CN103214637B - 一种超支化聚合物纳米缓释材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种超支化聚合物纳米缓释材料及其制备方法，所述超支化聚合物纳米缓释材料的原料为：单体A，单体B，双官能团交联剂，链转移剂以及引发剂。首先通过RAFT合成超支化聚合物，随后向超支化聚合物中加入甲醇，通过加热、冷却过程制备聚合物纳米颗粒的甲醇分散液，再通过水相透析得到聚合物纳米颗粒的水相分散液。本发明纳米缓释材料相对于超高交联的聚合物微米或纳米胶具有较高的装载能力，最高可达20％的装载量，且非常稳定，1年之内无改变。本发明纳米缓释材料可以用于多种客体分子的缓释，比如日化、个人护理领域、生物医药领域、土壤处理和环境保护领域等。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种超支化聚合物纳米缓释材料及其制备方法，可以应用于日化、个人护理以及需要缓释的其他应用领域。
二、背景技术
近期聚合物纳米材料的合成备受关注，聚合物纳米材料可以应用于很多领域，例如，胶体的分散稳定(S．Berger,et al. Macromolecules 2008，41，9669)，药物载体(B.G.De Geest,et al.Chem.Soc.Rev.2007,36,636,'A.I.Petrov,et al.Macromolecules2003,36,10079；T.BShutava,etal.Macromolecules 2005，38，2850；D.E.Discher,et al.Prog.Polym.Sci.2007,32，838；S.P.Armes,et a1.Macromol.Rapid Commun.2009,30,267,'FH.Meng,et al.Biomacromolecules2009,10,197,'J.M.J.Fréchet et al.J.Am.Chem.Soc.2004,126,11936),以及多种传感器(C.W.Zhao，et al.Macromol.Rapid.Commun.2008，29,1810；D.Roy,et al.Chem.Commun.2009,2106)。已经有很多关于聚合物纳米材料合成的报导，例如，树枝状聚合物的合成(1-10nm)(A.W.Bosman，et al.，Chem.Rev.1999,99,166；S.Hecht,JMJ.Fréchet,Angew.Chem.，Iht.Ed.2001,40,74；J.S.MooreAcc.Chem.Res.1997,30,402；C.C.Lee,.J.A.MacKay,J.M.J.Fréchet，F.C.Szoka，Nat.Biotechno1.2005，23，1517;S.M.Grayson.J.M..J.Frechet，Chem.Rev.2001，3819)，微乳聚合制备聚合物纳米(20-50nm)(G.Zhang,A.Niu，S.Peng,M Jiang,et al.Acc.Chem.Res.2001，34，249；J.Pecher,S.Mecking,Macromolecules 2007,40,7733)，以及普通乳液聚合、挥发方法制备纳米(V.G Babaket al.Colloid Smface B2007,59,194)。有报道基于大分子链的白组装制备聚合物纳米的方法，其中有交联和不交联两种(H.Huang,E.E.Remsen，T.KowalewskiK.L.Wooley,J.Am.Chem.Soc.1999,121，3805；B.Li,A.L.Martin，ER.Gillies，Chem.Commun.20075217;S.M.Lee,H.Chen，C.M.Dettmer,T.V.0'Halloran，S.T.Nguyen，JAm.Chem.Soc.2007,129,15096；K.Hales，Z.Chen，K.L Wooley，D.J.Pochan，Nano Lett.2008，8，2023；V.Biitiin，N.C.Billingham,S.P．Armes，J Am.Chem.Soc．1998,120,12135；E.S.Read,S.P.Armes,Chem.Commun.2007,3021)。例如，利用这种自组装技术可以制备聚合物纳米泡，相分离白组装嵌段聚合物和表面交联聚合物胶体。
