CN103755980B - 一种自发荧光纳米胶束的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种自发荧光纳米胶束的制备方法，涉及有机荧光材料的制备方法。将亲水单体1、亲水单体2及引发剂加入四氢呋喃溶液中，经连续冻融脱气，充氩气保护后，聚合，再液氮猝冷停止反应，选用正己烷作为沉淀剂，反复提纯后获得无规共聚物；将含发色官能团的分子和无规共聚物溶于二氯甲烷中，加入无水硫酸镁反应，通过抽滤除去硫酸镁，选用正己烷作为沉淀剂纯化；将含有发色官能团修饰的无规共聚物溶于四氢呋喃，然后加入水中，静置挥发四氢呋喃，即得自发荧光纳米胶束。采用一步法合成无规共聚物，并将含发色团的分子以动态键的形式接枝于无规共聚物，方法简单，易于控制，反应条件温和，无需加入金属催化剂，产物易纯化。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机荧光材料的制备方法，尤其是涉及一种自发荧光纳米胶束的制备方法。
背景技术
在过去的几十年里，聚合物纳米材料被广泛应用于生物医学领域，如：药物载体、组织工程、医学器件等。为了满足各种使用条件的需求，设计聚合物纳米材料时可根据需要使其具有硬的、软的、水溶的、非水溶的、环境稳定的和环境响应的性能。另外疾病治疗领域，可视化疾病及诊断治疗效果显得极为重要，荧光标记和成像进一步促进了生命科学和医学研究。因此有机荧光材料，尤其是聚合物荧光材料越来越多的吸引了研究者的兴趣。
一般地，传统的荧光探针包括有机染料和量子点，大多数都具有低水溶性和不同程度的毒性。荧光探针链接或封装于聚合物可以减小荧光探针的剂量或阻止重金属离子的释放，从而有效的减小其毒性，增加水溶性和生物相容性。如Chang等（S.–C.Chang,Polymer,2012,53,4399–4406.）将罗丹明B接枝于嵌段共聚物[聚（聚乙二醇甲基丙烯酸酯—b—甲基丙烯酸缩水甘油酯）]并在水溶液中自组装成纳米胶束，此纳米粒子出示了低的细胞毒性，可以用作细胞标记的有机染料。Georgiev等（N.I.Georgiev,Bioorganic&MedicinalChemistry,2013,21,6292–6302.）提供的1,8—萘酰亚胺—罗丹明双发色团于两亲性嵌段共聚物[聚（甲基丙烯酸甲酯—b—甲基丙烯酸）]，此聚合物组装成的胶束在水溶液中可稳定分散，并且具有良好的细胞特异性和耐光性。Wang等(Q.Wang,AdvancedHealthcareMaterials,2013,2,459–466.)封装硅量子点和槲皮素于嵌段共聚物[聚（乙二醇—b—丙交酯）]纳米粒子，同时实现了体内成像和改善槲皮素的溶解性和生物相容性于一体。
聚合物合成方法的多样且易于控制，如开环聚合，缩聚，原子转移自由基聚合，可逆加成-断裂链转移聚合等，其自组装很容易在范德华力，氢键，表面张力的作用下实现。而大多数用于合成荧光纳米材料选用的是嵌段共聚物，需要多步合成。
发明内容
本发明的目的旨在提供采用一步法合成无规共聚物，并将含发色团的分子以动态键的形式接枝于无规共聚物，方法简单，易于控制，反应条件温和，无需加入金属催化剂，产物易纯化的一种自发荧光纳米胶束的制备方法。
本发明包括以下步骤：
1）将亲水单体1、亲水单体2及引发剂加入四氢呋喃溶液中，经连续冻融脱气，充氩气保护后，聚合，再液氮猝冷停止反应，选用正己烷作为沉淀剂，反复提纯后获得无规共聚物；
2）将含发色官能团的分子和无规共聚物溶于二氯甲烷中，加入无水硫酸镁反应，通过抽滤除去硫酸镁，选用正己烷作为沉淀剂纯化；
3）将含有发色官能团修饰的无规共聚物溶于四氢呋喃，然后加入水中，静置挥发四氢呋喃，即得自发荧光纳米胶束。
在步骤1）中，所述亲水单体1可选自甲基丙烯酸聚乙二醇酯、甲基丙烯酸、丙烯酸、丙烯酰胺、甲基丙烯酸乙二醇酯等中的一种；所述亲水单体2可采用N-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺，所述N-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺可采用以下方法制备：将对苯二胺和三乙胺溶于二氯甲烷，溶解完全后置于冰浴，随后将二氯甲烷稀释的甲基丙烯酰氯逐滴加入上述反应液中，反应体系维持6～15h，然后将反应混合液用氢氧化钠溶液洗涤，再用水洗涤至中性，得到的油相产物经无水硫酸镁干燥，旋蒸浓缩后，用硅胶色谱柱纯化，反应体系中各组份摩尔比为对苯二胺∶甲基丙烯酰氯∶三乙胺=1.0∶1.1∶1.1；所述引发剂可采用偶氮二异丁腈等；所述亲水单体1∶亲水单体2∶引发剂的摩尔比可为1∶（1～3）∶0.06；所述四氢呋喃的加入量可为亲水单体1、亲水单体2及引发剂总质量的3～6倍；所述连续冻融脱气可采用3～5次；所述聚合的温度可为60～80℃，聚合的时间可为12～48h；所述反复提纯可采用3～5次。
在步骤2）中，所述含发色官能团的分子可选自蒽醛，5-氟吲哚-3-甲醛，6-氟吲哚-3-甲醛，5-甲氧基吲哚-3-甲醛等中的一种；发色官能团与亲水单体2的摩尔比可为（0.4～0.7）∶1；所述反应的时间可为8～16h；所述纯化可采用3～5次。
本发明具有以下优点：
（1）利用简单的一步法合成无规共聚物，避免了嵌段共聚物合成时需要的多步反应。
