CN102652736A - 一种大豆异黄酮缓释微球的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种大豆异黄酮缓释微球的制备方法,涉及药物缓释制剂的制备方法。首先准备一定浓度的聚乙烯醇双蒸水溶液,然后将重量比为1:15~1:5的大豆异黄酮和PLGA在二氯甲烷中常温超声乳化一段时间,然后将超声后的混合液滴加到聚乙烯醇双蒸水溶液中,搅拌至二氯甲烷完全挥发,再将所得的混合液离心分离即制得大豆异黄酮缓释微球。本发明以PLGA为基质材料制备的大豆异黄酮缓释微球,具有优良的缓释性能,延长了微球在体外的释放时间;其中制备的染料木素缓释微球的缓释期可达30天,而且微球表面光滑,颗粒圆整无粘连,粒径可以控制,载药量在7%以上,包封率在60%以上。
Description
技术领域
本发明涉及药物缓释制剂的制备方法,具体是一种大豆异黄酮缓释微球的制备方法。
背景技术
大豆异黄酮是一种植物化学素,属植物黄酮类,主要来源于豆科植物的荚豆类,是多酚类混合物,其包含多种成分,主要有黄豆苷元、染料木素、黄豆黄素、染料木苷、大豆苷等物质。大豆异黄酮是一种天然植物保健品,又具有很多的药用功能,近年来,国内外均出现了大豆异黄酮热,纷纷研究大豆异黄酮保健品和药物片剂、口服液等等各种功能性产品。其中的主要成分如染料木素(genistein,GEN),又称金雀异黄素,临床研究表明,其对乳腺癌、前列腺癌、心血管疾病和绝经后综合症等具有很好的防治作用。染料木素是一种强效、特异蛋白酪氨酸激酶抑制剂,其在高剂量时可抑制乳腺肿瘤细胞的增殖、分化,可减少乳腺癌的发生率。同时,染料木素结构与雌二醇类似,能低亲和地结合雌激素受体和性激素蛋白,从而使染料木素发挥雌激素样作用和抗雌激素作用。除此以外,GEN具有多种生物活性和药理作用,如影响骨代谢、抗炎,抗氧化、降血脂、维持正常脉管反应性等作用。现已广泛应用于医药、保健食品(营养制品和功能性食品)等领域。
而目前,在医药产品的开发上,对大豆异黄酮的研究多限于口服普通剂型。如Gardner研究了富含GEN的大豆异黄酮片剂在人体的药动学;杜先华等(染料木素自微乳的大鼠在体肠吸收机制研究,中国中药杂志,第33卷第12期)将染料木素与聚山梨酯80-PEG400-油酸乙酯乳化制成自微乳化制剂,提高了染料木素的口服生物利用,促进了药物的淋巴吸收;又如中国专利“微囊大豆异黄酮及制备工艺”(公开号CN 186108A)以β-CD环糊精为壁材,可达到消除原料异臭味和增强药物的稳定性。但是,将染料木素等大豆异黄酮物质制成长效缓释制剂未见有相应报道,与普通制剂相比,将大豆异黄酮物质制成的缓释制剂可以缓慢释放药物,给药频率可以有所减少,且能显著增加药物的疗效。
发明内容
本发明目的就是提供一种以乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)为载体材料的大豆异黄酮缓释微球的制备方法,其适用于制备染料木素(GEN)、黄豆苷元、黄豆黄素、染料木苷及大豆苷等大豆异黄酮物质的缓释微球。
本发明的技术方案为:一种大豆异黄酮缓释微球的制备方法,包括如下步骤:
(1)、取0.3~2.5g的聚乙烯醇(PVA)溶于30~50ml的双蒸水中,制成聚乙烯醇双蒸水溶液;
(2)、将0.03~0.1g的大豆异黄酮和0.3~1.0g的PLGA加入到10ml的二氯甲烷中,混合后在常温下超声乳化5~15分钟;
(3)、在转速为800r/min的搅拌速度下,将步骤(2)超声乳化后得到的混合溶液滴加到聚乙烯醇双蒸水溶液中,搅拌5~15min后,将搅拌速度调为300r/min,继续搅拌3~5h至二氯甲烷完全挥发;
(4)、将步骤(3)所得的混合物在温度为4℃、转速为3000r/min的离心机中离心5min,离心后混合物上层为液体,下层为固体微球,收集下层固体微球并用水洗除去其表面残留杂质,再经冷冻干燥、辐射灭菌后,即得平均粒径为20~145um的大豆异黄酮缓释微球。
上述步骤(2)中所述的大豆异黄酮的主要成分为染料木素、黄豆苷元、黄豆黄素、染料木苷、大豆苷。大豆异黄酮与PLGA的重量比为1:15~1:5。
