CN103193568B - 含氟芳烃衍生物的选择性氢化还原方法 - Google Patents

含氟芳烃衍生物的选择性氢化还原方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含氟芳烃衍生物的选择性氢化还原方法，具体地，公开了通式C1、C2或C3所示化合物的制备方法，该方法包括步骤：在催化剂存在下，将通式A1、A2或A3所示化合物与通式B所示化合物进行反应，从而形成通式C1、C2或C3所示化合物。

Description

含氟芳烃衍生物的选择性氢化还原方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种含氟芳烃衍生物的选择性氢化还原方法。
背景技术
氟元素特殊的性质使得含氟有机化合物与其相应的非氟有机化合物在物理、化学以及生物特性上有着巨大的不同。由于在药物学、农药、发光材料以及化学工业上的特殊功能，含氟芳烃，特别是部分氟化芳烃，在生命科学和材料科学中扮演着重要的角色。但是由于合成上的困难，限制这些部分氟化芳烃的商品化。传统的合成方法是使用金属锡试剂(Still交叉偶联)或者硼试剂(Suzuki-Miyaura偶联)(例如：a)R.Ragni,E.A.Plummer,K.Brunner,J.W.Hofstraat,F.Babudri,G.M.Farinola,F.Naso and L.D.Cola,J.Mater.Chem.,2006,16,1161.b)H.Amarne,C.Baik,S.K.Murphy,and S.Wang,Chem.Eur.J.,2010,16,4570.)。但是，这些方法步骤冗长、底物不具有多样性、效率低、需要有毒的锡试剂或者昂贵的硼试剂。
因此，基于C-F键活化与断裂的研究之上，从简便宜且简单易得的原料出发，发展高效、具有高的区域选择性、底物多样性、结构可用于生命科学和材料科学的部分氟化的氟苯衍生物具有显著的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简便、经济、高效、实用的含杂环的部分氟化芳烃衍生物的合成方法。
本发明的第一方面，提供一种通式C1、C2和C3所示化合物的制备方法，该方法包括步骤：
在催化剂存在下，将通式A1、A2或A3所示化合物与通式B所示化合物进行反应，从而形成通式C1、C2或C3所示化合物：
式中，
X为N或CR4；
R4为H、卤素原子、氰基、硝基、氨基、-NH-C1-10烷基、-C≡C-C1-10烷基、-C=C-PO2OC1-10烷基、-C=C-COOC1-10烷基、-COOC1-10烷基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤代的C1-10烷基、卤代的C1-10烷氧基、-CONR9R10、C1-10烷基-羰基或甲酰基、苯基、卤代苯基、苄基、卤代苄基；
R9、R10各自独立选自：取代或未取代的苯基、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基；
其中，各基团定义中所述的“取代”指基团中一个或多个H被选自下组的取代基所取代：卤素原子、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基胺基、C1-4烷基-羰基、C1-4烷氧基-羰基、C1-4烷基胺基-羰基或苯基胺基-羰基；
R1、R1'、R2和R3各自独立地选自：
(i)H、氰基、硝基、卤素原子、氨基、-NH-C1-10烷基、-N(C1-10烷基)2、C1-10烷基、卤代的C1-10烷基、C2-10烯基、卤代的C2-10烯基、C2-10炔基、被卤素原子和/或苯基所取代的C2-10炔基、C1-10烷氧基、卤代的C1-10烷氧基、-CONR9R10、-COOC1-10烷基、C1-10烷基-羰基、甲酰基、-C=C-COOC1-10烷基；或者
(ii)取代或未取代的苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、四氢呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1,8-萘啶基、哌啶基、吡咯啉基、咪唑基、四嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噁唑烷基、噁嗪基、噻嗪基，
其中，(ii)中各基团定义中所述的“取代”指基团中一个或多个H被选自下组的取代基所取代：卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CONR9R10、-COOC1-10烷基、C1-10烷基-羰基、或甲酰基；
Y为取代或未取代的5元或6元杂环、8元至12元杂芳二环环系、嘌呤基团、核苷基团、-NH-R8、-NH-NH-R8、-C=N-R8、-N=N-R8、-N-CO-R8或-COO-R8或-CO-R8；
其中R8为H、氰基、硝基、卤素原子、C1-10烷基、卤代的C1-10烷基、C2-10烯基、卤代的C2-10烯基、C2-10炔基、卤代的C2-10炔基、-COOC1-10烷基、C1-10烷基-羰基、苯基、-C=C-COOC1-10烷基、苄基，或被一个或多个选自下列取代基取代的苯基：卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CONR9R10、-COOC1-10烷基、C1-10烷基-羰基或甲酰基；
R5、R6和R7各自独立选自：取代或未取代的苯基、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基；
其中，各基团定义中所述的“取代”指基团中一个或多个H被选自下组的取代基所取代：卤素原子、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基胺基、C1-4烷基-羰基、C1-4烷氧基-羰基、C1-4烷基胺基-羰基或苯基胺基-羰基。
在另一优选例中，R4为H、卤素原子、氰基、硝基、-C=C-PO2OC1-4烷基、-C=C-COOC1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代的C1-4烷基、卤代的C1-4烷氧基。
在另一优选例中，R4为H、卤素原子、氰基、硝基、氟代的C1-4烷基、氟代的C1-4烷氧基。
在另一优选例中，R4为H、卤素原子、氰基、硝基、全氟取代的C1-4烷基、全氟代的C1-4烷氧基。
在另一优选例中，R4为H、氟原子、氰基、硝基、甲氧基、三氟甲基。
在另一优选例中，R1、R1'、R2和R3各自独立，为H、卤素原子、氰基、硝基、-C=C-COOC1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代的C1-4烷基、卤代的C1-4烷氧基。
在另一优选例中，R1、R1'、R2和R3各自独立，为H、卤素原子、氰基、硝基、氟代的C1-4烷基、氟代的C1-4烷氧基。
