CN103193989A - 一种光/pH敏感型两亲性偶氮苯聚合物胶束的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种光/pH敏感型两亲性偶氮苯聚合物胶束的制备方法，属于功能高分子材料领域。将可聚合单体丙烯酰氯通过自由基聚合合成聚丙烯酰氯，以间三氟甲基苯胺与苯酚为原料，制备出含偶氮基团的间三氟甲基苯酚，进而与2-溴乙醇反应合成3-三氟甲基-4-乙醇氧基偶氮苯，通过酯化反应将偶氮基团接枝到聚丙烯酰氯上，进而水解得到同时含偶氮基团和羧基的两亲性聚合物，通过胶束化过程将这种聚合物制备成光/pH敏感性聚合物胶束，聚合物胶束在是室温下稳定，能装载尼罗红等疏水性分子，通过紫外光照射、调节pH值，使得胶束形貌发生变化，使装载的分子从胶束中释放出来。本发明的聚合物胶束不但具有光响应性，同时具有pH响应性，在药物控释领域有广阔的应用前景。

Description

一种光/pH敏感型两亲性偶氮苯聚合物胶束的制备方法

技术领域

本发明属于高分子材料领域，具体涉及一种光和pH两亲性聚合物的合成以及聚合物自组装纳米胶束的制备方法。

背景技术

聚合物胶束是由两亲性高分子在选择性溶剂中通过自组装形成的纳米核壳结构的分子聚集体。一般由疏水链和亲水链组成，其中疏水链段形成胶束内核，亲水链段形成胶束外壳，疏水的内核可用来包埋药物。

聚合物胶束药物载体相对于其它药物载体具有诸多独特的性能：如药物受胶束外壳的保护，克服了网状内皮系统的非特意性摄取或肝、脾等组织的吸收；纳米尺度的聚合物胶束具有增强透过和滞留效应，能增强药物对肿瘤组织血管壁的渗透，促进细胞内药效的发挥；赋予了聚合物胶束天然的被动靶向给药功能；与低分子表面活性剂胶束相比，聚合物胶束具有较低的临界胶束浓度，因而具有较好的热力学和动力学稳定性,因此成为国内外研究的热点之一。

近年来，环境响应性聚合物，如pH响应性、温度响应性、离子强度响应性、光响应性等引起了科研工作者的广泛关注。这主要是因为环境响应性聚合物在外界环境有微小变化的情况下能够发生聚合物分子链构象的变化，使该类材料进一步发生较大的物理变化或化学变化，能快速地对外界环境的刺激产生反应。

目前，聚合物胶束用于药物载体与缓释材料，将首先作为微胶囊包埋药物；然后载药聚合物胶束选择性的输运到病变组织；最后在体环境变化或外场刺激下胶束结构发生改变，释放药物。同时，这类具有较高敏感性的高分子材料在智能材料、光电信息存储等领域也存在着巨大的应用潜力。

近几年来，具有pH和光响应的聚合物已有报道，但同时将具有pH和光学响应的聚合物结合在一起，形成一种具有pH和光双重响应的聚合物胶束却鲜有报道，而随着智能材料的发展，更多的、同时具有多重响应性的，结构明确的聚合物材料受到了本领域研究人员的光注。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的目的在于提供具有对光、pH响应的双重敏感的聚合物胶束制备方法及应用。

本发明首先制备出偶氮苯接枝的聚丙烯酰氯，进而水解得到两亲性聚合物，用这种两亲性聚合物来制备双重敏感性胶束。

一种光/pH敏感型两亲性偶氮苯聚合物胶束的制备方法，其反应机理如下所示：

该方法具体包括以下步骤：

步骤1.制备间三氟甲基偶氮苯酚：以间三氟甲基苯胺与苯酚为原料以摩尔比为1比1混合，通过重氮化反应制备出间三氟甲基偶氮苯酚，反应结束后将产物用去离子水洗涤至滤液呈中性，干燥，得到间三氟甲基偶氮苯酚。

步骤2.制备3-三氟甲基-4-乙氧基偶氮苯：将步骤（1）所制的的间三氟甲基苯胺与2-溴乙醇以1比2混合，加入到氮氮二甲基甲酰胺中，在无水碳酸钾和碘化钾存在的情况下，120°油浴回流反应24小时。将反应液倾入冷水中，得橙黄色沉淀，过滤，干燥。用石油醚重结晶产物，干燥，得到得到3-三氟甲基-4-乙氧基偶氮苯。

