CN113440597A - 一种制备亮丙瑞林微球的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备亮丙瑞林微球的方法：先将分散相中各组分混合混匀，然后分散在少量连续相中，再加入剩余的连续相，挥发溶剂，固化微球，洗涤，收集微球；所述分散相是由以下组分组成的：亮丙瑞林或其盐，可降解聚合物，有机溶剂；所述可降解聚合物选自丙交酯乙交酯共聚物、聚乳酸等；所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇等；所述连续相中包括以下组分：聚乙烯醇，水。本发明制备的醋酸亮丙瑞林载药微球，尺寸均一，粒径可控，球形度高，释放平缓，无明显突释。微球收率极高，总收率能达到60％以上。无明显的放大效应，十分利于生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备亮丙瑞林微球的方法，属于缓释微球制备技术领域。
背景技术
亮丙瑞林(醋酸亮丙瑞林)是一种促性腺激素释放激素(GnRH或LH-RH)类似物，用于治疗各种与性激素有关的疾病，包括晚期前列腺癌，子宫内膜异位和性早熟。它主要作用于垂体前叶，引起促性腺激素释放的短暂早期升高，继续使用时，亮丙瑞林会导致垂体脱敏和/或下调，从而导致促性腺激素和性激素的循环水平降低。
该药物使用历史很长，该活性成分由武田制药于1974年在德国等申请专利。雅培于1975年在美国申请化合物专利。1985年雅培(现拆分为Abbive)联合武田药品开始销售皮下以及外用制剂，但是由于安全性、药效方面的原因，普通注射剂现已经退市(2019年)。1989年武田/雅培开始销售缓释微球制剂(Lupron Depot，武田药品制造)，能达到1、3、4个月的缓释治疗效果，武田在中国市场和部分欧洲市场销售(商品名：抑那通)，雅培享有美国等美洲市场。2002年左右，Atrix推出了缓释凝胶剂型(商品名Eligard，后归属TOLMAR)，能达到1、3、4、6个月的缓释治疗效果，由Sanofi Aventis、Tolmar以及Astellas在各地区销售，用于晚期前列腺癌的姑息治疗。目前国内的醋酸亮丙瑞林缓释产品主要有武田的原研进口分装制剂(1.88mg、3.75mg、11.25mg规格)以及上海丽珠和北京博恩特的仿制缓释微球(均为3.75mg规格)。
现有技术中醋酸亮丙瑞林微球的生产制备技术都是基于复乳-溶剂挥发法(w/o/w法，如CN 1055618 C、CN 106038492 B)或者相分离法(如CN 109432397 A)。由于药物水溶性强、复乳-溶剂挥发法工艺参数多、设备性能要求高等问题，复乳-溶剂挥发法扩大制备规模至几g左右，就会出现产品质量不稳定、收率低、载药量低等问题，甚至粒径分布均匀性差，微球突释问题突出，前期极易出现副作用，并会降低药物的有效作用时间。相分离法除上述问题之外，还会有使用溶剂种类及用量过多、溶剂残留问题严重的问题，迄今还没有使用相分离技术的商业化微球产品问世。综上所述，这些问题都制约着我国亮丙瑞林微球的产业化生产。
发明内容
针对上述现有技术，本发明通过o/w单乳法，制备醋酸亮丙瑞林微球，解决亮丙瑞林微球制备中操作繁琐、收率低、粒径分布不均匀、药物前期的突释等问题，能大规模可持续地制备出粒径均一的醋酸亮丙瑞林微球。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种制备亮丙瑞林微球的方法：先将分散相中各组分混合混匀，然后分散在少量连续相中，再加入剩余的大量连续相，挥发溶剂，固化微球，洗涤，收集微球；
所述分散相是由以下组分组成的：亮丙瑞林或其盐，可降解聚合物，有机溶剂。
所述可降解聚合物选自丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-聚乙二醇、聚己内酯(PCL)中的任意一种或两种以上；
所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙腈、醋酸、丙酮、三氯甲烷中的任意一种或两种以上，优选二氯甲烷和甲醇；