在另一优选例中，R1、R1'、R2和R3各自独立，为H、卤素原子、氰基、硝基、全氟取代的C1-4烷基、全氟代的C1-4烷氧基。
在另一优选例中，R1、R1'、R2和R3各自独立，为H、氟原子、氰基、硝基、甲氧基、三氟甲基。
在另一优选例中，R1和R1'相同或不同。
在另一优选例中，当R1不为氟原子时，R1和R1'相同；当R1为氟原子时，R1'为H或氟原子。
在另一优选例中，X优选为N。
在另一优选例中，R5、R6、R7各自独立，优选为H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代的C1-4烷基、卤代的C1-4烷氧基、苯基，或被一个或多个选自下列取代基取代的苯基：卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CONR9R10、-COOC1-10烷基、C1-10烷基-羰基或甲酰基，更优选为H、C1-2烷基、苯基,最优选H、乙基、苯基。
在另一优选例中，R9、R10自独立，优选为H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代的C1-4烷基、卤代的C1-4烷氧基、苯基，或被一个或多个选自下列取代基取代的苯基：卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基，更优选为H、C1-2烷基、苯基,最优选H、乙基、苯基。
在另一优选例中，Y优选为取代或未取代的5元或6元杂环基、8元至12元杂芳二环环系基团、-NH-R8、-N-CO-R8、-C=N-R8、-N=N-R8，更优选为取代或未取代的5元或6元杂环基、8元至12元杂芳二环环系基团、-C=N-R8。
在另一优选例中，R8为H、卤素原子、C1-10烷基、卤代的C1-10烷基、C2-10烯基、卤代的C2-10烯基、C2-10炔基、卤代的C2-10炔基、苯基、-C=C-COOC1-10烷基、苄基。
在另一优选例中，R8为H、C1-10烷基、苯基、苄基。
在另一优选例中，Y为取代或未取代的噻唑基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、四氢呋喃基、吡啶基、嘧啶基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,3,4-噁二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1,8-萘啶基、或苯并[d][1,2,3]三嗪-4(3H)-3-基、哌啶基、吡咯啉基、咪唑基、三唑基、四嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噁唑烷基、噁嗪基、噻嗪基，
其中，各基团定义中所述的“取代”指基团中一个或多个H被选自下组的取代基所取代：卤素原子、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基胺基、C1-4烷基-羰基、C1-4烷氧基-羰基、C1-4烷基胺基-羰基或苯基胺基-羰基。
在另一优选例中，Y为噻唑基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、四氢呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1,8-萘啶基、哌啶基、吡咯啉基、咪唑基、三唑基、吗啉基、硫代吗啉基、噁唑烷基、噁嗪基、噻嗪基，
优选为噁唑基、吡唑基、四氢呋喃基、吡啶基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并[d]噻唑基、喹喔啉基、咪唑基。
在另一优选例中，将通式A1、A2或A3所示的化合物与通式B化合物先混合，再加入溶剂进行反应，或先加入溶剂，再将通式A1、A2或A3所示的化合物与通式B化合物混合后加入进行反应，或相继地将通式A1、A2或A3所示的化合物、通式B化合物加入溶剂进行反应。
在另一优选例中，所述反应在惰性气体存在条件下进行。
在另一优选例中，所述反应为液相反应。
在另一优选例中，所述反应在密闭条件下进行。
在另一优选例中，所述反应的反应温度为90～120℃，优选为120°C。
在另一优选例中，所述反应的反应时间为6～13小时。
在另一优选例中，所述的制备方法还包括反应后处理的步骤。
在另一优选例中，Y为选自下组的基团：
式中，R1、R2、R3、R4、R8的定义同上，Z为CH2、NH、O或S，Z'为N或CH。
在另一优选例中，Y为选自下组的基团：
式中，R8的定义同上，Z为CH2、NH、O或S，Z'为N或CH。
在另一优选例中，通式A1、A2或A3所示化合物为选自下组的化合物：
式中，R1、R2、R3、R4、R8的定义同上，Z为CH2、NH、O或S，Z'为N或CH，上述结构式中的虚线表示各虚线部分可有可无。
在另一优选例中，通式A1、A2或A3所示化合物的结构式为：
G-J (式Ⅰ)
式中，G为选自下组的取代或未取代的杂环基团：
J为被一个或多个选自下列取代基取代的苯基或吡啶基：氟原子、三氟甲基、甲氧基。
在另一优选例中，通式A1、A2或A3所示化合物为选自下组的化合物：
在另一优选例中，所述催化剂选自以下的(a)组或(b)组；
(a)镍催化剂与锌粉的组合、钯催化剂；
(b)镍催化剂、锌粉与配体的组合、钯催化剂与配体的组合，
在另一优选例中，所述镍催化剂选自下组中的一种或多种：NiM2、Ni(dppp)Cl2、Ni(dppf)Cl2、Ni(dppb)Cl2、Ni(dppe)Cl2、Ni(dppm)Cl2、Ni(PPh3)2Cl2、NiCl2·6H2O和二乙酰丙酮镍；
所述钯催化剂选自下组中的一种或多种：PdM2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd(PhCN)2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppe)Cl2、Pd(dppb)Cl2、Pd(dppp)Cl2、Pd(dppm)Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3和(η3-C3H5)2Pd2Cl2；
其中，M为醋酸根、三氟醋酸根、三氟甲磺酸根、特戊酸根或卤素原子离子。
在另一优选例中，所述的配体为单齿膦配体、双齿膦配体或双齿氮配体。
其中，单齿或双齿膦配体为三苯基膦、三环己基膦、2-(双环己基膦)二联苯(Cy-johnphos)、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(Sphos)、2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(Xphos)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)、1,1'-双(二苯膦基)甲烷(dppm)、1,2-双(二苯基膦)乙烷(dppe)或1,4-双(二苯膦基)丁烷(dppb)或1,3-双(二苯基膦)丙烷(dppp)，优选为三苯基膦、1,2-双(二苯基膦)乙烷(dppe)或1,4-双(二苯膦基)丁烷(dppb)；
