蒸发完毕的复乳使用高速离心机离心沉淀，转速4000rpm，5分钟，离心完毕将上清液倒去，将沉淀用水清洗2遍后倒入冻干盘中，加入1ml5％甘露醇冻干；
(6)-40℃保温2小时，真空度10pa以下按每小时升温5-10℃逐步升温至35℃，保温10小时以上出箱。冻干所得微球过120目筛后即可装瓶取样。
实施例10
(1)醋酸亮丙瑞林0.2g，16％明胶0.4ml(醋酸亮丙瑞林与16％明胶的比例为1∶2(wt/vt))，1.5gPLGA分别加3.75g二氯甲烷溶解配制成溶液(PLGA与二氯甲烷的比例为2∶5(wt/wt))；
(2)将以上两种溶液混合后使用超声波破碎仪高速乳化，形成W/O初乳；
(3)将初乳冷却至18℃后缓慢加入1L0.25％PVA溶液中，同时使用高速匀质机乳化3分钟，转速7000rpm，形成W/O/W复乳；
(4)将复乳装入旋转蒸发仪内抽真空旋转固化1小时，转速60rpm，室温水浴；
(5)将旋转蒸发完毕的复乳使用高速离心机离心沉淀，转速4000rpm，5分钟，离心完毕将上清液倒去，将沉淀用水清洗2遍后倒入冻干盘中，加入1ml5％甘露醇冻干；
(6)-40℃保温2小时，真空度10pa以下按每小时升温5-10℃逐步升温至35℃，保温10小时以上出箱。冻干所得微球过120目筛后即可装瓶取样。
实施例11
(1)醋酸亮丙瑞林0.2g，16％明胶0.4ml(醋酸亮丙瑞林与16％明胶的比例为1∶2(wt/vt))，1.5gPLGA分别加4.5g二氯甲烷溶解配制成溶液(PLGA与二氯甲烷的比例为2∶6(wt/wt))；
(2)将以上两种溶液混合后使用超声波破碎仪高速乳化，形成W/O初乳；
(3)将初乳冷却至17℃后缓慢加入1L0.25％PVA溶液中，同时使用高速匀质机乳化3分钟，转速6500rpm，形成W/O/W复乳；
(4)将复乳装入旋转蒸发仪内抽真空旋转固化1小时，转速60rpm，室温水浴；
(5)将旋转蒸发完毕的复乳使用高速离心机离心沉淀，转速4000rpm，5分钟，离心完毕将上清液倒去，将沉淀用水清洗2遍后倒入冻干盘中，加入1ml5％甘露醇冻干；
(6)-40℃保温2小时，真空度10pa以下按每小时升温5-10℃逐步升温至35℃，保温10小时以上出箱。冻干所得微球过120目筛后即可装瓶取样。
实施例12
(1)醋酸亮丙瑞林0.2g，16％明胶0.4ml(醋酸亮丙瑞林与16％明胶的比例为1∶2(wt/vt))，1.5gPLGA分别加3g二氯甲烷溶解配制成溶液(PLGA与二氯甲烷的比例为2∶4(wt/wt))；
(2)将以上两种溶液混合后使用超声波破碎仪高速乳化，形成W/O初乳；
(3)将初乳冷却至16℃后缓慢加入1L0.25％PVA溶液中，同时使用高速匀质机乳化3分钟，转速6000rpm，形成W/O/W复乳；
(4)将复乳装入旋转蒸发仪内抽真空旋转固化1小时，转速60rpm，室温水浴；
(5)将旋转蒸发完毕的复乳使用高速离心机离心沉淀，转速4000rpm，5分钟，离心完毕将上清液倒去，将沉淀用水清洗2遍后倒入冻干盘中，加入1ml5％甘露醇冻干；
(6)-40℃保温2小时，真空度10pa以下按每小时升温5-10℃逐步升温至35℃，保温10小时以上出箱。冻干所得微球过120目筛后即可装瓶取样。
实施例13
(1)醋酸亮丙瑞林0.2g，16％明胶0.4ml(醋酸亮丙瑞林与16％明胶的比例为1∶2(wt/vt))，1.5gPLGA分别加2.25g二氯甲烷溶解配制成溶液(PLGA与二氯甲烷的比例为2∶3(wt/wt))；
(2)将以上两种溶液混合后使用超声波破碎仪高速乳化，形成W/O初乳；
(3)将初乳冷却至15℃后缓慢加入1L0.25％PVA溶液中，同时使用高速匀质机乳化3分钟，转速7000rpm，形成W/O/W复乳；
(4)将复乳装入旋转蒸发仪内抽真空旋转固化1小时，转速60rpm，室温水浴；
(5)将旋转蒸发完毕的复乳使用高速离心机离心沉淀，转速4000rpm，5分钟，离心完毕将上清液倒去，将沉淀用水清洗2遍后倒入冻干盘中，加入1ml5％甘露醇冻干；
(6)-40℃保温2小时，真空度10pa以下按每小时升温5-10℃逐步升温至35℃，保温10小时以上出箱。冻干所得微球过120目筛后即可装瓶取样。
Claims (8)
1.一种制备醋酸亮丙瑞林微球的方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将醋酸亮丙瑞林溶解于16％明胶溶液中待用，醋酸亮丙瑞林与16％明胶溶液的使用比例为1∶2(wt/vt)；PLGA溶解于二氯甲烷溶液中待用，PLGA与二氯甲烷的使用比例为10∶10-10∶30(wt/wt)；
(2)将步骤(1)所述两种溶液混合后使用超声波破碎仪高速乳化，形成W/O初乳；
(3)将步骤(2)所述的初乳冷却后缓慢加入0.25％PVA溶液中，同时使用高速匀质机乳化，形成W/O/W复乳；
(4)将步骤(3)所述的复乳装入旋转蒸发仪内抽真空旋转固化，室温水浴；
(5)将步骤(4)所述旋转蒸发完毕的复乳使用高速离心机离心沉淀，离心完毕将上清液倒去，将沉淀用水清洗后倒入冻干盘中，加入5％甘露醇冻干；所得微球过120目筛，即得。
2.根据权利要求1所述的制备醋酸亮丙瑞林微球的方法，其特征在于步骤(5)所述的冻干方法为：-40℃保温2小时，真空度10pa以下按每小时升温5-10℃逐步升温至35℃，保温10小时以上出箱。
3.根据权利要求1或2所述的制备醋酸亮丙瑞林微球的方法，其特征在于步骤(1)中所述的PLGA中丙交酯和乙交酯的摩尔比例为75∶25。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备醋酸亮丙瑞林微球的方法，其特征在于步骤(1)中所述PLGA与二氯甲烷的使用比例为10∶15-10∶25(wt/wt)
5.根据权利要求4所述的制备醋酸亮丙瑞林微球的方法，其特征在于步骤(1)中所述PLGA与二氯甲烷的使用比例为10∶18(wt/wt)。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的制备醋酸亮丙瑞林微球的方法，其特征在于步骤(3)中所述初乳的冷却温度为15-21℃。
7.根据权利要求6所述的制备醋酸亮丙瑞林微球的方法，其特征在于步骤(3)中所述初乳的冷却温度为18℃。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的制备醋酸亮丙瑞林微球的方法，其特征在于步骤(3)中所述高速匀质机的转速为6000-8000rpm。
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