虽然现有技术中已经报道了多种聚合物纳米材料的制备方法，但这些方法都有各自的缺陷。例如，纳米胶体的不稳定性(胶体会随着环境的变化解离)、相对较弱的装载及释放能力(交联的胶体和聚合物纳米胶由于高度交联的结构限制了它们的装载能力)，这些缺陷严重的限制了他们在相关领域的应用。进一步来说，白组装制备聚合物纳米耗时长、不利于扩大化生产。
总之，考虑到他们在相关领域的应用，制备稳定、高装载能力的聚合物纳米以及克服自组装技术的缺陷是个很大的挑战。
三、发明内容
本发明旨在提供一种超支化聚合物纳米缓释材料及其制备方法，所要解决的技术问题是提高聚合物纳米缓释材料的稳定性以及装载能力，并克服白组装技术的缺陷。
本发明解决技术问题采用如下技术方案：
本发明超支化聚合物纳米缓释材料，其特征在于：
所述超支化聚合物纳米缓释材料的原料为：单体A，单体B，双官能团交联剂，链转移剂以及引发剂；
所述原料中单体A、单体B、双官能团交联剂、链转移剂和引发剂的摩尔比为40：(20-85)：0.8-0.9：1：O.1；
所述单体A为适用于可逆加成链转移自由基聚合(RAFT)的水溶性聚合物的单体，选白聚乙二醇甲基丙烯酸酯(PEGMA，或称OEGMA)、聚乙二醇丙烯酸酯、丙烯酸或甲基丙烯酸等，优选PEGMA。所述聚乙二醇甲基丙烯酸酯的数均分子量≤1000；所述聚乙二醇丙烯酸酯的数均分子量≤1000。
所述单体B为在溶剂(所述溶剂包括有机溶剂和水)中具有上限临界溶解温度(UCST)聚合物的单体，为甲基丙烯酸丁酯(nBMA)。
所述双官能团交联剂为适用于可逆加成链转移自由基聚合(RAFT)的双官能团交联剂，选自乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二丙烯酸酯或聚乙二醇二丙烯酸酯等，其中聚乙二醇二甲基丙烯酸酯的数均分子量≤1000，聚乙二醇二丙烯酸酯的数均分子量≤1000，优选EGDMA。
所述链转移剂为可逆加成链转移自由基聚合的链转移剂，如2-氰基-2-丙基苯并二硫(CPBD)等。
所述引发剂为可逆加成链转移自由基聚合的引发剂，如2,2'-偶氮二(2一甲基丙腈)(AIBN)等。
本发明中单体A、单体B、双官能团交联剂、链转移剂和引发剂的摩尔比为40：(20一85)：0.8—0.9：1：0.05。需要严格控制双官能团交联剂的添加量，当双官能团交联剂的摩尔比率大于1时，整个体系会交联，不能得到可以溶解于溶剂的超支化聚合物。
本发明超支化聚合物纳米缓释材料的制备方法，包括大分子引发剂的制备、嵌段聚合、纳米缓释材料的制备以及后处理各单元过程：
所述大分子引发剂的制备是将单体A、链转移剂和50％的引发剂加入溶剂中，加入少量苯甲醚，作为核磁内标，反应容器采用Schlenk烧瓶，在氮气保护下于70℃反应至单体A的转化率达到85—90％时终止反应，单体转化率用核磁测定，将反应液加入正己烷中沉降并真空干燥得到大分子引发剂；所述溶剂为THF、DMF或1，4-二氧六环等，2倍于单体A体积。
所述嵌段聚合是在另一Schlenk烧瓶中将所述大分子引发剂、单体B、双官能团交联剂和余量的引发剂加入溶剂中，在氮气保护下于70℃反应至单体B的转化率达到85-95％时终止反应，单体转化率用核磁测定，将反应液加入正己烷中沉降并真空干燥得到超支化聚合物；
所述纳米缓释材料的制备是向所述超支化聚合物中加入100—1000倍质量的甲醇，在密闭条件下加热至55—60℃并保持10-30分钟，随后冷却至室温，得到聚合物纳米缓释材料(或称聚合物纳米颗粒)的甲醇分散液，为透明溶液。
将得到的聚合物纳米缓释材料的甲醇分散液直接用于动态光散射(DLS)和透射电镜(TEM)分析并确认纳米颗粒的存在及尺寸。