双齿氮配体为1,10-菲罗啉(Phen)、2,2'-联吡啶(bipy)、4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶、4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶、4,4'-二甲氧基-2,2'-联吡啶、3，4,7,8-四甲基-1,10-菲罗啉或2,9-二甲基-1,10-菲罗啉。优选为1,10-菲罗啉(Phen)或2,2'-联吡啶(bipy)，更优选为1,10-菲罗啉(Phen)。
在另一优选例中，M为醋酸根或者卤素原子离子。优选为醋酸根离子或氯离子。
在另一优选例中，所述镍催化剂与锌粉的质量比为1：1-10，更优选为：1:2。
在另一优选例中，所述镍催化剂与锌粉的摩尔比为1:1-10，更优选为1:2。
在另一优选例中，所述的催化剂为Pd(PPh3)4。
在另一优选例中，所述的催化剂为镍催化剂与锌粉的组合，其中，所述镍催化剂为Ni(dppp)Cl2或Ni(OAc)2。
在另一优选例中，所述的催化剂为镍催化剂、锌粉与配体的组合，且所述镍催化剂与配体的摩尔比为1:1。
在另一优选例中，所述的催化剂为钯催化剂与配体的组合，并且所述的钯催化剂选自下组中的一种或多种：Pd(MeCN)2Cl2、Pd2(dba)3、Pd(PhCN)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4和(η3-C3H5)2Pd2Cl2；优选为(η3-C3H5)2Pd2Cl2。
在另一优选例中，所述的催化剂为钯催化剂与配体的组合，其中，所述的钯催化剂为(η3-C3H5)2Pd2Cl2，所述的配体为双齿膦配体，且(η3-C3H5)2Pd2Cl2与双齿膦配体的摩尔比为1：2。
在另一优选例中，所述的催化剂为钯催化剂与配体的组合，其中，所述的钯催化剂为(η3-C3H5)2Pd2Cl2，所述的配体为单齿膦配体，且(η3-C3H5)2Pd2Cl2与单齿膦配体的摩尔比为1：4。
在另一优选例中，所述的催化剂为镍催化剂、锌粉与配体的组合，并且所述的镍化剂选自下组中的一种或多种：Ni(dppp)Cl2、Ni(OAc)2和NiCl2·6H2O，更优选NiCl2·6H2O。
在另一优选例中，所述的催化剂为镍催化剂、锌粉与配体的组合，其中，所述的镍催化剂为NiCl2·6H2O，所述的配体为双齿氮配体，且NiCl2·6H2O与双齿氮配体的摩尔比为1：1。优选地，所述双齿氮配体为1,10-菲罗啉(Phen)。
在另一优选例中，所述钯催化剂与配体相继加入反应或将其混合后加入反应。
在另一优选例中，所述镍催化剂、锌粉与配体相继加入反应或将其混合后加入反应。
在另一优选例中，所述反应在存在碱的情况下进行。
在另一优选例中，所述碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、二乙胺、哌啶、哌嗪、吗啉、N-甲基吗啉、三乙烯二胺(DABOC)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠，或其组合，优选为碳酸钠。
在另一优选例中，通式A1、A2或A3所示化合物与通式B所示化合物的摩尔比为0.8-1.2：1.5-2.5。优选为1:1.5、1:2或1:2.5。
在另一优选例中，所述钯催化剂的摩尔数为通式A1、A2或A3所示化合物摩尔数的2.5-11.25%。优选为3.75%。
在另一优选例中，所述镍催化剂的摩尔数为通式A1、A2或A3所示化合物摩尔数的2.5-11.25%。优选为5%。
在另一优选例中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂选自下组：N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮、1，4-二氧六环、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、1，2-二氯乙烷中的一种或几种混合。优选为N,N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、N,N-二甲基乙酰胺，更优选为N,N-二甲基甲酰胺。
本发明的第二方面，提供下式所示化合物：
P-Q (式Ⅱ)
式中，P为选自下组的取代或未取代的杂环基团：
Q为被至少二个选自下列取代基取代的苯基或吡啶基：氟原子、三氟甲基、甲氧基。
在另一优选例中，Q是具有至少二个氟取代基的苯基或吡啶基。
在另一优选例中，所述的Q选自下组基团：
在另一优选例中，上述的化合物选自下组：
该方法具有原料合成简单，易得，底物具有多样性，官能团兼容性，高效，高区域选择性，反应条件温和且可调控，同时避免有毒或价格昂贵试剂的使用等优点。且本发明所述的制备方法具有经济性和简洁性。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人通过长期深入的研究，发现了一种螯合协助邻位C-F键选择性断裂并且氢化还原的方法。该方法在催化剂和还原剂的存在下，选择性断裂C-F键并氢化还原成产物。该方法具有原料合成简单，易得，底物具有多样性，官能团兼容性，高效，高区域选择性，反应条件温和且可调控，同时避免有毒或价格昂贵试剂的使用等优点。在此基础上，发明人完成了本发明。
基团定义
术语“C1-10烷基”指具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基或类似基团。
术语“C2-10烯基”指具有2-10个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、或类似基团。
术语“C2-10炔基”是指具有2-10个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、或类似基团。
术语“C1-10烷氧基”指具有1-10个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。
术语“卤素原子”指氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。
术语“卤代的”指被相同或不同的一个或多个上述卤素原子取代的基团，例如三氟甲基、五氟乙基、或类似基团。
术语“环”或“环系”指碳环或杂环。
术语“杂环”指形成所述杂环骨架的原子中至少一个原子不是碳，为氮、氧或硫。通常，杂环包含不超过4个氮、不超过2个氧和/或不超过2个硫。除非另外指明，杂环可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环。
术语“环系”指两个或更多个环并在一起的稠环。