所述连续相中包括以下组分：聚乙烯醇(PVA)，水；其中，聚乙烯醇的浓度为0.1％～5.0％(重量百分数)，优选0.1％～1.0％。
进一步地，所述亮丙瑞林或其盐选自醋酸亮丙瑞林。
进一步地，所述PLGA、PLA为羧基、羟基、酯基、一元醇或多元醇封端，优选羧基封端。
进一步地，所述PLGA中，丙交酯占70％～90％(摩尔百分数)，乙交酯占10％～30％(摩尔百分数)；优选的，PLGA中丙交酯与乙交酯的摩尔比为85:15或75:25。
进一步地，所述PLGA的黏度为0.1～0.6dl/g，重均分子量为1万～5万。
进一步地，所述PLA的黏度为0.1～0.5dl/g，重均分子量为1万～4万。
进一步地，所述连续相还包括以下组分：无机盐和/或助悬剂。
所述无机盐选自氯化钠、磷酸盐、碳酸盐、醋酸盐中的任意一种或两种以上。
所述助悬剂选自羧甲基纤维素钠、吐温80、右旋糖酐硫酸酯、卡拉胶、明胶中的任意一种或两种以上。
进一步地，所述无机盐的浓度不大于5％(重量百分数)，优选0.9％。
进一步地，所述助悬剂的浓度不大于2％(重量百分数)，优选0.5％。
进一步地，所述亮丙瑞林或其盐，可降解聚合物，有机溶剂，三者的用量配比关系为：亮丙瑞林或其盐80～200mg:可降解聚合物0.3～1.0g:有机溶剂2～3ml。
进一步地，所述分散相与连续相的用量配比关系为：每80mg～5g的亮丙瑞林或其盐，对应的连续相的体积为2～25L。
进一步地，将分散相分散到连续相中的方法为高速均质乳化法或SPG(多孔玻璃)膜乳化法。
本发明制备的醋酸亮丙瑞林载药微球，尺寸均一，粒径可控，球形度高，释放平缓，无明显突释。由于不用过筛，微球收率极高，总收率能达到60％以上。无明显的放大效应，十分利于生产。
本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义。
附图说明
图1：不同实施例所制备的微球的释放度比较示意图。
图2：不同实施例所制备的微球的释放度比较示意图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
下述实施例中所涉及的仪器、试剂、材料等，若无特别说明，均为现有技术中已有的常规仪器、试剂、材料等，可通过正规商业途径获得。下述实施例中所涉及的实验方法，检测方法等，若无特别说明，均为现有技术中已有的常规实验方法，检测方法等。
实施例1制备醋酸亮丙瑞林微球
各原辅料处方量如表1所示。
表1
将处方列表中的PLGA溶解于二氯甲烷中，加入甲醇，混合均匀后，加入醋酸亮丙瑞林，1000rpm搅拌30min。将此分散相溶液缓慢的加入200ml连续相中，用均质机6000rpm混合，半小时后将此溶液倒入1.8L连续相中，继续200rpm磁力搅拌4h，常温常压挥干有机溶剂，离心，弃去小的微球，收集底部的微球，用生理盐水清洗微球，去除微球表面的PVA，干燥即得微球成品,收率约为32％。
实施例2制备醋酸亮丙瑞林微球
各原辅料处方量如2表所示。
表2
将处方列表中的PLA溶解于二氯甲烷中，加入乙醇，混合均匀后，加入醋酸亮丙瑞林，1000rpm搅拌30min。将此分散相溶液以82psi的压力通过孔径10μm的SPG膜，连续相的流速为80ml/min，用量为2L，然后将此溶液倒入3L连续相中，继续200rpm磁力搅拌4h，常温常压挥干有机溶剂，微孔滤膜滤过，用生理盐水清洗微球，去除微球表面的PVA，干燥即得微球成品，收率约为48％。
实施例3制备醋酸亮丙瑞林微球
各原辅料处方量如表3所示。
表3
将处方列表中的PLA溶解于二氯甲烷中，加入甲醇，混合均匀后，加入醋酸亮丙瑞林，1000rpm搅拌30min。将此分散相溶液缓慢的加入200ml连续相中，用均质机6000rpm混合，半小时后将此溶液倒入1.8L连续相中，继续200rpm磁力搅拌4h，常温常压挥干有机溶剂，离心，弃去小的微球，收集底部的微球，用生理盐水清洗微球，去除微球表面的PVA，干燥即得微球成品，收率约为47％。
实施例4制备醋酸亮丙瑞林微球
各原辅料处方量如表4所示。
表4