（2）采用先聚合后修饰发色团的方式，而不是先合成含发色团的单体再聚合。因为设计合成含发色团的单体时，需要考虑合成条件不能破坏C=C双键及单体的纯化问题，同时大多数发色团都有很大的位阻，这些因素会影响后续聚合反应。
（3）发色团以动态亚胺键接枝于无规共聚物，使胶束的荧光强度具有pH敏感性。
（4）选用的亲水性单体，不仅可以改善胶束的亲水性，又具有良好的生物相容性。
（5）组装的纳米胶束具有足够多的自由官能团，可用于连接药物及靶向分子等。
（6）组装的胶束结合了封装疏水的客体分子及体内成像于一体，因此在生物医学领域具有相当广阔的应用前景。
附图说明
图1为实施例5所制备的自发荧光纳米胶束的荧光光谱图。在图1中，横坐标为波长(nm)，纵坐标为荧光强度。
图2为实施例5所制备的自发荧光纳米胶束的SEM照片。
图3为实施例5所制备的自发荧光纳米胶束的激光共聚焦照片。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明。
实施例1：
将1.08g对苯二胺，1.11g三乙胺溶解于50.0mL二氯甲烷中，在冰浴状态下将1.15g甲基丙烯酰氯溶于10.0mL二氯甲烷溶液逐滴滴入上述混合液中，反应体系维持8h后，反应混合液先用大量的氢氧化钠溶液冲洗，再用大量的水洗至中性。得到的油相产物经无水硫酸镁干燥，旋蒸浓缩后，用硅胶色谱柱纯化。即得N-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺。
将0.475g甲基丙烯酸聚乙二醇酯，0.176gN-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺及10mg偶氮二异丁腈加入2.2mL四氢呋喃溶液中，经连续冻融脱气3次，充氩气保护，维持65℃聚合36h后，液氮猝冷停止反应。选用正己烷作为沉淀剂，反复提纯3次，得聚（甲基丙烯酸聚乙二醇酯-co-N-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺）。
将0.052g蒽醛和0.326g聚（甲基丙烯酸聚乙二醇酯-co-N-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺）溶于二氯甲烷中，加入无水硫酸镁，室温下反应8h后，通过抽滤除去硫酸镁。选用正己烷作为沉淀剂纯化3次。最后，将蒽醛修饰的聚（甲基丙烯酸聚乙二醇酯-co-N-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺）溶于四氢呋喃，然后加入水中，静置挥发四氢呋喃，即得自发荧光纳米胶束。
实施例2：
N-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺的制备同实施例1。
将0.172g甲基丙烯酸，0.264gN-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺及10mg偶氮二异丁腈加入2.5mL四氢呋喃溶液中，经连续冻融脱气3次，充氩气保护，维持65℃聚合36h后，液氮猝冷停止反应。选用正己烷作为沉淀剂，反复提纯3次后得聚（甲基丙烯酸-co-N-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺）。
将0.069g5-氟吲哚-3-甲醛和0.218g聚（甲基丙烯酸-co-N-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺）溶于二氯甲烷中，加入无水硫酸镁，室温下反应10h后，通过抽滤除去硫酸镁。选用正己烷作为沉淀剂纯化3次。最后，将5-氟吲哚-3-甲醛修饰的聚（甲基丙烯酸-co-N-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺）溶于四氢呋喃，然后加入水中，静置挥发四氢呋喃，即得自发荧光纳米胶束。
实施例3：
N-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺的制备同实施例1。
将0.144g丙烯酸，0.264gN-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺及10mg偶氮二异丁腈加入2.4mL四氢呋喃溶液中，经连续冻融脱气3次，充氩气保护，维持70℃聚合36h后，液氮猝冷停止反应。选用正己烷作为沉淀剂，反复提纯3次后得聚（丙烯酸-co-N-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺）。
将0.045g5-甲氧基吲哚-3-甲醛和0.204g聚（丙烯酸-co-N-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺）溶于二氯甲烷中，加入无水硫酸镁，室温下反应8h后，通过抽滤除去硫酸镁。选用正己烷作为沉淀剂纯化3次。最后，将5-甲氧基吲哚-3-甲醛修饰的聚（丙烯酸-co-N-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺）溶于四氢呋喃，然后加入水中，静置挥发四氢呋喃，即得自发荧光纳米胶束。