如本文所用，术语“5元或6元杂环基”指含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的五元或六元环，例如吡啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、四氢呋喃基、噁唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、或1,3,4-噁二唑基等。
术语“杂环环系”指环系中的至少一个环是杂环的环系。
术语“杂芳环环系”指环系中的至少一个环为芳族环的体系。
如本文所用，术语“8元至12元杂芳二环环系”包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1,8-萘啶基、或苯并[d][1,2,3]三嗪-4(3H)-3-基等。
本发明所述的基团除非特别说明是“取代的或未取代的”，否则本发明的基团可被选自下组的取代基所取代：卤素原子、腈基、硝基、羟基、氨基、C1-6烷基-胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基、卤代C1-6烷氧基、烯丙基、苄基、苯基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-羰基、苯氧羰基、C2–6炔基-羰基、C2–6烯基-羰基、C3–6环烷基-羰基、C1–6烷基-磺酰基、苯甲酰基、呋喃羰基或N,N-二甲基胺基羰基、或者被一个或多个选自卤素原子、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷基-羰基的取代基所取代的苯甲酰基、呋喃羰基或N,N-二甲基胺基羰基等。
制备方法
本发明通式C1、C2或C3所示化合物可通过如下的方法制得，然而该方法的条件，例如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于下面的解释。本发明A1、A2或A3所示化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，或者可通过市售途径获得。这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
在本发明的制备方法中，反应通常在惰性溶剂中，反应温度90～120°C(优选120°C)下进行。反应时间通常为6～13h，较佳地为8h。
反应中所用的碱包括(但并不限于)：三乙胺、二异丙基乙基胺、二乙胺、哌啶、哌嗪、吗啉、N-甲基吗啉、三乙烯二胺(DABOC)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠，或其组合。
本发明通式C1、C2或C3所示化合物的制备方法可通过如下步骤制备：
上述各式中，R1、R1'、R2、R3、R5、R6、R7如上文所定义；
在惰性溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺)中，在一定的温度(如90～120°C)下在催化剂(如(η3-C3H5)2Pd2Cl2与L的组合)存在下，将通式A1、A2或A3所示化合物与通式B所示化合物进行反应。
在一优选例中，所述方法包括：
将通式A1、A2或A3所示化合物、催化剂(如(η3-C3H5)2Pd2Cl2与L的组合)和碱(如碳酸钠)混合，在惰性气体(如氮气)存在下，将惰性溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺)和通式B所示化合物依次加入上述混合物中，密闭条件下，在90～120°C下反应6～13h，19F NMR、TLC跟踪反应进程，反应结束后，可以进一步地包括后处理的步骤。所述后处理步骤包括：60ml乙酸乙酯稀释，20ml水洗三次，20ml饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，有机溶液减压浓缩，最后用硅胶柱分离纯化。
此外，在本发明的优选例中，当R1为氟原子时，R1'可以与R1相同(即R1'氟原子)，也可以不同(即R1'为氢)。应理解，在某些反应(尤其当是R1为氟原子时)中，得到的反应产物可以是混合物，即R1'可以是多种基团的组合，如一部分反应产物中R1'为氟原子，另一部分反应产物中R1'为氢。
本发明的主要优点包括：原料合成简单，易得，底物具有多样性，官能团兼容性，高效，高区域选择性，反应条件温和且可调控，同时避免有毒或价格昂贵试剂的使用等优点。且本发明所述的制备方法具有经济性和简洁性。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何被提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
制备2-(2,3,4,5-四氟苯基)吡啶
向反应管中加入41mg(η3-C3H5)2Pd2Cl2(2.5mol%),dppb96mg(5mol%),Na2CO395mg(0.2equiv),2-五氟苯基吡啶1.1g(4.5mmol),氮气置换三次后注射20ml DMF,Et3SiH1.4ml(9mmol,2equiv),90°C加热6h。60ml乙酸乙酯稀释，20ml水洗三次，20ml饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，有机溶液减压浓缩，最后用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=100：1)分离纯化。收率：82%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.72(dt,J=4.5Hz,1.5Hz,1H),7.80(m,2H),7.70-7.80(m,1H),7.32(dd,J=8.8Hz,4.8Hz,1H)。
实施例2
制备2-氟-6-(2,3,4,5-四氟苯基)吡啶
向反应管中加入5.5mg(η3-C3H5)2Pd2Cl2(3.75mol%),dppe12mg(7.5mol%),Na2CO384mg(2equiv),氮气置换三次后注射2ml DMF,2-氟-6-五氟苯基吡啶68μl(0.4mmol),Et3SiH128μl(0.8mmol,2equiv),120°C加热8h。60ml乙酸乙酯稀释，20ml水洗三次，20ml饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，有机溶液减压浓缩，最后用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=100：1)分离纯化。收率：80%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,J=16.0Hz,8.4Hz,1H),7.79-7.80(m,1H),7.72-7.74(m,1H),6.96(dd,J=8.0Hz,2.4Hz,1H).13C NMR(100.5MHz,CDCl3)δ163.1(d,J=239.6Hz),148.6(m),147.2(dm,J=246.2Hz),146.1(dm,J=249.4Hz),142.1(d,J=7.7Hz),141.1(dm,J=250.7Hz),140.9(dm,J=255.2Hz),121.7(m),121.5(dd,J=12.6Hz,3.9Hz),111.5(dt,J=20.9Hz,J=2.5Hz),109.5(d,J=37.0Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-65.6(d,J=6.8Hz,1F),-138.5(m,1F),-141.8(m,1F),-153.6(m,1F),-155.2(t,J=20.3Hz,1F).MS(质谱)(EI):m/z(%)246(M++H+,13),245(M+,100),226.HRMS(高分辨质谱):计算值：C11H4NF5:245.0264;测量值:245.0263.