由于很多缓释是在水相里完成的，故需要制备聚合物纳米颗粒的水相分散液。本发明通过水相透析聚合物纳米颗粒的甲醇分散液即可制备聚合物纳米颗粒的水相分散液。通过对透析前后聚合物纳米颗粒的尺寸表征表明，由甲醇分散液透析至水相分散液后本发明聚合物纳米颗粒的尺寸不会发生变化，即透析的过程不会对客体的装载量造成影响。
本发明超支化聚合物纳米缓释材料是通过可逆加成链转移自由基聚合(RAFT)得到的，该聚合过程属于活性自由基聚合，能够得到结构可控的超支化聚合物。
本发明首先以单体A为第一单体，合成单体A的均聚物，然后加入单体B作为第二单体合成嵌段共聚物，在共聚的过程中通过双官能团交联剂的作用得到超支化聚合物。本发明整个聚合过程采用核磁监控。分子量和分子量分布采用凝胶渗透色谱法(GPC)测定。
发明人通过研究发现，聚甲基丙烯酸丁酯(PnBMA)在常温甲醇中会发生沉降现象(图2左)，但当温度上升至55℃以上时，PnBMA可以充分溶解于甲醇中(图2右)。图2中所用的PnBMA的分子量为10K，类如我们超支化聚合物的最大PnBMA分子量。本发明正是利用PnBMA在不同温度的甲醇中溶解性的不同一上限临界溶解温度(UCST)来制备聚合物纳米颗粒。
将本发明合成的超支化聚合物置于甲醇中先加热再冷却，即可得到聚合物纳米颗粒(即本发明超支化聚合物纳米缓释材料，20一100nm)，在此过程中不需要白组装。最初甲醇中的超支化聚合物是不溶解的聚集体，当温度升至55—60℃后，由于PnBMA的溶解，导致整个聚集体的溶解。当整个体系的温度降低后，以PnMBA为核，聚聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(PPEGMA)为壳的聚合物纳米颗粒能稳定的分散在甲醇中，从而避免了重新聚集的发生。由于很多缓释是在水相里完成的，故需要制备聚合物纳米颗粒的水相分散液。由聚合物纳米颗粒的甲醇分散液制备聚合物纳米颗粒的水相分散液可以采用水相透析或蒸除甲醇的方法。水相透析的方法耗时较长，但其效果较好，故本发明采用水相透析的方法制备聚合物纳米颗粒的水相分散液，透析过程采用3000—10000g／mol Mw cut-off透析膜。基于聚合物纳米颗粒的超支化结构，本发明聚合物纳米颗粒很稳定，不会随环境变化而解体(相对于聚合物的胶体，聚合物的胶体会随环境变化如温度、浓度、酸碱度等而解体)，同时具有较高的装载能力(相对于聚合物微米纳米胶)。
在温度低于55℃时，PnBMA不溶于甲醇，而PPEGMA溶于甲醇，故在室温形成纳米粒子后，PnBMA链段会塌陷而构成纳米的核，而PPEGMA由于充分溶解，故能伸展开来而形成纳米的壳，并起到稳定整个纳米的作用。通过改变PnBMA链段的分子量，可以制备不同尺寸的纳米粒子。
一种典型的化合物香叶醇(Geraniol，一种典型的香料以及蚊虫驱散剂)被用于本发明纳米缓释材料的的装载和缓释研究，取得很好的缓释效果。本纳米缓释体系可用于装载和缓释不同的客体分子，可用于日化和个人护理以及需要缓释的其他应用领域，另外，还可用于生物医药领域(如药物的缓释)，土壤的处理和环境保护(活性物质或有害物质的释放和吸收，如水处理)。客体分子包括但不局限于药物例如抗癌药、抗生素、抗菌剂等。客体分子还包括医药、化妆品例如类胡萝卜素、多酚类物质、药用植物提取物等，以及由植物提取的抗菌素。
香叶醇的装载与缓释：
将超支化聚合物和香叶醇溶于30ml甲醇中，香叶醇的添加量是超支化聚合物质量的8-20％。封闭烧瓶，加热至58℃并保持10分钟，冷至室温，得到聚合物纳米颗粒的甲醇分散液。在搅拌下，蒸馏水20mL被缓慢滴入聚合物纳米颗粒的甲醇分散液中，接着甲醇被完全蒸发，整个剩余的清液被放入透析袋(7000 g／mol Mw cut-off)中，接着透析袋被放入1000ml水中，以测定香叶醇的释放。在测试过程中，采用氯仿萃取水相，浓缩并用于气相色谱分析，以检测释放量。研究结果表明，80％的香叶醇会在90天内被缓释出来(图6)，缓释速率均匀。
在香叶醇的装载与缓释过程中，因透析过程较长，且透析过程中会有部分香叶醇在制备聚合物纳米颗粒的过程中就被释放出来，为使测试结果准确，故采用蒸除甲醇的方法制备水相分散液，以确保缓释数据准确。