实施例4：
N-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺的制备同实施例1。
将0.142g丙烯酰胺，0.264gN-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺及10mg偶氮二异丁腈加入2.3mL四氢呋喃溶液中，经连续冻融脱气3次，充氩气保护，维持75℃聚合36h后，液氮猝冷停止反应。选用正己烷作为沉淀剂，反复提纯5次后得聚（丙烯酰胺-co-N-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺）。
将0.045g5-甲氧基吲哚-3-甲醛和0.g聚（丙烯酰胺-co-N-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺）溶于二氯甲烷中，加入无水硫酸镁，室温下反应12h后，通过抽滤除去硫酸镁。选用正己烷作为沉淀剂纯化5次。最后，将5-甲氧基吲哚-3-甲醛修饰的聚（丙烯酰胺-co-N-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺）溶于四氢呋喃，然后加入水中，静置挥发四氢呋喃，即得自发荧光纳米胶束。
实施例5：
N-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺的制备同实施例1。
将0.238g甲基丙烯酸聚乙二醇酯，0.264gN-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺及10mg偶氮二异丁腈加入3mL四氢呋喃溶液中，经连续冻融脱气3次，充氩气保护，维持65℃聚合48h后，液氮猝冷停止反应。选用正己烷作为沉淀剂，反复提纯5次后得聚（甲基丙烯酸聚乙二醇酯-co-N-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺）。
将0.078g蒽醛和0.251g聚（甲基丙烯酸聚乙二醇酯-co-N-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺）溶于二氯甲烷中，加入无水硫酸镁，室温下反应15h后，通过抽滤除去硫酸镁。选用正己烷作为沉淀剂纯化5次。最后，将蒽醛修饰的聚（甲基丙烯酸聚乙二醇酯-co-N-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺）溶于四氢呋喃，然后加入水中，静置挥发四氢呋喃，即得自发荧光纳米胶束。该自发荧光纳米胶束在激发波长408nm，发射波长518nm下的荧光光谱如图1所示，荧光强度具有pH敏感性。在水中组装成球型结构，如图2所示（标尺1μm）。激光共聚焦如图3所示，显示出黄色。
实施例6：
N-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺的制备同实施例1。
将0.198g甲基丙烯酸乙二醇酯，0.264gN-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺及10mg偶氮二异丁腈加入2.6mL四氢呋喃溶液中，经连续冻融脱气3次，充氩气保护，维持65℃聚合48h后，液氮猝冷停止反应。选用正己烷作为沉淀剂，反复提纯5次后得聚（甲基丙烯酸乙二醇酯-co-N-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺）。
将0.045g5-甲氧基吲哚-3-甲醛和0.231g聚（甲基丙烯酸乙二醇酯-co-N-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺）溶于二氯甲烷中，加入无水硫酸镁，室温下反应15h后，通过抽滤除去硫酸镁。选用正己烷作为沉淀剂纯化5次。最后，将5-甲氧基吲哚-3-甲醛修饰的聚（甲基丙烯酸乙二醇酯-co-N-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺）溶于四氢呋喃，然后加入水中，静置挥发四氢呋喃，即得自发荧光纳米胶束。
实施例7：
N-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺的制备同实施例1。
将0.172g甲基丙烯酸，0.264gN-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺及10mg偶氮二异丁腈加入2.5mL四氢呋喃溶液中，经连续冻融脱气3次，充氩气保护，维持65℃聚合36h后，液氮猝冷停止反应。选用正己烷作为沉淀剂，反复提纯3次后得聚（甲基丙烯酸-co-N-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺）。
将0.052g蒽醛和0.218g聚（甲基丙烯酸-co-N-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺）溶于二氯甲烷中，加入无水硫酸镁，室温下反应12h后，通过抽滤除去硫酸镁。选用正己烷作为沉淀剂纯化3次。最后，将蒽醛修饰的聚（甲基丙烯酸-co-N-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺）溶于四氢呋喃，然后加入水中，静置挥发四氢呋喃，即得自发荧光纳米胶束。