步骤3.制备聚丙烯酰氯：把处理过的单体丙烯酰氯，4-二氧六环和引发剂AIBN加入到烧瓶中，在氮气的保护下55℃连续反应14小时。产物用石油醚沉淀、洗涤、干燥，得到聚丙烯酰氯。

步骤4.制备两亲性聚合物：按准备接枝比例将步骤2所制备的3-三氟甲基-4-乙氧基偶氮苯和步骤3所制备的聚丙烯酰氯混合，加入到无水氮氮二甲基甲酰胺中，在氮气氛围下回流12h，随后加少量水使未反应的酰氯基团水解为羧酸。反应结束后，将反应物倒入稀盐酸中，过滤，干燥。最后将粗产物用四氢呋喃溶解，石油醚沉淀。过滤，干燥，得到两亲性聚合物。

步骤5.聚合物胶束的制备：将步骤4得到的两亲性聚合物溶于四氢呋喃，再以1.5微升每秒的速度缓慢滴加与四氢呋喃相同体积的水，诱导胶束的形成，搅拌6个小时，随后加入大量水以“固定”形成的胶束。敞口放置室温下2天，除去四氢呋喃，得到聚合物胶束。

按照上述的方法制备的聚合物胶束，应用于药物控制释放方面，具体如下：

将上述步骤制备得到的两亲性聚合物2毫克与0.2毫克尼罗红溶于1毫升四氢呋喃中，随后在搅拌的情况下，缓慢滴加2毫升去离子水。搅拌6个小时后，加入9毫升水以“固定”形成的胶束。用450纳米的滤膜过滤掉未包裹进去的尼罗红，室温下敞口放置2天，除去四氢呋喃。

所述光/pH敏感性聚合物胶束同时含有对光敏感的偶氮基团和对pH敏感的羧基，紫外光-pH敏感性聚合物胶束在紫外光照下，发生两亲性聚合物极性的失衡，但是这种失衡不足以破坏聚合物胶束的结构，紫外光不能诱导尼罗红的释放；所述紫外光-pH敏感性聚合物胶束在pH值11时，胶束膨胀，所有包裹的尼罗红都能释放出来；所述紫外光-pH敏感性聚合物胶束在pH值3时，胶束收缩,同时由于氢键作用形成聚集体，大部分包裹的尼罗红可以释放出来。

本研究所用的高分子材料是一种两亲性聚合物。两亲性聚合物是指同一个高分子中同时具有两种性质不同相结构的聚合物。两亲性聚合物在选择性溶剂中，可以自组装形成胶束。其中核壳结构的球形胶束是最常见的高分子自组装体系，亲水链段形成壳，疏水链段形成核。由于溶剂化壳层的存在，两亲性聚合物形成的胶束可以在一定浓度范围内长时间存在。

两亲性聚合物胶束作为药物载体，具有很有优点：如胶束在体内体外都很稳定，有很好的生物相容性，对于溶解度小的药物具有增溶作用，并能作为靶向给药载体。聚合物胶束疏水性的内核可以装载疏水性药物，亲水性的外壳可以减少胶束与单核吞噬细胞系统间的相互作用，避免被单核吞噬细胞系统大量摄取，并有利于胶束在水中的分散。

刺激响应性胶束在药物的控制释放领域有很好的应用。pH响应性聚合物胶束可以在病灶部位，受pH刺激，胶束形貌发生变化，药物得以释放。光响应聚合物胶束可以实现定点定时控制药物释放，可以更精准的实现药物的释放。

本发明的有益效果是：本发明中所用的聚合物为光/pH敏感性两亲性聚合物高分子，通过一系列工艺制备的胶束可以装载疏水性分子，该胶束在光照下，由于偶氮苯顺反异构改变的极性有限，不足以破坏胶束结构，但是疏水的核的极性有所改变，这对于催化剂活性对极性敏感的催化剂有潜在应用。在酸性条件下，由于聚合物分子在酸性溶液中质子化作用，打破了原有的亲疏水性平衡，胶束收缩，导致大部分尼罗红释放出来，同时由于高度的质子化形成氢键，进而形成不同结构的聚集体。在碱性条件下，胶束膨胀，尼罗红完全释放。通过荧光、紫外吸收、透射电镜以及动态光散射等手段也证明了以上胶束刺激下的释放行为。本发明在药物控释领域有广阔的应用前景。