所述的PLGA的分子量为4000~40000,PVA的分子量为7000~14000。
有益效果:本发明以PLGA为基质材料制备大豆异黄酮缓释微球,通过控制PLGA与大豆异黄酮的用量比以及超声乳化和混合搅拌的时间,延长了微球在体外的释放时间,具有优良的缓释性能;其中制备的染料木素缓释微球的缓释期可达30天,而且微球表面光滑,颗粒圆整无粘连,粒径可以控制,载药量在7%以上,包封率在60%以上。
附图说明
图1为试验一中试验组按照实施例2的方法中所制得的染料木素缓释微球血药浓度-时间曲线图。
图2为试验一中对照组普通染料木素血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
一种大豆异黄酮缓释微球的制备方法,包括如下步骤:
(1)、取0.3~2.5g的聚乙烯醇(PVA)溶于30~50ml的双蒸水中,制成聚乙烯醇双蒸水溶液;
(2)、将0.03~0.1g的大豆异黄酮物质和0.3~1.0g的PLGA加入到10ml的二氯甲烷中,混合后在常温下超声乳化5~15分钟;
(3)、在转速为800r/min的搅拌速度下,将步骤(2)超声乳化后得到的混合溶液滴加到聚乙烯醇双蒸水溶液中,搅拌5~15min后,将搅拌速度调为300r/min,继续搅拌3~5h至二氯甲烷完全挥发;
(4)、将步骤(3)所得的混合物在温度为4℃、转速为3000r/min的离心机中离心5min,离心后混合物上层为液体,下层为固体微球,收集下层固体微球并用水洗除去其表面残留杂质,再经冷冻干燥、辐射灭菌后,即得平均粒径为20~145um的大豆异黄酮缓释微球。
上述步骤(2)中所述的大豆异黄酮的主要成分为染料木素、黄豆苷元、黄豆黄素、染料木苷、大豆苷。大豆异黄酮与PLGA的重量比为1:15~1:5。
所述的PLGA的分子量为4000~40000,PVA的分子量为7000~14000。
实施例1
称取0.6g分子量在7000~14000之间的PVA,并将其溶于30ml双蒸水中,制成聚乙烯醇双蒸水溶液;称取0.05g的大豆异黄酮物质和0.5g分子量在4000~40000之间的PLGA,将二者加入到10ml的二氯甲烷中,并在常温下超声10min,使大豆异黄酮物质和PLGA充分溶解在二氯甲烷中;然后在800r/min的搅拌速度下,将超声后的大豆异黄酮物质、PLGA和二氯甲烷的混合溶液滴加到聚乙烯醇双蒸水溶液中,搅拌10min后,将搅拌速度调为300r/min,继续搅拌5h至二氯甲烷完全挥发;然后将上述不含二氯甲烷的混合物在温度为4℃、转速为3000r/min的离心机中离心分离5min,离心分离后混合物上层为液体,下层为固体微球,收集下层固体微球并水洗3次除去其表面残留杂质,再经冷冻干燥、辐射灭菌后,即得平均粒径为90um的大豆异黄酮缓释微球。
实施例2
称取0.8g分子量在7000~14000之间的PVA,并将其溶于40ml双蒸水中,制成聚乙烯醇双蒸水溶液;称取0.05g的大豆异黄酮物质和0.5g分子量在4000~40000之间的PLGA,将二者加入到10ml的二氯甲烷中,并在常温下超声10min,使大豆异黄酮物质和PLGA充分溶解在二氯甲烷中;然后在800r/min的搅拌速度下,将超声后的大豆异黄酮物质、PLGA和二氯甲烷的混合溶液滴加到聚乙烯醇双蒸水溶液中,搅拌10min后,将搅拌速度调为300r/min,继续搅拌5h至二氯甲烷完全挥发;然后将上述不含二氯甲烷的混合物在温度为4℃、转速为3000r/min的离心机中离心分离5min,离心分离后混合物上层为液体,下层为固体微球,收集下层固体微球并水洗3次除去其表面残留杂质,再经冷冻干燥、辐射灭菌后,即得大豆异黄酮缓释微球。微球的平均粒径为90um,载药量为9%,包封率为65%。
实施例3