实施例8：
N-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺的制备同实施例1。
将0.144g丙烯酸，0.264gN-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺及10mg偶氮二异丁腈加入2.4mL四氢呋喃溶液中，经连续冻融脱气3次，充氩气保护，维持65℃聚合36h后，液氮猝冷停止反应。选用正己烷作为沉淀剂，反复提纯3次后得聚（丙烯酸-co-N-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺）。
将0.052g蒽醛和0.204g聚（丙烯酸-co-N-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺）溶于二氯甲烷中，加入无水硫酸镁，室温下反应12h后，通过抽滤除去硫酸镁。选用正己烷作为沉淀剂纯化3次。最后，将蒽醛修饰的聚（丙烯酸-co-N-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺）溶于四氢呋喃，然后加入水中，静置挥发四氢呋喃，即得自发荧光纳米胶束。
实施例9：
N-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺的制备同实施例1。
将0.142g丙烯酰胺，0.264gN-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺及10mg偶氮二异丁腈加入2.3mL四氢呋喃溶液中，经连续冻融脱气3次，充氩气保护，维持65℃聚合36h后，液氮猝冷停止反应。选用正己烷作为沉淀剂，反复提纯5次后得聚（丙烯酰胺-co-N-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺）。
将0.068g蒽醛和0.203g聚（丙烯酰胺-co-N-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺）溶于二氯甲烷中，加入无水硫酸镁，室温下反应12h后，通过抽滤除去硫酸镁。选用正己烷作为沉淀剂纯化5次。最后，将蒽醛修饰的聚（丙烯酰胺-co-N-（4-氨基苯）甲基丙烯酰胺）溶于四氢呋喃，然后加入水中，静置挥发四氢呋喃，即得自发荧光纳米胶束。
Claims (8)
1.一种自发荧光纳米胶束的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将亲水单体1、亲水单体2及引发剂加入四氢呋喃溶液中，经连续冻融脱气，充氩气保护后，聚合，再液氮猝冷停止反应，选用正己烷作为沉淀剂，反复提纯后获得无规共聚物；所述亲水单体1选自甲基丙烯酸聚乙二醇酯、甲基丙烯酸、丙烯酸、丙烯酰胺、甲基丙烯酸乙二醇酯中的一种；所述亲水单体2采用N-(4-氨基苯)甲基丙烯酰胺；
2)将含发色官能团的分子和无规共聚物溶于二氯甲烷中，加入无水硫酸镁反应，通过抽滤除去硫酸镁，选用正己烷作为沉淀剂纯化；所述含发色官能团的分子选自蒽醛，5-氟吲哚-3-甲醛，6-氟吲哚-3-甲醛，5-甲氧基吲哚-3-甲醛中的一种；
3)将含有发色官能团修饰的无规共聚物溶于四氢呋喃，然后加入水中，静置挥发四氢呋喃，即得自发荧光纳米胶束。
2.如权利要求1所述一种自发荧光纳米胶束的制备方法，其特征在于所述N-(4-氨基苯)甲基丙烯酰胺采用以下方法制备：将对苯二胺和三乙胺溶于二氯甲烷，溶解完全后置于冰浴，随后将二氯甲烷稀释的甲基丙烯酰氯逐滴加入上述反应液中，反应体系维持6～15h，然后将反应混合液用氢氧化钠溶液洗涤，再用水洗涤至中性，得到的油相产物经无水硫酸镁干燥，旋蒸浓缩后，用硅胶色谱柱纯化，反应体系中各组份摩尔比为对苯二胺∶甲基丙烯酰氯∶三乙胺＝1.0∶1.1∶1.1。
3.如权利要求1所述一种自发荧光纳米胶束的制备方法，其特征在于在步骤1)中，所述引发剂采用偶氮二异丁腈。
4.如权利要求1所述一种自发荧光纳米胶束的制备方法，其特征在于在步骤1)中，所述亲水单体1∶亲水单体2∶引发剂的摩尔比为1∶(1～3)∶0.06；所述四氢呋喃的加入量为亲水单体1、亲水单体2及引发剂总质量的3～6倍。
5.如权利要求1所述一种自发荧光纳米胶束的制备方法，其特征在于在步骤1)中，所述连续冻融脱气采用3～5次。
6.如权利要求1所述一种自发荧光纳米胶束的制备方法，其特征在于在步骤1)中，所述聚合的温度为60～80℃，聚合的时间为12～48h；所述反复提纯采用3～5次。
7.如权利要求1所述一种自发荧光纳米胶束的制备方法，其特征在于在步骤2)中，发色官能团与亲水单体2的摩尔比为(0.4～0.7)∶1。
8.如权利要求1所述一种自发荧光纳米胶束的制备方法，其特征在于在步骤2)中，所述反应的时间为8～16h；所述纯化采用3～5次。
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