实施例3
制备2-甲基-6-(2,3,4,5-四氟苯基)吡啶
向反应管中加入5.5mg(η3-C3H5)2Pd2Cl2(3.75mol%),dppe12mg(7.5mol%),Na2CO384mg(2equiv),氮气置换三次后注射2ml DMF,2-甲基-6-五氟苯基吡啶73μl(0.4mmol),Et3SiH128μl(0.8mmol,2equiv),120°C加热8h。60ml乙酸乙酯稀释，20ml水洗三次，20ml饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，有机溶液减压浓缩，最后用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=100：1)分离纯化。收率：71%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(m,1H),7.67(t,J=7.8Hz,1H),7.67(d,J=7.2Hz,1H),7.17(d,J=6.8Hz,1H),2.61(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.9,149.5,147.1(dm,J=245.0Hz),145.8(dm,J=249.6Hz),140.9(dm,J=246.9Hz),140.5(dm,J=255.2Hz),137.0,123.8(m),123.0,121.3(d,J=10.2Hz),111.6(d,J=20.4Hz),24.6.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-139.2(m,1F),-143.0(m,1F),-155.4(m,1F),155.7(t,J=20.3Hz,1F).质谱(EI):m/z(%)241(M+,100),174,91.高分辨质谱:计算值C12H7NF4:241.0515;测量值:241.0520.
实施例4
制备4-甲基-6-(2,3,4,5-四氟苯基)吡啶
向反应管中加入5.5mg(η3-C3H5)2Pd2Cl2(3.75mol%),dppe12mg(7.5mol%),Na2CO384mg(2equiv),4-甲基-6-五氟苯基吡啶104mg(0.4mmol),氮气置换三次后注射2mlDMF,Et3SiH128μl(0.8mmol,2equiv),90°C加热4h。60ml乙酸乙酯稀释，20ml水洗三次，20ml饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，有机溶液减压浓缩，最后用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=100：1)分离纯化。收率：72%。1H NMR(399.6MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),7.72-7.70(m,1H),7.68(dd,J=7.4Hz,1.2Hz,1H),7.58(dd,J=7.4Hz,1.4Hz,1H),2.39(s,3H).13C NMR(100.5MHz,CDCl3)δ150.4,147.6,147.1(dm,J=246.3Hz),145.6(dm,J=250.0Hz),141.0(dm,J=258.2Hz),140.3(dm,J=257.2Hz),137.2,133.2,123.7(d,J=10.4Hz),123.6(m),111.3(dt,J=20.6Hz,2.6Hz),18.2.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-139.2(m,1F),-143.3(m,1F),-155.5(m,1F),-155.7(t,J=19.7Hz).MS(EI):m/z(%)241(M+,100),213,187.HRMS:Calculatedfor C12H7NF4:241.0515;Found:241.0514.
实施例5
制备2-(2,3,4,5-四氟苯基)喹啉
向反应管中加入3.7mg(η3-C3H5)2Pd2Cl2(2.5mol%),dppb8.5mg(5mol%),Na2CO38.5mg(0.2equiv),2-五氟苯基喹啉118mg(0.4mmol),氮气置换三次后注射2ml DMF,Et3SiH128μl(0.8mmol,2equiv),90°C加热8h。60ml乙酸乙酯稀释，20ml水洗三次，20ml饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，有机溶液减压浓缩，最后用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=100：1)分离纯化。收率：76%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.27(d,J=8.7Hz,1H),8.16(d,J=8.1Hz,1H),7.93-7.86(m,3H),7.77(ddd,J=7.9Hz,6.9Hz,1.2Hz,1H),7.60(ddd,J=7.9Hz,6.9Hz,0.9Hz,1H).13C NMR(100.5MHz,CDCl3)δ149.6,147.1,146.2(dm,J=246.2Hz),145.1(dm,J=250.8Hz),140.1(dm,J=248.2Hz),139.8(dm,J=256.5Hz),135.9,129.1,128.6,126.5,126.4,126.2(d,J=3.9Hz),122.8(m),120.6(d,J=9.5Hz),111.1(dd,J=20.3Hz,2.7Hz).19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-139.2(m,1F),-143.2(m,1F),-154.7(m,1F),155.8(t,J=20.5Hz,1F).MS(EI):m/z(%)277(M+,100),258,76.HRMS:Calculated for C15H7NF4:277.0515,found:277.0511.
