CN103204981A

CN103204981A - 一种聚乳酸-嵌段-聚n-异丙基丙烯酰胺温敏材料的合成方法

Info

Publication number: CN103204981A
Application number: CN2013101430695A
Authority: CN
Inventors: 戴晓晖; 王昊; 王志明; 潘建明; 闫永胜
Original assignee: Jiangsu University
Current assignee: Jiangsu University
Priority date: 2013-04-23
Filing date: 2013-04-23
Publication date: 2013-07-17
Anticipated expiration: 2033-04-23
Also published as: CN103204981B

Abstract

本发明公开了一种聚乳酸-嵌段-聚N-异丙基丙烯酰胺温敏材料的合成方法，属于两亲性嵌段共聚物技术领域。由四(2-羟乙基)苯基卟啉引发L-丙交酯的开环聚合，制备以卟啉为核端羟基化的星型聚乳酸，由以卟啉为核端羟基化的星型聚乳酸通过酯化反应得到大分子链转移剂，利用可逆加成-断裂链转移聚合法，由大分子链转移剂和温敏性N-异丙基丙烯酰胺单体制备新型以卟啉为核的星型聚乳酸-嵌段-聚N-异丙基丙烯酰胺温敏材料。本发明采用温和的聚合条件，可以方便地制聚N-异丙基丙烯酰胺长度可调节的以卟啉为核的星型聚乳酸-嵌段-聚N-异丙基丙烯酰胺温敏生物材料。

Description

一种聚乳酸-嵌段-聚N-异丙基丙烯酰胺温敏材料的合成方法

技术领域

本发明属于两亲性嵌段共聚物技术领域，涉及一种化工技术领域的聚乳酸-嵌段-聚N-异丙基丙烯酰胺的合成方法，具体是一种以卟啉为核的星型聚乳酸-嵌段-聚N-异丙基丙烯酰胺的合成方法。

背景技术

众所周知，两亲性嵌段共聚物能在选择性溶剂中通过亲疏相互作用自组装形成有序的聚集物，已成为药物控释、生物材料及纳米工程等领域的研究热点。特别是一些拥有应激特性（光敏性、温敏性及pH敏感应）的共聚物材料，作为可溶或难溶药物，甚至基因载体在靶向给药领域具有广阔的发展前景。聚( N-异丙基丙烯酰胺) ( PNIPAAm) 及其共聚物具有最低临界溶液温度(LCST)，是一类研究非常广泛的具有温敏性的聚合物。把PNIPAAm 作药物载体用于药物释放时，它能够响应环境温度的变化来实现对药物的控制与释放。

聚乳酸（PLA）具有良好的可生物降解性和生物相容性，已在药物控制释放体系和组织工程材料方面得到了广泛应用。但是，由于其高结晶性、强疏水性、缺少活性基团，从而导致其降解速度（体内和体外）不可控以及与细胞与材料不相容，在一定程度上限制了在临床上的应用。所以，设计与合成新型的聚乳酸基生物材料仍是目前生物材料与组织工程领域的一个热点与研究难点。卟啉(Porphyrin)是一类由四个吡咯环通过次甲基相连形成共轭骨架的大环化合物, 由于其独特的结构, 优越的物理、化学及光学特征, 因此卟啉化合物在仿生催

化、光动力疗法、分子识别等领域都有广泛的应用。因此，以卟啉为核，把生物降解聚酯聚乳酸和聚( N-异丙基丙烯酰胺)结合起来，制备一种以卟啉为核的星型聚乳酸-嵌段-聚N-异丙基丙烯酰胺嵌段共聚物生物材料，不但改善了聚酯结晶性，同时具有良好的生物降解性和温敏性能，并且有望用与癌症的光动力治疗。