与已有技术相比，本发明的有益效果体现在：
1、本发明通过活性自由基聚合制备超支化聚合物，分子量和结构可控。
2、本发明通过加热、冷却过程直接制备聚合物纳米颗粒，不需要白组装，省时，同时可以扩大化生产。
3、本发明纳米缓释材料非常稳定，1年之内无改变。
4、本发明纳米缓释材料相对于超高交联的聚合物微米或纳米胶具有较高的装载能力，最高可达20％的装载量。
5、本发明纳米缓释材料可以用于多种非水溶性客体分子的缓释，比如日化、个人护理领域(客体小分子如香料和具有生物活性的分子的缓释)，生物医药领域(药物的缓释)，土壤处理和环境保护领域(活性物质或有害物质的释放和吸收，如水处理)等。
四、附图说明
图1是本发明聚合物纳米缓释材料的制备流程图。本发明首先以聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(PEGMA)为第一单体，通过可逆加成链转移自由基聚合(RAFT)合成均聚物并作为第二步聚合的大分子引发剂，然后以甲基丙烯酸丁酯(nBMA)作为第二单体合成嵌段共聚物，在共聚的过程中通过双官能团交联剂乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)的共聚作用得到超支化聚合物。将合成的超支化聚合物置于甲醇中先加热再冷却，即可得到聚合物纳米颗粒的甲醇分散液。
图2是PnBMA在不同温度的甲醇中的溶解性。从图2可以看出当温度达到55-60℃时，PnBMA可完全溶解于甲醇中，当温度降低至室温时，PnBMA不溶并析出沉淀物。
图3是由RBCP2、RBCP3聚合物纳米颗粒的TEM照片。从图3可以看出RBCP2、RBCP3聚合物纳米颗粒的尺寸分别为50nm和40nm左右，纳米颗粒非常均匀。
图4是RLCP2、RBCP2和RBCP3聚合物纳米颗粒的DLS测试结果。从图4可以看出RLCP2、RBCP2和RBCP3聚合物纳米颗粒分布非常均匀，三个体系中均无大颗粒存在。
图5是RBCP3经过水相透析后的TEM照片，图5中TEM照片的标尺为500nm。从图5可以看出聚合物纳米颗粒很均匀，尺寸为38nm左右，非常接近其在甲醇中的纳米尺寸。表明由甲醇分散液透析至水相分散液后本发明聚合物纳米颗粒的尺寸不会发生变化，即透析的过程不会对客体的装载量造成影响。
图6是本发明聚合物纳米缓释材料装载香叶醇后的缓释效果曲线。从图6可以看出香叶醇能很好地被从此聚合物纳米缓释材料中缓释出来，缓释速率均匀，80％的香叶醇可经过90天才被缓释出来。
五、具体实施方式
原料：本发明各原料均为市购，其中聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(PEGMA)和甲基丙烯酸丁酯(nMBA)在使用前先经过中性氧化铝柱以除去阻聚剂；其它原料可直接使用。
测试：核磁使用Bruker AC 400仪器，GPC使用Waters公司产品。DLS仪器为MalVernNano—S DLS。TEM为Tecnai Spirit transmission electron microscope(Tecnai G2 12)(加速电压110kv)。
DLS和TEM测试是将超支化聚合物10mg放入100ml的烧瓶中，接着加入10ml甲醇，封闭烧瓶，加热至58℃并保持10分钟，冷至室温，所得到的透明溶液被直接用于DLS和TEM分析。
因本发明所合成的超支化聚合物由若干条几近相同的聚合物链通过双官能团交联剂联接起来，而形成超支化聚合物后的分子量又是无法测量的(目前国内不具备该检测设备)，故为表明本发明超支化聚合物的内在结构，以其中一条聚合物链的结构为代表并冠以Branched命名，简记为Branched PfPEGMAx-b-nBMAy)，其中x表示超支化聚合物中每一条聚合物链所含有PEGMA的聚合度，v表示超支化聚合物中每一条聚合物链所含有nBMA的聚合度。
实施例1：BranchedP(PEGMA35-b-nBMA80)——RBCPl
1、大分子引发剂的制备