实施例6
制备4-甲基-2-(2,3,4,5-四氟苯基)喹啉
向反应管中加入5.5mg(η3-C3H5)2Pd2Cl2(3.75mol%),dppe12mg(7.5mol%),Na2CO384mg(2equiv),4-甲基-2-五氟苯基喹啉118mg(0.4mmol),氮气置换三次后注射2mlDMF,Et3SiH96μl(0.8mmol,1.5equiv),120°C加热3h。60ml乙酸乙酯稀释，20ml水洗三次，20ml饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，有机溶液减压浓缩，最后用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=100：1)分离纯化。收率：82%。1H NMR(399.6MHz,CDCl3)δ8.12(d,J=8.4Hz,1H),8.03(d,J=8.4Hz,1H),7.87-7.80(m,1H),7.74(ddd,J=8.4Hz,7.2Hz,1.2Hz,1H),7.69(d,J=2.0Hz,1H),7.59(ddd,J=8.4Hz,6.8Hz,0.8Hz,1H),2.76(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.4,147.9,147.2(dm,J=245.1Hz),146.1(dm,J=249.8Hz),145.3,141.1(dm,J=254.7Hz),140.8(dm,J=255.0Hz),130.2,129.8,127.5,127.0,124.1,123.7,122.3(d,J=9.0Hz),112.1(dt,J=20.4Hz,3.0Hz),19.0.19F NMR(376.0MHz,CDCl3)δ-138.7(m,1F),-142.7(m,1F),-154.5(m,1F),-155.4(t,J=19.7Hz,1F).MS(EI):m/z(%)291(M+,100),276,115.HRMS:Calculatedfor C16H9NF4:291.0671;Found:291.0672.
实施例7
制备4-乙氧酰基-2-(2,3,4,5-四氟苯基)喹啉
向反应管中加入5.5mg(η3-C3H5)2Pd2Cl2(3.75mol%),dppe12mg(7.5mol%),Na2CO384mg(2equiv),4-乙氧酰基-2-五氟苯基喹啉147mg(0.4mmol),氮气置换三次后注射2ml DMF,Et3SiH96μl(0.8mmol,1.5equiv),120°C加热3h。60ml乙酸乙酯稀释，20ml水洗三次，20ml饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，有机溶液减压浓缩，最后用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=50：1)分离纯化。收率：89%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J=8.0Hz,1H),8.38(d,J=2.0Hz,1H),8.19(d,J=8.8Hz,1H),7.91(m,1H),7.81(t,J=8.4Hz,1H),7.69(t,J=8.0Hz,1H),4.54(q,J=7.2Hz,2H),1.50(t,J=7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.9,150.1,149.0,147.3(dm,J=246.2Hz),146.3(dm,J=250.1Hz),141.3(dm,J=255.6Hz),141.1(dm,J=251.9Hz),136.2,130.3(d,J=8.5Hz),128.8,125.5,124.4,123.1(m),122.7(d,J=10.3Hz),111.9(dt,J=20.7Hz,2.8Hz),62.1,14.3.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-138.3(m,1F),-142.4(m,1F),-153.4(m,1F),-154.9(t,J=20.3Hz,1F).MS(EI):m/z(%)349(M+),291(100),276.HRMS:Calculated for C18H11NO2F4:349.0726;Found:349.0722.
实施例8
制备2-(2,3,4,5-四氟苯基)喹喔啉
向反应管中加入46mg Pd(PPh3)4(10mol%),Na2CO384mg(2equiv),2-五氟苯基喹喔啉118mg(0.4mmol),氮气置换三次后注射2ml DMF,Et3SiH128μl(0.8mmol,2equiv),120°C加热13h。60ml乙酸乙酯稀释，20ml水洗三次，20ml饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，有机溶液减压浓缩，最后用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=50：1)分离纯化。收率：54%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.32(d,J=3.0Hz,1H),8.15(m,2H),7.90(m,1H),7.83(m,2H).13C NMR(100.5MHz,CDCl3)δ146.5(dm,J=248.1Hz),145.4(dm,J=252.7Hz),145.0(m),143.9,143.8,141.3,140.8,140.7(dm,J=261.1Hz),140.1(dm,J=253.4Hz),129.7,128.6,128.2,120.0(m),110.9(dd,J=21.0Hz,J=2.7Hz).19F NMR(376.0MHz,CDCl3)δ-138.0(m,1F),-141.3(m,1F),-152.5(m,1F),-154.7(t,J=20.7Hz,1F).MS(EI):m/z(%)278(M+,100),251,190,76.HRMS:Calculated for C14H6N2F4:278.0467;Found:278.0466.