经对现有技术的文献检索发现，Yezi You等在2004年<<Macromolecules>>第37卷9761-9767页上发表 Preparation and Characterization of Thermally Responsive and Biodegradable Block Copolymer Comprised of PNIPAAM and PLA by Combination of ROP and RAFT Methods(由ROP和RAFT方法制备的温敏性和生物降解性聚N-异丙基丙烯酰胺-嵌段-聚乳酸共聚物的合成与表征）。该文提出由S, S ’-bis(2-hydroxyethyl-2’-butyrate) trithiocarbonate (S,S'-二（2-羟乙基-2’-丁酸）-三硫代碳酸酯 BHBT)做为引发剂，引发丙交酯和N-异丙基丙烯酰胺单体的顺序聚合，得到温敏性聚乳酸-聚N-异丙基丙烯酰胺-聚乳酸三嵌段共聚物。其不足之处在于：1．该文献没有提供星型聚乳酸-聚N-异丙基丙烯酰胺的制备方法。2．该文献仅用于线型结构的聚乳酸-聚N-异丙基丙烯酰胺合成，不能进行材料的再功能化。使其在实验室和工业生产中受到限制。迄今为止，以卟啉为核的星型生物降解聚乳酸-嵌段-聚N-异丙基丙烯酰胺温敏材料尚未见报道。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种以卟啉为核星型的聚乳酸-嵌段-聚N-异丙基丙烯酰胺的合成方法，使其采用温和的聚合条件（可逆加成-断裂链转移聚合方法），方便地制得链段比例可调控的温敏性以卟啉为核星型的聚乳酸-嵌段-聚N-异丙基丙烯酰胺材料，设计合理，操作方便，有望适用于工业化生产。

本发明是通过以下技术方案实现的，本发明由三步反应完成：一种聚乳酸-嵌段-聚N-异丙基丙烯酰胺温敏材料的合成方法，按照下述步骤进行：

（1）由四(2-羟乙基)苯基卟啉引发L-丙交酯的开环聚合，制备星型端羟基化以卟啉为核的聚乳酸SPPLA-OH；其中反应温度为50℃，反应时间24h；其中以臂支长度为80的聚乳酸为例，四(2-羟乙基)苯基卟啉与L-丙交酯的摩尔比为1:80；

（2）由星型端羟基化以卟啉为核的聚乳酸和苄基三代碳酸酯基丙酸（BSPA）通过酯化反应制备大分子链转移剂的聚乳酸(SPPLA-BSPA）；室温（25℃）条件下，反应72h；其中端羟基化以卟啉为核的星型聚乳酸和苄基三代碳酸酯基丙酸（BSPA）的摩尔比为1:16；

（3）利用可逆加成-断裂链转移（RAFT）聚合法，由大分子链转移剂SPPLA-BSPA和N-异丙基丙烯酰胺单体制备以卟啉为核的星型聚乳酸-嵌段-聚N-异丙基丙烯酰胺温敏材料；反应温度为70℃，反应时间12h；大分子链转移剂(SPPLA-BSPA）和聚N-异丙基丙烯酰胺单体的摩尔比为1:40。

本发明具有如下优点： l）采用70℃下的可逆加成-断裂链转移（RAFT）聚合法，反应温和，易于操作； 2）通过控制大分子链转移剂SPPLA-BSPA和N-异丙基丙烯酰胺单体的摩尔比例，可以准确控制聚N-异丙基丙烯酰胺的聚合长度，即可以方便地制得以卟啉为核的星型聚乳酸-嵌段-聚N-异丙基丙烯酰胺温敏材料； 3）通过大分子的自组装，得到粒径较小，且分布均匀的纳米胶束；4）为制备新型可用于光动力治疗癌症的生物材料提供了一种简单而有效的途径。

附图说明

图1为本发明合成路线图；图2为 DPBF在卟啉和SPPLA-b-PNIPAAm中的荧光发射光谱图。

具体实施方式

下面对本发明的实施例作详细说明：本实施例在本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体操作过程，单本发明的保护范围不仅限于下述的实施例。