将处方列表中的PLGA溶解于二氯甲烷中，加入甲醇，混合均匀后，加入醋酸亮丙瑞林，1000rpm搅拌30min。将此分散相溶液以76psi的压力通过孔径10μm的SPG膜，连续相(含羧甲基纤维素钠)的流速为80ml/min，用量为1L，然后将此溶液倒入4L连续相(不含羧甲基纤维素钠)中，继续200rpm磁力搅拌4h，常温常压挥干有机溶剂，离心，弃去小的微球，收集底部的微球，用生理盐水清洗微球，去除微球表面的PVA，干燥即得微球成品，收率约为55％。
实施例5制备醋酸亮丙瑞林微球
各原辅料处方量如表5所示。
表5
将处方列表中的PLGA溶解于二氯甲烷中，加入甲醇，混合均匀后，加入醋酸亮丙瑞林，1000rpm搅拌30min。将此分散相溶液以76psi的压力通过孔径10μm的SPG膜，连续相(含羧甲基纤维素钠)的流速为80ml/min，用量为1L，然后将此溶液倒入4L连续相(不含羧甲基纤维素钠)中，继续200rpm磁力搅拌4h，常温常压挥干有机溶剂，离心，弃去小的微球，收集底部的微球，用生理盐水清洗微球，去除微球表面的PVA，干燥即得微球成品，收率约为48％。
实施例6制备醋酸亮丙瑞林微球
各原辅料处方量如表6所示。
表6
将处方列表中的PLGA溶解于二氯甲烷中，加入甲醇，混合均匀后，加入醋酸亮丙瑞林，1000rpm搅拌30min。将此分散相溶液缓慢的加入200ml连续相中，用均质机6000rpm混合，半小时后将此溶液倒入1.8L连续相中，继续200rpm磁力搅拌4h，常温常压挥干有机溶剂，离心，弃去小的微球，收集底部的微球，用生理盐水清洗微球，去除微球表面的PVA，干燥即得微球成品，收率约为41％。
实施例7制备醋酸亮丙瑞林微球
各原辅料处方量如表7所示。
表7
将处方列表中的PLGA溶解于二氯甲烷中，将醋酸亮丙瑞林溶于水中，高速均质混合均匀后，将此W/O相溶液缓慢的加入200ml外水相中，用均质机6000rpm混合，半小时后将此溶液倒入1.8L连续相中，继续200rpm磁力搅拌4h，常温常压挥干有机溶剂，离心，弃去小的微球，收集底部的微球，用生理盐水清洗微球，去除微球表面的PVA，干燥即得微球成品，收率约为18％。
实施例8制备醋酸亮丙瑞林微球
各原辅料处方量如表8所示。
表8
将处方列表中的PLGA溶解于二氯甲烷中，加入甲醇，混合均匀后，加入醋酸亮丙瑞林，1000rpm搅拌30min。将此分散相溶液缓慢的加入200ml连续相中，用均质机6000rpm混合，半小时后将此溶液倒入1.8L连续相中，继续200rpm磁力搅拌4h，常温常压挥干有机溶剂，离心，弃去小的微球，收集底部的微球，用生理盐水清洗微球，去除微球表面的PVA，干燥即得微球成品，收率约为45％。
实施例9制备醋酸亮丙瑞林微球
各原辅料处方量如表9所示。
表9
将处方列表中的PLGA溶解于二氯甲烷中，加入甲醇，混合均匀后，加入醋酸亮丙瑞林，1000rpm搅拌30min。将此分散相溶液缓慢的加入200ml连续相中，用均质机6000rpm混合，半小时后将此溶液倒入1.8L连续相中，继续200rpm磁力搅拌4h，常温常压挥干有机溶剂，离心，弃去小的微球，收集底部的微球，用生理盐水清洗微球，去除微球表面的PVA，干燥即得微球成品,收率约为49％。
实施例10制备醋酸亮丙瑞林微球
各原辅料处方量如表10所示。
表10
将处方列表中的PLGA溶解于二氯甲烷中，加入甲醇，混合均匀后，加入醋酸亮丙瑞林，1000rpm搅拌30min。将此分散相溶液缓慢的加入200ml连续相中，用均质机6000rpm混合，半小时后将此溶液倒入1.8L连续相中，继续200rpm磁力搅拌4h，常温常压挥干有机溶剂，离心，弃去小的微球，收集底部的微球，用生理盐水清洗微球，去除微球表面的PVA，干燥即得微球成品,收率约为39％。
实施例11制备醋酸亮丙瑞林微球
各原辅料处方量如表11所示。
表11
将处方列表中的PLGA溶解于二氯甲烷中，加入甲醇，混合均匀后，加入醋酸亮丙瑞林，1000rpm搅拌30min。将此分散相溶液以83psi的压力通过孔径10μm的SPG膜，连续相(含羧甲基纤维素钠)的流速为80ml/min，用量为5L，然后将此溶液倒入20L连续相(不含羧甲基纤维素钠)中，继续200rpm磁力搅拌4h，常温常压挥干有机溶剂，离心，弃去小的微球，收集底部的微球，用生理盐水清洗微球，去除微球表面的PVA，干燥即得微球成品，收率约为62％。