称取0.6g分子量在7000~14000之间的PVA,并将其溶于30ml双蒸水中,制成聚乙烯醇双蒸水溶液;称取0.1g的大豆异黄酮和0.5g分子量在4000~40000之间的PLGA,将二者加入到10ml的二氯甲烷中,并在常温下超声15min,使大豆异黄酮和PLGA充分溶解在二氯甲烷中;然后在800r/min的搅拌速度下,将超声后的大豆异黄酮、PLGA和二氯甲烷的混合溶液滴加到聚乙烯醇双蒸水溶液中,搅拌15min后,将搅拌速度调为300r/min,继续搅拌5h至二氯甲烷完全挥发;然后将上述不含二氯甲烷的混合物在温度为4℃、转速为3000r/min的离心机中离心分离5min,离心分离后混合物上层为液体,下层为固体微球,收集下层固体微球并水洗3次除去其表面残留杂质,再经冷冻干燥、辐射灭菌后,即得平均粒径为20um的大豆异黄酮缓释微球。
实施例4
称取0.3g分子量在7000~14000之间的PVA,并将其溶于30ml双蒸水中,制成聚乙烯醇双蒸水溶液;称取0.03g的大豆异黄酮和0.5g分子量在4000~40000之间的PLGA,将二者加入到10ml的二氯甲烷中,并在常温下超声5min,使大豆异黄酮和PLGA充分溶解在二氯甲烷中;然后在800r/min的搅拌速度下,将超声后的大豆异黄酮、PLGA和二氯甲烷的混合溶液滴加到聚乙烯醇双蒸水溶液中,搅拌5min后,将搅拌速度调为300r/min,继续搅拌3h至二氯甲烷完全挥发;然后将上述不含二氯甲烷的混合物在温度为4℃、转速为3000r/min的离心机中离心分离5min,离心分离后混合物上层为液体,下层为固体微球,收集下层固体微球并水洗3次除去其表面残留杂质,再经冷冻干燥、辐射灭菌后,即得平均粒径为125um的大豆异黄酮缓释微球。
实施例5
称取2.0g分子量在7000~14000之间的PVA,并将其溶于50ml双蒸水中,制成聚乙烯醇双蒸水溶液;称取0.1g的大豆异黄酮和1.0g分子量在4000~40000之间的PLGA,将二者加入到10ml的二氯甲烷中,并在常温下超声5min,使大豆异黄酮和PLGA充分溶解在二氯甲烷中;然后在800r/min的搅拌速度下,将超声后的大豆异黄酮、PLGA和二氯甲烷的混合溶液滴加到聚乙烯醇双蒸水溶液中,搅拌5min后,将搅拌速度调为300r/min,继续搅拌3h至二氯甲烷完全挥发;然后将上述不含二氯甲烷的混合物在温度为4℃、转速为3000r/min的离心机中离心分离5min,离心分离后混合物上层为液体,下层为固体微球,收集下层固体微球并水洗3次除去其表面残留杂质,再经冷冻干燥、辐射灭菌后,即得平均粒径为145um的大豆异黄酮缓释微球。
实施例6
称取2.5g分子量在7000~14000之间的PVA,并将其溶于50ml双蒸水中,制成聚乙烯醇双蒸水溶液;称取0.03g的大豆异黄酮和0.3g分子量在4000~40000之间的PLGA,将二者加入到10ml的二氯甲烷中,并在常温下超声10min,使大豆异黄酮和PLGA充分溶解在二氯甲烷中;然后在800r/min的搅拌速度下,将超声后的大豆异黄酮、PLGA和二氯甲烷的混合溶液滴加到聚乙烯醇双蒸水溶液中,搅拌10min后,将搅拌速度调为300r/min,继续搅拌3h至二氯甲烷完全挥发;然后将上述不含二氯甲烷的混合物在温度为4℃、转速为3000r/min的离心机中离心分离5min,离心分离后混合物上层为液体,下层为固体微球,收集下层固体微球并水洗3次除去其表面残留杂质,再经冷冻干燥、辐射灭菌后,即得平均粒径为145um的大豆异黄酮缓释微球。
为说明本发明制备的大豆异黄酮缓释微球的长效缓释性能,分别以纯品染料木素(GEN)、黄豆苷元、黄豆黄素、染料木苷或大豆苷作为大豆异黄酮的组成物质进行试验。
试验一
以纯品染料木素(GEN)作为大豆异黄酮的组成物质,按照实施例2的制备方法制成载药量为9%的GEN缓释微球,进行如下对照试验:
试验组
挑选健康小鼠备用;将按照本实施例制得的载药量为9%的GEN缓释微球溶解于橄榄油中,微球浓度为350mg/ml,每只小鼠给药量为0.00416ml/g,腹部皮下注射;注射药物后分别在2h,4h,6h,8h,12h,24h,48h,96h,168h,264h,360h,480h,600h,720h麻醉后腹主动脉取血;采用高效液相色谱法测定小鼠血液中GEN的浓度,GEN缓释微球血药浓度-时间曲线见图1。
对照组