实施例9
制备6-甲基-2-(2,3,4,5-四氟苯基)喹喔啉
向反应管中加入46mg Pd(PPh3)4(10mol%),Na2CO384mg(2equiv),6-甲基-2-五氟苯基喹喔啉124mg(0.4mmol),氮气置换三次后注射2ml DMF,Et3SiH128μl(0.8mmol,2equiv),120°C加热13h。60ml乙酸乙酯稀释，20ml水洗三次，20ml饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，有机溶液减压浓缩，最后用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=50：1)分离纯化。收率：61%。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.25(d,J=3.0Hz,1H),8.01(d,J=8.7Hz,1H),7.90(s,1H),7.89-7.82(m,1H),7.65(dd,J=8.6Hz,J=1.7Hz,1H),2.64(s,3H).13C NMR(100.5MHz,CDCl3)δ146.5(dm,J=248.4Hz),145.3(dm,J=246.6Hz),144.1,143.8(d,J=12.9Hz),140.8,140.5,140.5(dm,J=258.0Hz),139.9(dm,J=249.7Hz),139.8,132.0,128.0,127.0,120.1(m),110.8(dd,J=20.9Hz,J=3.0Hz),20.9.19F NMR(282.0MHz,CDCl3)δ-137.7(m,1F),-141.0(m,1F),-152.5(m,1F),-154.4(tt,J=20.2Hz,J=2.5Hz,1F).MS(EI):m/z(%)292(M+,100),265,89.HRMS:Calculated for C15H8N2F4:292.0624;Found:292.0626.
实施例10
制备2-(2,3,4,5-四氟苯基)苯并噻唑
向反应管中加入5.5mg(η3-C3H5)2Pd2Cl2(3.75mol%),dppe12mg(7.5mol%),Na2CO384mg(2equiv),2-五氟苯基苯并噻唑120mg(0.4mmol),氮气置换三次后注射2ml DMF,Et3SiH128μl(0.8mmol,2equiv),120°C加热8h。60ml乙酸乙酯稀释，20ml水洗三次，20ml饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，有机溶液减压浓缩，最后用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=100：1)分离纯化。收率：74%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16-8.09(m,1H),8.12(d,J=8.6Hz,1H),7.96(d,J=8.6Hz,1H),7.56(td,J=7.6Hz,1.2Hz,1H),7.47(td,J=8.4Hz,1.2Hz,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-137.6(m,1F),-137.8(m,1F),-151.4(m,1F),-154.4(t,J=20.3Hz,1F).MS(EI):m/z(%)283(M+,100),265,108,69.HRMS:Calculated for C13H5NF4S:283.0079;Found:283.0080.
实施例11
制备2-(2,3,4,5-四氟苯基)-4,5-二氢噁唑
向反应管中加入5.5mg(η3-C3H5)2Pd2Cl2(3.75mol%),dppe12mg(7.5mol%),Na2CO384mg(2equiv),2-五氟苯基-4,5-二氢噁唑95mg(0.4mmol),氮气置换三次后注射2mlDMF,Et3SiH128μl(0.8mmol,2equiv),120°C加热8h。60ml乙酸乙酯稀释，20ml水洗三次，20ml饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，有机溶液减压浓缩，最后用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=5：1)分离纯化。收率：72%。1H NMR(399.6MHz,CDCl3)δ7.51(m,1H),4.41(t,J=9.7Hz,2H),4.09(t,J=9.7Hz,2H)。19F NMR(376.0MHz,CDCl3)δ-135.0(m,1F),-138.5(m,1F),-150.3(m,1F),-154.1(t,J=19.7Hz,1F).MS(EI):m/z(%)219(M+),189(100),99.HRMS:Calculatedfor C9H5NF4O:219.0307;Found:219.0309.
实施例12
制备2-(2,4-四氟苯基)-4,5-二氢噁唑
向反应管中加入5.5mg(η3-C3H5)2Pd2Cl2(3.75mol%),dppe12mg(7.5mol%),Na2CO384mg(2equiv),2-(2,4-四氟苯基)-4,5-二氢噁唑95mg(0.4mmol),氮气置换三次后注射2ml DMF,Et3SiH128μl(0.8mmol,2equiv),120°C加热8h。60ml乙酸乙酯稀释，20ml水洗三次，20ml饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，有机溶液减压浓缩，最后用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=5：1)分离纯化。收率：39%。
实施例13
制备2-(2,3,5-三氟苯基)吡啶
向反应管中加入5.5mg(η3-C3H5)2Pd2Cl2(3.75mol%),dppe12mg(7.5mol%),Na2CO384mg(2equiv),2-(2,3,5,6-四氟苯基)吡啶91mg(0.4mmol),氮气置换三次后注射2mlDMF,Et3SiH128μl(0.8mmol,2equiv),90°C加热8h。60ml乙酸乙酯稀释，20ml水洗三次，20ml饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，有机溶液减压浓缩，最后用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=100：1)分离纯化。收率：97%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.73(d,J=4.8Hz,1H),7.79-7.81(m,2H),7.56(m,1H),7.32(m,1H),6.97(m,1H)。13C NMR(100.5MHz,CDCl3)δ157.6(ddd,J=243.8Hz,10.7Hz,3.0Hz),151.1(m),150.8(ddd,J=250.2Hz,15.4Hz,12.6Hz),149.9,145.4(ddd,J=246.7Hz,13.7Hz,3.9Hz),136.7,129.8(t,J=9.4Hz),124.5(d,J=10.1Hz),123.4,111.8(ddd,J=24.8Hz,3.4Hz,1.4Hz),105.6(dd,J=27.7Hz,J=21.1Hz).19F NMR(282.3MHz,CDCl3)δ