PEGMA(2.04g，6.8mmol)、CPBD(37.6mg，0.17mmol)、AIBN(1.4mg，0.0085mmol)、溶剂1，4一二氧六环(4．0ml)和苯甲醚(少量，作为核磁内标)被置入50ml的Schlenk烧瓶中，抽真空一通氮反复三次，接着被置入70℃的油浴中反应，在反应中间断的抽取样品作核磁以确定单体转化率，当PEGMA转化率达到87.5％时聚合被终止，将反应液加入正己烷中沉降并经真空干燥后得到大分子引发剂1．78g。
2、嵌段聚合
在另一个50ml的Schlenk烧瓶中投入大分子引发剂(1.78g)、nBMA(2.05 g，14.45 mmol)、EGDMA(30.3 mg，0.153 mmol)、AIBN(1.4mg，0.0085mmol)和溶剂1，4一二氧六环5.0ml，抽真空一通氮反复三次，接着被置入70℃的油浴中反应，在反应中间断的抽取样品作核磁以确定单体转化率，当nBMA转化率达到94％时，聚合被终止，反应液加入正己烷中沉降并真空干燥后得到超支化聚合物。
3、纳米缓释材料的制备
将超支化聚合物10mg放入100ml的烧瓶中，接着加入10ml甲醇，封闭烧瓶，加热至58℃并保持10分钟，冷至室温，得到透明的聚合物纳米颗粒的甲醇分散液(简称甲醇纳米分散液)被直接用于DLS和TEM分析。DLS和TEM测得的纳米尺寸分别为82nm和100nm。
甲醇纳米分散液经过5个小时的水相透析(7000g／mol Mw cut-off透析膜)可得到均匀的聚合物纳米颗粒的水相分散液(简称水相纳米分散液)，DLS和TEM结果显示，水相纳米DLS和TEM结果分别为78nm和95nm，水相纳米和甲醇纳米的尺寸相近。表明由甲醇分散液透析至水相分散液后本发明聚合物纳米颗粒的尺寸不会发生变化，即透析的过程不会对客体的装载量造成影响。由动态光散射所测得的纳米粒径相对小于TEM结果，这是因为柔软的聚合物纳米会在TEM样品格“长大”所至(PnBMA玻璃化转变温度是20℃，而PPEGMA玻璃化转变温度更低)。以此方法制备的纳米缓释材料是以PnBMA为核，PPEGMA为壳的聚合物纳米颗粒。
实施例2：Branched P(PEGMA35-b-nBMA55)——RBCP2
1、大分子引发剂的制备
PEGMA2.04g(6.8mmol)、CPBD37.6mg(0.17mmol)、AIBN1.4mg(0.0085mmol)、溶剂1，4一二氧六环4.0ml和苯甲醚(少量，作为核磁内标)被置入50ml的Schlenk烧瓶中，抽真空一通氮反复三次，接着被置入70℃的油浴中反应，在反应中间断的抽取样品作核磁以确定单体转化率，当PEGMA转化率达到87.5％时聚合被终止，将反应液加入正己烷中沉降并经真空干燥后得到大分子引发剂1.78g。
2、嵌段聚合
在另一个50ml的Schlenk烧瓶中投入大分子引发剂1.78g、nBMA1.45g(10.2mmol)、EGDMA30.3mg(0.153mmol)、AIBN1.4mg(0.0085mmol)和溶剂1，4-二氧六环5.0ml，抽真空一通氮反复三次，接着被置入70℃的油浴中反应，在反应中间断的抽取样品作核磁以确定单体转化率，当nBMA转化率达到92％时，聚合被终止，反应液加入正己烷中沉降并真空干燥后得到超支化聚合物。
3、纳米缓释材料的制备
将超支化聚合物10mg放入100ml的烧瓶中，接着加入10ml甲醇，封闭烧瓶，加热至58℃并保持10分钟，冷至室温，得到透明的聚合物纳米颗粒的甲醇分散液(简称甲醇纳米分散液)被直接用于DLS和TEM分析。DLS和TEM测得的纳米尺寸分别为37nm和50nm。
甲醇纳米分散液经过5个小时的水相透析(7000 g／mol Mw cut-off透析膜)可得到均匀的聚合物纳米颗粒的水相分散液(简称水相纳米分散液)，DLS和TEM结果显示，水相纳米DLS和TEM结果分别为35nm和48nm，水相纳米和甲醇纳米的尺寸相近。表明由甲醇分散液透析至水相分散液后本发明聚合物纳米颗粒的尺寸不会发生变化，即透析的过程不会对客体的装载量造成影响。由动态光散射所测得的纳米粒径相对小于TEM结果，这是因为柔软的聚合物纳米会在TEM样品格“长大”所至(PnBMA玻璃化转变温度是20℃，而PPEGMA玻璃化转变温度更低)。以此方法制备的纳米缓释材料是以PnBMA为核，PPEGMA为壳的聚合物纳米颗粒。