本发明的实施例的合成路线图如图1所示。

实施例1：以卟啉为核的星型聚乳酸-嵌段-聚N-异丙基丙烯酰胺温敏材料的制备方法

以四(2-羟乙基)苯基卟啉（68.4mg，0.08mmol）为引发剂，DMAP（78.2mg，0.64mmol），L-丙交酯（922mg，6.4mmol）先后加入到已经充分干燥的试管中，用翻口塞封口，真空线操作抽真空通氮气来回三次后，加入0.2mLTHF，放入50℃恒温油浴中，反应24h后，将试管冷却到室温，所得固体溶解于5mLCH₂Cl₂，磁力搅拌下逐滴沉降于50mL的冰甲醇中。过滤后所得产物，在40℃下真空恒温干燥至恒重。产量931.7mg，产率87.2%。

在试管中加入干燥好的以卟啉为核端羟基化的星型聚乳酸(SPPLA-OH)（110.4mg，0.01mmol），苄基三硫代碳酸酯基丙酸（BSPA）（21.76mg，0.08mmol）、4-二甲氨基吡啶（DMAP）（4.89mg，0.04mmol）和双环己基碳酰亚胺（DCC）（16.51mg，0.08mmol）。将试管放入冰盐浴中抽真空，通氮气3次，然后加入3mLCH₂Cl₂，真空线抽真空通氮气三次后，在室温下反应72小时。反应结束后在溶液中滴几滴丙酮，过滤除去反应生成的DCU。旋转蒸发除去溶剂后，在烧瓶中加入少量CH₂Cl₂溶解，最后，沉降在无水乙醚中，得到棕红色固体粉末，再用无水乙醚洗涤除去过量的BSPA。真空恒温干燥至恒重，得到大分子链转移剂SPPLA-BSPA，产量78.7mg，产率59%。

在25ml圆底烧瓶中加入SPPLA-BSPA （20mg，0.002mmol），NIPAAm（8.2mg，0.08mmol）以及AIBN（0.14mg，0.0008mmol），然后加入0.5ml的THF使之充分溶解。用真空线抽真空通氮气三次后在70℃的恒温油浴中反应12小时。反应结束后先在冰水浴中冷却，然后沉降在无水乙醚中，离心，取固体，再用THF溶解，正己烷沉降，除去未参加反应的NIPAAm单体，离心得固体产物。真空恒温干燥至恒重，得到19.3mg以卟啉为核的星型聚乳酸-嵌段-聚N-异丙基丙烯酰胺温敏材料(SPPLA-b-PNIPAAm)。其中温敏聚N-异丙基丙烯酰胺的长度为2，产率68.4%。

实施例2：以卟啉为核的星型聚乳酸-嵌段-聚N-异丙基丙烯酰胺温敏材料的制备方法

以卟啉为核端羟基化的星型聚乳酸(SPPLA-OH)和大分子链转移剂SPPLA-BSPA制备同实施例1。

在25ml圆底烧瓶中加入SPPLA-BSPA （20mg，0.002mmol），NIPAAm（43.1mg，0.4mmol）以及AIBN（0.2mg，0.0016mmol），然后加入0.8ml的THF使之充分溶解。用真空线抽真空通氮气三次后在70℃的恒温油浴中反应12小时。反应结束后现在冰水浴中冷却，然后沉降在无水乙醚中，离心，取固体，再用THF溶解，正己烷沉降，除去未参加反应的NIPAAm单体，离心得固体产物。真空恒温干燥至恒重，得到48.6mg以卟啉为核的星型聚乳酸-嵌段-聚N-异丙基丙烯酰胺温敏材料(SPPLA-b-PNIPAAm)。其中温敏性聚N-异丙基丙烯酰胺的长度为86，产率77%。