挑选健康小鼠备用;将普通的GEN溶解于橄榄油中,浓度为50mg/ml,每只小鼠给药量为0.00416ml/g,腹部皮下注射;注射药物后分别在0.5h,1h,2h,4h,6h,8h,10h,12h,16h,20h,24h麻醉后腹主动脉取血;采用高效液相色谱法测定小鼠血液中GEN的浓度,GEN血药浓度-时间曲线见图2。
结论
对照组GEN在24h时测得的平均血药浓度为77.29ng/ml,而本发明实施例所制得的GEN缓释微球在24h时测得的平均血药浓度大于600ng/ml。720h时测得的平均血药浓度为63.85ng/ml,且无突释现象,这表示本发明制备的GEN缓释微球具有良好的缓释性能。
试验证明实施例2的实施方式为本发明的最优方式,能够使缓释微球的药物作用时间和包封率均达到最大。
试验二
以纯品黄豆苷元作为大豆异黄酮的组成物质,按照实施例3的制备方法制成黄豆苷元缓释微球,并按照上述试验方法进行对照试验:
试验结果表明:对照组黄豆苷元在24h时HPLC测得的平均血药浓度为51.20ng/ml,而本发明所制得的黄豆苷元缓释微球在24h时HPLC测得的平均血药浓度大于500ng/ml。720h时HPLC测得的平均血药浓度为45.37ng/ml,且无突释现象,这表示本发明制备的黄豆苷元缓释微球具有良好的缓释性能。
试验三
以纯品黄豆黄素作为大豆异黄酮的组成物质,按照实施例4的制备方法制成黄豆黄素缓释微球,并按照上述试验方法进行对照试验:
试验结果表明:对照组黄豆黄素在24h时HPLC测得的平均血药浓度为48.31ng/ml,而本发明所制得的黄豆黄素缓释微球在24h时HPLC测得的平均血药浓度大于400ng/ml。720h时HPLC测得的平均血药浓度为36.40ng/ml,且无突释现象,这表示本发明制备的黄豆黄素缓释微球具有良好的缓释性能。
试验四
以纯品染料木苷作为大豆异黄酮的组成物质,按照实施例5的制备方法制成染料木苷缓释微球,并按照上述试验方法进行对照试验:
试验结果表明:对照组染料木苷在24h时HPLC测得的平均血药浓度为70.25ng/ml,而本发明所制得的染料木苷缓释微球在24h时HPLC测得的平均血药浓度大于450ng/ml。720h时HPLC测得的平均血药浓度为54.23ng/ml,且无突释现象,这表示本发明制备的染料木苷缓释微球具有良好的缓释性能。
试验五
以纯品大豆苷作为大豆异黄酮的组成物质,按照实施例6的制备方法制成大豆苷缓释微球,并按照上述试验方法进行对照试验:
试验结果表明:对照组大豆苷在24h时HPLC测得的平均血药浓度为73.50ng/ml,而本发明所制得的大豆苷缓释微球在24h时HPLC测得的平均血药浓度大于450ng/ml。720h时HPLC测得的平均血药浓度为65.30ng/ml,且无突释现象,这表示本发明制备的大豆苷缓释微球具有良好的缓释性能。
上述试验表明,本发明大豆异黄酮缓释微球的制备方法制成的缓释微球对大豆异黄酮的各种成分均具有明显的缓释作用,能有效提高大豆异黄酮类药物的作用时间,减少用药频率。
Claims (2)
1.一种大豆异黄酮缓释微球的制备方法,其特征在于:包括如下步骤:
(1)、取0.3~2.5g的聚乙烯醇溶于30~50ml的双蒸水中,制成聚乙烯醇双蒸水溶液;
(2)、将0.03~0.1g的大豆异黄酮和0.3~1.0g的PLGA加入到10ml的二氯甲烷中,混合后在常温下超声乳化5~15分钟;
所述的大豆异黄酮与PLGA的重量比为1:15~1:5;
(3)、在转速为800r/min的搅拌速度下,将步骤(2)超声乳化后得到的混合溶液滴加到聚乙烯醇双蒸水溶液中,搅拌5~15min后,将搅拌速度调为300r/min,继续搅拌3~5h至二氯甲烷完全挥发;
(4)、将步骤(3)所得的混合物在温度为4℃、转速为3000r/min的离心机中离心5min,离心后混合物上层为液体,下层为固体微球,收集下层固体微球并用水洗除去其表面残留杂质,再经冷冻干燥、辐射灭菌后,即得平均粒径为20~145um的大豆异黄酮缓释微球。
2.如权利要求1所述的一种大豆异黄酮缓释微球的制备方法,其特征在于:所述PLGA的分子量为4000~40000,PVA的分子量为7000~14000。
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