香叶醇的缓释过程：
将超支化聚合物P(OEGMA35-b-nBMA55)0．5g和香叶醇溶于30ml甲醇中，香叶醇的添加量是超支化聚合物质量的8-20％。封闭烧瓶，加热至58℃并保持10分钟，冷至室温，得到聚合物纳米颗粒的甲醇分散液。在搅拌下，蒸馏水20mL被缓慢滴入聚合物纳米颗粒的甲醇分散液中，接着甲醇被完全蒸发，整个剩余的清液被放入透析袋(7000g/mol Mw cut-off)中，接着透析袋被放入1000ml水中，以测定香叶醇的释放，每两天测定一次释放浓度。在测试过程中，采用氯仿萃取水相，浓缩并用于气相色谱分析，以检测释放量。研究结果表明，80％的香叶醇会在90天内被缓释出来(图6)，缓释速率均匀。
缓释速率可以通过改变聚合物纳米颗粒的尺寸以及聚合物纳米颗粒的核的比例得到控制，如增加聚合物纳米颗粒的核(非水溶性部分)的比例，聚合物纳米颗粒会变大，一方面可以装载更多的客体分子，另一方面当装载相同量的客体分子时(相对于小的纳米)，由于非水溶性聚合物部分较多，故客体分子会被更好的保护起来，缓释过程会变慢。
实施例3：Branched P(PEGMA35-b-nBMA35)——RBCP3
1、大分子引发剂的制备
PEGMA2.04g(6.8 mmol)、CPBD37.6mg(0.17mmol)、AIBN 1.4mg(0.0085mmol)、溶剂1，4一二氧六环4.0ml和苯甲醚(少量，作为核磁内标)被置入50ml的Schlenk烧瓶中，抽真空-通氮反复三次，接着被置入70℃的油浴中反应，在反应中间断的抽取样品作核磁以确定单体转化率，当PEGMA转化率达到87．5％时聚合被终止，将反应液加入正己烷中沉降并经真空干燥后得到大分子引发剂1.78g。
2、嵌段聚合
在另一个50ml的Schlenk烧瓶中投入大分子引发剂1.78g、nBMA0.97g(6.8mmo1)、EGDMA30.3mg(0.153mmol)、AIBN1.4mg(0.0085mmo1)和溶剂1，4-二氧六环3.0ml，抽真空-通氮反复三次，接着被置入70℃的油浴中反应，在反应中间断的抽取样品作核磁以确定单体转化率，当nBMA转化率达到87．5％时，聚合被终止，反应液加入正己烷中沉降并真空干燥后得到超支化聚合物。
3、纳米缓释材料的制备
将超支化聚合物10mg放入100ml的烧瓶中，接着加入10ml甲醇，封闭烧瓶，加热至58℃并保持10分钟，冷至室温，得到透明的聚合物纳米颗粒的甲醇分散液(简称甲醇纳米分散液)被直接用于DLS和TEM分析。DLS和TEM测得的纳米尺寸分别为33nm和40nm。
甲醇纳米分散液经过5个小时的水相透析(7000g／mol Mw cut-off透析膜)可得到均匀的聚合物纳米颗粒的水相分散液(简称水相纳米分散液)，DLS和TEM结果显示，水相纳米DLS和TEM结果分别为29nm和38nm，水相纳米和甲醇纳米的尺寸相近。表明由甲醇分散液透析至水相分散液后本发明聚合物纳米颗粒的尺寸不会发生变化，即透析的过程不会对客体的装载量造成影响。由动态光散射所测得的纳米粒径相对小于TEM结果，这是因为柔软的聚合物纳米会在TEM样品格“长大”所至(PnBMA玻璃化转变温度是20℃，而PPEGMA玻璃化转变温度更低)。以此方法制备的纳米缓释材料是以PnBMA为核，PPEGMA为壳的聚合物纳米颗粒。
实施例4：Branched P(PEGMA35-b-nBMAl8)——RBCP4
1、大分子引发剂的制备
PEGMA2.04g(6.8mmol)、CPBD37.6mg(0.17mmol)、AIBN1.4mg(0.0085mmol)、溶剂1，4-二氧六环4.0ml和苯甲醚(少量，作为核磁内标)被置入50ml的Schlenk烧瓶中，抽真空-通氮反复三次，接着被置入70℃的油浴中反应，在反应中间断的抽取样品作核磁以确定单体转化率，当PEGMA转化率达到87.5％时聚合被终止，将反应液加入正己烷中沉降并经真空干燥后得到大分子引发剂1.78g。