附图说明

图1为制得的间三氟甲基偶氮苯酚的氢谱核磁图谱。

图2为制得的3-三氟甲基-4-乙氧基偶氮苯的核磁图谱。

图3为制得的2-（3-三氟甲基-4-偶氮苯基苯氧基）丙烯酸乙酯-丙烯酸共聚物氢谱核磁图谱。

图4为制得的2-（3-三氟甲基-4-偶氮苯基苯氧基）丙烯酸乙酯-丙烯酸共聚物溶解于四氢呋喃中在紫外光刺激下的紫外吸收图谱。

图5为制得的2-（3-三氟甲基-4-偶氮苯基苯氧基）丙烯酸乙酯-丙烯酸共聚物溶解于四氢呋喃中在蓝光刺激下的紫外吸收图谱。

图6为制得的2-（3-三氟甲基-4-偶氮苯基苯氧基）丙烯酸乙酯-丙烯酸共聚物形成的胶束TEM图片。

图7为制得的包裹尼罗红的胶束的光响应。

图8为制得的包裹尼罗红的胶束的pH响应。

图9为制得的聚合物胶束粒径随pH值变化。

具体实施方式

下面结合具体实施例，对本发明做进一步阐释，而不是要以此对本发明进行限制。

实施例1

制备间三氟甲苯偶氮苯酚：间三氟甲基苯胺（3.22g，2.47ml，0.02mol）与浓盐酸(36%,6ml)和去离子水（12ml）混合，调成糊状，温度控制在0°左右。搅拌下缓慢滴加亚硝酸纳的冷水溶液（0.0202mol，1.394g），搅拌至溶液使淀粉碘化钾变蓝，酌加少量尿素破坏过量的亚硝酸纳，过滤产物，取滤液冷却备用。苯酚（1.88g，0.02mol）溶于氢氧化钠（1.2g，0.03mol）水溶液（10ml）中，待溶解完后用稀盐酸调PH=10左右，温度控制在0°左右。将前述重氮盐溶液滴加入苯酚溶液中，滴加过程中，用饱和碳酸钠溶液调节使PH保持在10左右。滴加完后继续搅拌30min，用稀盐酸中和至PH=6，搅拌10min。抽滤，将产物用去离子水洗涤至滤液呈中性，干燥。

制备3-三氟甲基-4-乙氧基偶氮苯：称量步骤（1）所制的的间三氟甲基苯胺（0.94g，0.0035mol），2-溴乙醇（0.75g，0.425ml，0.006mol,无水碳酸钾（4.83g，0.035mol）,碘化钾（0.5g）N,N二甲基甲酰胺（100ml）混合置于干燥烧瓶中，120°油浴，搅拌回流反应24小时。将反应液倾入500ml冷水中，得橙黄色沉淀，过滤，干燥。用石油醚（30～60沸程）重结晶产物，真空干燥。

制备聚丙烯酰氯：把处理过的单体丙烯酰氯（10ml）、1，4-二氧六环（10ml）和引发剂偶氮二异丁氰（0.302g）加入到烧瓶中，在氮气的保护下55℃连续反应14小时。产物用石油醚沉淀并洗涤两次，60℃下在真空烘箱中干燥6小时。

制备2-（3-三氟甲基-4-偶氮苯基苯氧基）丙烯酸乙酯-丙烯酸共聚物：将聚丙烯酰氯（0.30g，0.0033mol），三乙胺（0.56mol，0.0040mol），和合成物B（0.0924g，0.0003mol）溶于N,N二甲基甲酰胺（34ml）中，60℃搅拌反应12小时。加入3ml去离子水使未反应的酰氯基团水解为羧酸，反应10分钟。反应物倒入稀盐酸（0.016mol/L，500ml）中，70℃搅拌10分钟。冷却、过滤，干燥（50℃，5h）。粗产物溶于四氢呋喃（10～20ml），倒入石油醚沉淀（40～50ml），再重复一次。过滤，干燥（50℃，4～5h）。最终合成对光及pH响应的两亲性聚合物。

本发明的双重环境响应性两亲性共聚物的结构经过核磁得到证实：通过调节聚丙烯酰氯与偶氮苯单体的比例可以制备不同接枝率的目标聚合物。

本发明双重环境响应性聚合物响应性能分析

（1）光性能分析

将实施例制备的两亲性聚合物0.01g溶于四氢呋喃中，配成0.02g/L聚合物溶液，移取3mL的聚合物溶液溶于石英比色皿中，用紫外可见光光度计进行测定：

①利用365nm波长紫外光照射聚合物溶液，不同紫外光照时间下所得到的紫外可见光谱图见附图4，其中，波长351nm的为偶氮苯的反式构型，波长448nm的为偶氮苯的顺势结构。随着光照时间的增长，波长为351nm的吸收峰逐渐减弱，波长为448nm的吸收峰逐渐增强，这表明偶氮苯单元在光照下发生顺反异构的转变，当光照时间达到40s时，吸收峰的强度几乎不变。