实施例12制备醋酸亮丙瑞林微球
各原辅料处方量如表12所示。
表12
将处方列表中的PLGA溶解于二氯甲烷中，加入甲醇，混合均匀后，加入醋酸亮丙瑞林，1000rpm搅拌30min。将此分散相溶液缓慢的加入500ml连续相中，用均质机6000rpm混合，半小时后将此溶液倒入3.5L连续相中，继续200rpm磁力搅拌4h，常温常压挥干有机溶剂，离心，弃去小的微球，收集底部的微球，用生理盐水清洗微球，去除微球表面的PVA，干燥即得微球成品，收率约为47％。
实验：对上述实施例所制备得到的微球进行检测，检测载药量、溶出率、粒径等，具体方法如下：
载药量测定法：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(C18，150×4.6mm，3μm)；以0.1mol/L磷酸二氢铵水溶液(氨水调pH至7.0):乙腈(3:1)为流动相，调节流速使主峰出峰时间为约15分钟，检测波长为220nm，理论板数按醋酸亮丙瑞林峰计算应不低于4000。取醋酸亮丙瑞林对照品20mg，置20ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀；量取1ml，置10ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即为对照溶液；取微球约0.1g，精密称定，置100ml量瓶中，加二甲基亚砜溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取醋酸亮丙瑞林对照品，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
体外溶出方法：
取约20mg微球，加入8ml磷酸盐缓冲液(1/30M,pH7.0,0.05％,w/w,proclin 300为抑菌剂)，在37℃水浴下用摇床振摇(85rpm)。测定时取5ml介质并换新的，滤过，按照含量测定法测定，计算累积溶出。
粒径测定方法：
称取本品适量，置于100ml广口三角瓶中，加入约20ml分散剂(含0.5％吐温80，0.5％磷酸盐，0.9％NaCl的水溶液)，振摇30秒混合均匀，置于超声中分散3min，再振摇30秒，全部倒入粒度测定仪中，分三次各加水5ml冲洗三角瓶，倒入粒度仪，照粒度和粒度分布测定法(中国药典2020年版通则0982第三法)测定，仪器的光学浓度应在5％～15％之间，否则重新配制适当浓度的样品。以每分钟3000转的转速搅拌，并同时超声1min(超声频率40KHz，功率60W)，依法检查。
结果：如图1、图2所示。
从实施例1与实施例2的累计释放曲线可以看出，PLA比PLGA作为载体的微球释放速度差别很大，主要是由于辅料的差异，PLA适合用来做更长时间释药的载体。
从实施例1的累计释放曲线来看，前期有一定的突释，是由微球中的扩散通道较多决定的，因为前期主要是通过扩散释放来释药，实施例9中，不同的微球后处理工艺参数，前期突释有明显的改善。
从实施例1与实施例4的对比来看，载药量比实施例1要多(实施例4载药8.25％，实施例1载药7.36％)，这是由于等渗的氯化钠溶液能有抑制药物迁移作用。
从实施例1与实施例8的对比来看，由于原料药的加入量增加，实施例8比实施例1载药增多，但是突释也高了很多。
从实施例1与实施例9的对比来看，增加PLGA的浓度，分散相溶液粘度会增加，不利于药物从分散相到连续相扩散，有利于载药，相应的粒径有变大(实施例9比实施例1的D50约大5μm)。
从实施例1与实施例10的对比来看，分散相中溶剂甲醇或乙醇的选择，对释放无影响。
从实施例3与实施例7的对比来看，相比传统的w/o/w方法的实施例7，实施例3的微球收率能大一倍以上。
从实施例11来看，实验室放大至5g的规模，收率也很理想。