2、嵌段聚合
在另一个50ml的Schlenk烧瓶中投入大分子引发剂1.78g、nBMA0.483g(3.4mmol)、EGDMA30.3mg(0.153mmol)、AIBN1.4mg(0.0085mmol)和溶剂1，4一二氧六环3.0ml，抽真空-通氮反复三次，接着被置入70℃的油浴中反应，在反应中间断的抽取样品作核磁以确定单体转化率，当nBMA转化率达到90％时，聚合被终止，反应液加入正己烷中沉降并真空干燥后得到超支化聚合物。
3、纳米缓释材料的制备
将超支化聚合物10mg放入100ml的烧瓶中，接着加入10ml甲醇，封闭烧瓶，加热至58℃并保持10分钟，冷至室温，得到透明的聚合物纳米颗粒的甲醇分散液(简称甲醇纳米分散液)被直接用于DLS和TEM分析。DLS和TEM测得的纳米尺寸分别为26nm和20nm。
甲醇纳米分散液经过5个小时的水相透析(7000g／molMw cut-off透析膜)可得到均匀的聚合物纳米颗粒的水相分散液(简称水相纳米分散液)，DLS和TEM结果显示，水相纳米DLS和TEM结果分别为24nm和23nm，水相纳米和甲醇纳米的尺寸相近。表明由甲醇分散液透析至水相分散液后本发明聚合物纳米颗粒的尺寸不会发生变化，即透析的过程不会对客体的装载量造成影响。由动态光散射所测得的纳米粒径相对小于TEM结果，这是因为柔软的聚合物纳米会在TEM样品格“长大”所至(PnBMA玻璃化转变温度是20℃，而PPEGMA玻璃化转变温度更低)。以此方法制备的纳米缓释材料是以PnBMA为核，PPEGMA为壳的聚合物纳米颗粒。
实施例1_4中，最初甲醇中的超支化聚合物是不溶解的聚集体，当温度升至58℃后，由于PnBMA的溶解，导致整个聚集体的溶解。当整个体系的温度降低后，以PnBMA为核，PPEGMA为壳的聚合物纳米颗粒能稳定的分散在甲醇中，从而避免了重新聚集的发生。通过这种制备方法可以合成不同尺寸的纳米粒子，仅需要改变PnBMA的分子量。以实施例1_4中制备的纳米粒子的TEM数据为例，P(PEGMA35-b-nBMA80)纳米缓释材料的纳米尺寸为100nm，P(PEGMA35-b-nBMA55)纳米缓释材料的纳米尺寸为50nm，P(PEGMA35-b-nBMA35)纳米缓释材料的纳米尺寸为40nm，PfPEGMA35-b-nBMAl8)纳米缓释材料的纳米尺寸为20nm，以上数据表明超支化聚合物中nBMA的聚合度越大，制得的纳米缓释材料的纳米尺寸也就越大，对于客体分子的装载量也就越大。反过来我们就可以根据客体分子所需要的装载量制备符合该装载量要求的一定纳米尺寸的纳米缓释材料。
对比例1：linear P(PEGMA36-b-nBMA76)——RLCP1
1、大分子引发剂的制备
PEGMA2.04g(6.8mmol)、CPBD37.6mg(0.17mmol)、AIBN1.4mg(0.0085mmol)、溶剂1，4一二氧六环4.0ml和苯甲醚(少量，作为核磁内标)被置入50ml的Schlenk烧瓶中，抽真空一通氮反复三次，接着被置入70℃的油浴中反应，在反应中间断的抽取样品作核磁以确定单体转化率，当PEGMA转化率达到90％时聚合被终止，将反应液加入正己烷中沉降并经真空干燥后得到大分子引发剂1.84g。
2、嵌段聚合
在另一个50ml的Schlenk烧瓶中投入大分子引发剂1.84g、nBMA2.05g(14.45mmol)、AIBN1.4mg(O.0085mmol)和溶剂1，4一二氧六环5.0ml，抽真空一通氮反复三次，接着被置入70℃的油浴中反应，在反应中间断的抽取样品作核磁以确定单体转化率，当nBMA转化率达到89.4％时，聚合被终止，反应液加入正己烷中沉降并真空干燥后得到线型聚合物。
GPC结果为Mw：20.3K，pdi：1.2，说明聚合控制良好，所得聚合物规整。
将线型聚合物10mg放入100ml的烧瓶中，接着加入10ml甲醇，封闭烧瓶，加热至58℃并保持10分钟，冷至室温，可得浑浊水液，有沉淀发生，无纳米生成。这是因为无超支化结构生成，线型聚合物经过加热、冷却过程后，PnBMA部分依然会聚集起来形成大颗粒。