②利用450nm波长蓝光对经过紫外光照射40s的聚合物溶液进行光照，如附图5随着蓝光光照时间的增加，波长为351nm的偶氮苯反式构型吸收峰强度逐渐增加，波长为448nm的偶氮苯顺式构型吸收峰强度逐渐减小。这表示，蓝光下已经达到顺式构型稳定的偶氮苯发生了顺反异构的变化，最终的50s是恢复的聚合物溶液的最原始状态。

(2)pH值敏感性能分析

采用0.2g/L聚合物胶束溶液，随后通过滴加盐酸水溶液或氢氧化钠水溶液来调节胶束水溶液的PH值，用精密pH试纸测定稳定后的pH值，得到不同pH值的聚合物胶束溶液。

附图9为聚合物胶束的粒径随pH值变化的曲线，其中，胶束粒径在酸或碱性条件下都增大，在碱性条件下增大是由于亲水链段的伸展引起的胶束的膨胀，在酸性条件下增大是由于氢键作用形成的聚集体。经过以上双重响应性能分析，本发明的双重响应两亲性聚合物由于既有光致变色基团偶氮苯基团，又含有pH值响应的丙烯酸结构，从而使其在智能材料、光电信息存储领域具有广泛的应用性，可应用于光控开关盒光学器件上，具有优异的稳定性以及双重响应性能。

Claims (2)

1.一种光/pH敏感型两亲性偶氮苯聚合物胶束的制备方法，其特征在于制备步骤如下：

步骤1. 制备间三氟甲基偶氮苯酚：以间三氟甲基苯胺与苯酚为原料以摩尔比为1比1混合，通过重氮化反应制备出间三氟甲基偶氮苯酚，反应结束后将产物用去离子水洗涤至滤液呈中性，干燥得到间三氟甲基偶氮苯酚；

步骤2. 制备3-三氟甲基-4-乙氧基偶氮苯：将步骤（1）所制的的间三氟甲基苯胺与2-溴乙醇以1比2混合，加入到氮氮二甲基甲酰胺中，在无水碳酸钾和碘化钾存在的情况下，120°油浴回流反应24小时，将反应液倾入冷水中，得橙黄色沉淀、过滤、干燥；用石油醚重结晶产物，干燥得到3-三氟甲基-4-乙氧基偶氮苯；

步骤3. 制备聚丙烯酰氯：把处理过的单体丙烯酰氯，4-二氧六环和引发剂AIBN加入到烧瓶中，在氮气的保护下55℃连续反应14小时；产物用石油醚沉淀、洗涤、干燥得到聚丙烯酰氯；

步骤4. 制备两亲性聚合物：按准备接枝比例将步骤2所制备的3-三氟甲基-4-乙氧基偶氮苯和步骤3所制备的聚丙烯酰氯混合，加入到无水氮氮二甲基甲酰胺中，在氮气氛围下回流12h，随后加少量水使未反应的酰氯基团水解为羧酸，反应结束后，将反应物倒入稀盐酸中，过滤，干燥；最后将粗产物用四氢呋喃溶解，石油醚沉淀、过滤，干燥得到两亲性聚合物；

步骤5. 聚合物胶束的制备：将步骤4得到的两亲性聚合物溶于四氢呋喃，再以1.5微升每秒的速度缓慢滴加与四氢呋喃相同体积的水，诱导胶束的形成，搅拌6个小时，随后加入大量水以“固定”形成的胶束，敞口放置室温下2天，除去四氢呋喃。

2.  根据权利要求1所述的一种光/pH敏感型两亲性偶氮苯聚合物胶束的制备方法，其特征在于所述光/pH敏感性聚合物胶束同时含有对光敏感的偶氮基团和对pH敏感的羧基，紫外光-pH敏感性聚合物胶束在紫外光照下，发生两亲性聚合物极性的失衡，但是这种失衡不足以破坏聚合物胶束的结构，紫外光不能诱导尼罗红的释放；所述紫外光-pH敏感性聚合物胶束在pH值11时，胶束膨胀，所有包裹的尼罗红都能释放出来；所述紫外光-pH敏感性聚合物胶束在pH值3时，胶束收缩,同时由于氢键作用形成聚集体。

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