给本领域技术人员提供上述实施例，以完全公开和描述如何实施和使用所主张的实施方案，而不是用于限制本文公开的范围。对于本领域技术人员而言显而易见的修饰将在所附权利要求的范围内。
Claims (10)
1.一种制备亮丙瑞林微球的方法，其特征在于：先将分散相中各组分混合混匀，然后分散在少量连续相中，再加入剩余的连续相，挥发溶剂，固化微球，洗涤，收集微球；
所述分散相是由以下组分组成的：亮丙瑞林或其盐，可降解聚合物，有机溶剂；
所述可降解聚合物选自丙交酯乙交酯共聚物、聚乳酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚己内酯中的任意一种或两种以上；
所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙腈、醋酸、丙酮、三氯甲烷中的任意一种或两种以上；
所述连续相中包括以下组分：聚乙烯醇，水；其中，聚乙烯醇的浓度为0.1％～5.0％。
2.根据权利要求1所述的制备亮丙瑞林微球的方法，其特征在于：所述亮丙瑞林或其盐选自醋酸亮丙瑞林；
所述PLGA、PLA为羧基、羟基、酯基、一元醇或多元醇封端；
所述有机溶剂为二氯甲烷和甲醇；
所述聚乙烯醇的浓度为0.1％～1.0％。
3.根据权利要求1所述的制备亮丙瑞林微球的方法，其特征在于：所述PLGA中，丙交酯占70％～90％(摩尔百分数)，乙交酯占10％～30％(摩尔百分数)；
所述PLGA的黏度为0.1～0.6dl/g，重均分子量为1万～5万；
所述PLA的黏度为0.1～0.5dl/g，重均分子量为1万～4万。
4.根据权利要求3所述的制备亮丙瑞林微球的方法，其特征在于：所述PLGA中丙交酯与乙交酯的摩尔比为85:15或75:25。
5.根据权利要求1所述的制备亮丙瑞林微球的方法，其特征在于：所述连续相还包括以下组分：无机盐和/或助悬剂。
6.根据权利要求5所述的制备亮丙瑞林微球的方法，其特征在于：所述无机盐选自氯化钠、磷酸盐、碳酸盐、醋酸盐中的任意一种或两种以上；
所述助悬剂选自羧甲基纤维素钠、吐温80、右旋糖酐硫酸酯、卡拉胶、明胶中的任意一种或两种以上；
所述无机盐的浓度不大于5％；
所述助悬剂的浓度不大于2％。
7.根据权利要求1所述的制备亮丙瑞林微球的方法，其特征在于：所述亮丙瑞林或其盐，可降解聚合物，有机溶剂，三者的用量配比关系为：亮丙瑞林或其盐80～200mg:可降解聚合物0.3～1.0g:有机溶剂2～3ml；
所述分散相与连续相的用量配比关系为：每80mg～5g的亮丙瑞林或其盐，对应的连续相的体积为2～50L。
8.根据权利要求1所述的制备亮丙瑞林微球的方法，其特征在于：所述将分散相分散到连续相中的方法为高速均质乳化法或多孔玻璃(SPG)膜乳化法。
9.根据权利要求1～4、7、8中任一项所述的制备亮丙瑞林微球的方法，其特征在于：将0.5～0.8g PLGA溶解于2ml二氯甲烷中，加入0.5ml甲醇或乙醇，混合均匀后，加入80mg醋酸亮丙瑞林，1000rpm搅拌30min；将此分散相溶液缓慢的加入200ml连续相中，用均质机6000rpm混合，半小时后将此溶液倒入1.8L连续相中，继续200rpm磁力搅拌，常温常压挥干有机溶剂，离心，弃去小的微球，收集底部的微球，用生理盐水清洗微球，去除微球表面的PVA，干燥即得微球成品；
其中，PLGA中丙交酯与乙交酯的摩尔比为75:25，Mw1.7万，羧基封端；
连续相为聚乙烯醇的水溶液，聚乙烯醇的浓度为0.5％。
10.利用权利要求1～9中任一项所述的制备亮丙瑞林微球的方法制备得到的亮丙瑞林微球。
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Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6190700B1 (en) * | 1995-12-15 | 2001-02-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Production of sustained-release preparation for injection |