对比例2：linear P(PEGMA36-b-nBMA57)——RLCP2
1、大分子引发剂的制备
PEGMA2.04g(6.8mmol)、CPBD37.6mg(0.17mmol)、AIBN1.4mg(0.0085mmol)、溶剂1，4一二氧六环4.0ml和苯甲醚(少量，作为核磁内标)被置入50ml的Schlenk烧瓶中，抽真空一通氮反复三次，接着被置入70℃的油浴中反应，在反应中间断的抽取样品作核磁以确定单体转化率，当PEGMA转化率达到90％时聚合被终止，将反应液加入正己烷中沉降并经真空干燥后得到大分子引发剂1.84g。
2、嵌段聚合
在另一个50ml的Schlenk烧瓶中投入大分子引发剂1.84g、nBMA1.45g(10.2mmol)、AIBN1.4mg(O.0085mmol)和溶剂1，4一二氧六环5.0ml，抽真空一通氮反复三次，接着被置入70℃的油浴中反应，在反应中间断的抽取样品作核磁以确定单体转化率，当nBMA转化率达到95％时，聚合被终止，反应液加入正己烷中沉降并真空干燥后得到线型聚合物。
GPC结果为Mw：18.6K，pdi：1.3，说明聚合控制良好，所得聚合物规整。
将线型聚合物10mg放入100ml的烧瓶中，接着加入10ml甲醇，封闭烧瓶，加热至58℃并保持10分钟，冷至室温，可得浑浊水液，有沉淀发生，无纳米生成。这是因为无超支化结构生成，线型聚合物经过加热、冷却过程后，PnBMA部分依然会聚集起来形成大颗粒。
Claims (2)
1.一种超支化聚合物纳米缓释材料，其特征在于：
所述超支化聚合物纳米缓释材料的原料为：单体A，单体B，双官能团交联剂，链转移剂以及引发剂；
所述原料中单体A、单体B、双官能团交联剂、链转移剂和引发剂的摩尔比为40:(20-85):0.8-0.9:1:0.1；
所述单体A选自聚乙二醇甲基丙烯酸酯或聚乙二醇丙烯酸酯；
所述单体B为甲基丙烯酸丁酯；
所述双官能团交联剂选自乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二丙烯酸酯或聚乙二醇二丙烯酸酯；
所述链转移剂为2-氰基-2-丙基苯并二硫；
所述引发剂为2,2'-偶氮二(2-甲基丙腈)；
所述聚乙二醇甲基丙烯酸酯的数均分子量≤1000；
所述聚乙二醇丙烯酸酯的数均分子量≤1000；
所述超支化聚合物纳米缓释材料是按以下方法制备得到的超支化聚合物纳米缓释材料：
将单体A、链转移剂和50%的引发剂加入溶剂中，在氮气保护下于70℃反应至单体A的转化率达到85-90%时终止反应，将反应液加入正己烷中沉降并真空干燥得到大分子引发剂；将所述大分子引发剂、单体B、双官能团交联剂和余量的引发剂加入溶剂中，在氮气保护下于70℃反应至单体B的转化率达到85-95%时终止反应，将反应液加入正己烷中沉降并真空干燥得到超支化聚合物；向所述超支化聚合物中加入100-1000倍质量的甲醇，在密闭条件下加热至55-60℃并保持10-30分钟，随后冷却至室温，得到聚合物纳米缓释材料的甲醇分散液。
2.一种权利要求1所述的超支化聚合物纳米缓释材料的制备方法，包括大分子引发剂的制备、嵌段聚合、纳米缓释材料的制备以及后处理各单元过程，其特征在于：
所述大分子引发剂的制备是将单体A、链转移剂和50%的引发剂加入溶剂中，在氮气保护下于70℃反应至单体A的转化率达到85-90%时终止反应，将反应液加入正己烷中沉降并真空干燥得到大分子引发剂；
所述嵌段聚合是将所述大分子引发剂、单体B、双官能团交联剂和余量的引发剂加入溶剂中，在氮气保护下于70℃反应至单体B的转化率达到85-95%时终止反应，将反应液加入正己烷中沉降并真空干燥得到超支化聚合物；
所述纳米缓释材料的制备是向所述超支化聚合物中加入100-1000倍质量的甲醇，在密闭条件下加热至55-60℃并保持10-30分钟，随后冷却至室温，得到聚合物纳米缓释材料的甲醇分散液。
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