实施例3：以卟啉为核的星型聚乳酸-嵌段-聚N-异丙基丙烯酰胺温敏材料的制备方法

在25ml圆底烧瓶中加入SPPLA-BSPA （20mg，0.002mmol），NIPAAm（86.9mg，0.8mmol）以及AIBN（0.2mg，0.0016mmol），然后加入0.8ml的THF使之充分溶解。用真空线抽真空通氮气三次后在70℃的恒温油浴中反应12小时。反应结束后现在冰水浴中冷却，然后沉降在无水乙醚中，离心，取固体，再用THF溶解，正己烷沉降，除去未参加反应的NIPAAm单体，离心得固体产物。真空恒温干燥至恒重，得到87.9mg以卟啉为核的星型聚乳酸-嵌段-聚N-异丙基丙烯酰胺温敏材料(SPPLA-b-PNIPAAm)。其中温敏性聚N-异丙基丙烯酰胺的长度为174，产率82.3%。

实验例：作为聚合物内核的卟啉在可见光的激发下将三线态的氧转化为单线态的氧，单线态氧及其活泼，能破坏细胞组织，导致细胞死亡。卟啉的这一特点是它在肿瘤的光动力治疗中得到广泛的应用。单线态氧产率的高低即在一定程度决定了卟啉作为光敏剂的潜在能力大小，1,3-二苯基异苯并呋喃(DPBF)是一种优良的单线态氧捕捉剂, 能够快速与单线态氧发生反应使其共轭结构被破坏而生成无色产物，因而可检测卟啉产生单线态氧的能力。因此我们使用1,3-二苯基异苯并呋喃（DPBF）作为单线态氧捕捉剂，通过荧光分光光度计分别测定了对羟基苯基卟啉和以卟啉为核的星型聚乳酸-嵌段-聚N-异丙基丙烯酰胺两种不同物质在特定波长光照条件下单线态氧产生的能力，得到图2。小分子化合物对羟基苯基卟啉在光照2分钟内，DPBF的荧光强度迅速下降，说明在此期间产生大量的单线态氧，并与DPBF迅速结合反应，使得DPBF的荧光强度大大下降。而以卟啉为核的星型聚乳酸-嵌段-聚N-异丙基丙烯酰胺(SPPLA--PNIPAAm)随着光照时间的增加，DPBF的荧光强度逐渐降低，因而可通过光照时间的控制单线态氧的产生能力。因此以卟啉为核的星型聚乳酸-嵌段-聚N-异丙基丙烯酰胺是一种新型可用于光动力治疗癌症的生物材料。

Claims

1.一种聚乳酸-嵌段-聚N-异丙基丙烯酰胺温敏材料的合成方法，其特征在于按照下述步骤进行：

（1）由四(2-羟乙基)苯基卟啉引发L-丙交酯的开环聚合，制备星型端羟基化以卟啉为核的聚乳酸SPPLA-OH；其中反应温度为50℃，反应时间24h；

（2）由星型端羟基化以卟啉为核的聚乳酸和苄基三代碳酸酯基丙酸通过酯化反应制备大分子链转移剂的聚乳酸；室温25℃条件下，反应2h；

（3）利用可逆加成-断裂链转移聚合法，由大分子链转移剂SPPLA-BSPA和N-异丙基丙烯酰胺单体制备以卟啉为核的星型聚乳酸-嵌段-聚N-异丙基丙烯酰胺温敏材料；反应温度为70℃，反应时间12h。

2.根据权利要求1所述的一种聚乳酸-嵌段-聚N-异丙基丙烯酰胺温敏材料的合成方法，其特征在于步骤（1）中以臂支长度为80的聚乳酸为例，四(2-羟乙基)苯基卟啉与L-丙交酯的摩尔比为1:80。

3.根据权利要求1所述的一种聚乳酸-嵌段-聚N-异丙基丙烯酰胺温敏材料的合成方法，其特征在于步骤（2）其中端羟基化以卟啉为核的星型聚乳酸和苄基三代碳酸酯基丙酸的摩尔比为1:16。

4.根据权利要求1所述的一种聚乳酸-嵌段-聚N-异丙基丙烯酰胺温敏材料的合成方法，其特征在于步骤（3）大分子链转移剂(SPPLA-BSPA）和聚N-异丙基丙烯酰胺单体的摩尔比为1:40。