| CN101703482A (zh) * | 2009-11-20 | 2010-05-12 | 济南大学 | 加兰他敏长效缓释注射微球组合物及其制备方法 |
| CN103211773A (zh) * | 2013-04-10 | 2013-07-24 | 上海丽珠制药有限公司 | 一种制备醋酸亮丙瑞林微球的方法 |
| CN105287390A (zh) * | 2015-11-20 | 2016-02-03 | 北京博恩特药业有限公司 | 一种长效醋酸亮丙瑞林微球及其制备方法 |
| CN105797134A (zh) * | 2016-03-29 | 2016-07-27 | 浙江圣兆药物科技股份有限公司 | 一种难溶亮丙瑞林缓释制剂 |
| CN106038492A (zh) * | 2016-05-19 | 2016-10-26 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种制备缓释醋酸亮丙瑞林微球的制备方法 |
| CN112972401A (zh) * | 2021-03-24 | 2021-06-18 | 山东谷雨春生物科技有限公司 | 一种制备曲安奈德微球的方法 |
-
2021
- 2021-07-02 CN CN202110751716.5A patent/CN113440597A/zh active Pending
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6190700B1 (en) * | 1995-12-15 | 2001-02-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Production of sustained-release preparation for injection |
| CN101703482A (zh) * | 2009-11-20 | 2010-05-12 | 济南大学 | 加兰他敏长效缓释注射微球组合物及其制备方法 |
| CN103211773A (zh) * | 2013-04-10 | 2013-07-24 | 上海丽珠制药有限公司 | 一种制备醋酸亮丙瑞林微球的方法 |
| CN105287390A (zh) * | 2015-11-20 | 2016-02-03 | 北京博恩特药业有限公司 | 一种长效醋酸亮丙瑞林微球及其制备方法 |
| CN105797134A (zh) * | 2016-03-29 | 2016-07-27 | 浙江圣兆药物科技股份有限公司 | 一种难溶亮丙瑞林缓释制剂 |
| CN106038492A (zh) * | 2016-05-19 | 2016-10-26 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种制备缓释醋酸亮丙瑞林微球的制备方法 |
| CN112972401A (zh) * | 2021-03-24 | 2021-06-18 | 山东谷雨春生物科技有限公司 | 一种制备曲安奈德微球的方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| LUAN X等: "Key parameters affecting the initial release (burst) and encapsulation efficiency of peptide-containing poly(lactide-co-glycolide) microparticles", 《INT J PHARM》 * |
| 冯岚等: "亮丙瑞林缓释微球的研究", 《中国新药与临床杂志》 * |
| 赵光明主编: "《第七届中国功能材料及其应用学 会议论文集 2》", 31 October 2010 * |
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