实施例14
制备2-(2,3,5-三氟苯基)喹啉
向反应管中加入5.5mg(η3-C3H5)2Pd2Cl2(3.75mol%),dppe12mg(7.5mol%),Na2CO384mg(2equiv),2-(2,3,5,6-四氟苯基)喹啉111mg(0.4mmol),氮气置换三次后注射2ml DMF,Et3SiH128μl(0.8mmol,2equiv),90°C加热8h。60ml乙酸乙酯稀释，20ml水洗三次，20ml饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，有机溶液减压浓缩，最后用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=100：1)分离纯化。收率：61%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.24(d,J=8.6Hz,1H),8.16(d,J=8.6Hz,1H),7.88(m,2H),7.76(t,J=7.2Hz,1H),7.68(m,1H),7.58(t,J=7.5Hz,1H),7.01(m,1H)。13C NMR(100.5MHz,CDCl3)δ157.6(ddd,J=245.3Hz,10.7Hz,3.1Hz),151.5(m),150.9(ddd,J=250.5Hz,15.2Hz,12.7Hz),148.1,145.7(ddd,J=248.1Hz,13.6Hz,3.9Hz),136.7,130.2(t,J=9.6Hz),130.0,129.7,127.5,127.2,121.8(d,J=9.1Hz),112.2(ddd,J=24.9Hz,3.2Hz,1.2Hz),105.9(dd,J=27.8Hz,J=21.1Hz)19F NMR(282.3MHz,CDCl3)δ-115.1(m,1F),-133.6(dd,J=20.7Hz,J=10.9Hz,1F),-147.9(m,1F).MS(EI):m/z(%)259(M+,100),240,76.HRMS:Calculated for C15H8NF3:259.0609;Found:259.0606.
实施例15
制备2-(2,3,5-三氟-4-三氟甲基苯基)喹啉
向反应管中加入3.7mg(η3-C3H5)2Pd2Cl2(2.5mol%),dppb8.5mg(5mol%),Na2CO38.5mg(0.2equiv),2-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯基)喹啉138mg(0.4mmol),氮气置换三次后注射2ml DMF,Et3SiH128μl(0.8mmol,2equiv),90°C加热6h。60ml乙酸乙酯稀释，20ml水洗三次，20ml饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，有机溶液减压浓缩，最后用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=100：1)分离纯化。收率：91%。1H NMR(399.6MHz,CDCl3)δ8.26(d,J=8.1Hz,1H),8.11(d,J=8.1Hz,1H),7.88(m,3H),7.77(t,J=7.6Hz,1H),7.61(t,J=7.4Hz,1H)。13CNMR(100.5MHz,CDCl3)δ154.7(d,J=254.7Hz),149.8,148.8(dm,J=260.7Hz),148.1,145.9(ddd,J=249.4Hz,13.7Hz,3.9Hz),137.0,133.2(t,J=9.4Hz),130.3,129.9,127.7,127.5,121.6(d,J=10.1Hz)121.1(q,J=273.6Hz),113.2(ddd,J=25.5Hz,3.7Hz,1.6Hz),109.1(m).19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-56.7(t,J=21.8Hz,3F),-115.9(m,1F),-133.8(m,1F),-144.4(m,1F).MS(EI):m/z(%)327(M+,100),308,258.HRMS:Calculated for C16H7NF6:327.0483;Found:327.0482.
实施例16
制备2-(2,3,5-三氟-4-甲氧基苯基)喹啉
向反应管中加入5.5mg(η3-C3H5)2Pd2Cl2(3.75mol%),dppe12mg(7.5mol%),Na2CO384mg(2equiv),2-(2,3,5,6-四氟-4-甲氧基苯基)喹啉123mg(0.4mmol),氮气置换三次后注射2ml DMF,Et3SiH128μl(0.8mmol,2equiv),90°C加热8h。60ml乙酸乙酯稀释，20ml水洗三次，20ml饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，有机溶液减压浓缩，最后用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=100：1)分离纯化。收率：90%。1H NMR(300.0MHz,CDCl3)δ8.25(d,J=8.5Hz,1H),8.16(d,J=8.5Hz,1H),7.88(td,J=8.7Hz,J=2.8Hz,2H),7.80-7.74(m,2H),7.59(td,J=7.0Hz,J=1.2Hz,1H),4.12(s,3H)。13C NMR(100.5MHz,CDCl3)δ151.5,151.3(dm,J=244.1Hz),148.1,146.4(ddd,J=249.5Hz,12.5Hz,2.9Hz),144.4(ddd,J=249.0Hz,16.2Hz,6.1Hz),138.3(m),136.7,130.0,129.6,127.5,127.3,127.0,122.3(m),121.7(d,J=9.6Hz),111.7(d,J=22.9Hz),61.9.19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-133.5(m,1F),-144.9(m,1F),-151.8(d,J=19.7Hz,1F).MS(EI):m/z(%)289(M+),274,183,151(100).HRMS:Calculated for C16H10NOF3:289.0714;Found:289.0715.
实施例17
制备2-(1,3,4-三氟苯基)喹啉
向反应管中加入5.5mg(η3-C3H5)2Pd2Cl2(3.75mol%),dppe12mg(7.5mol%),Na2CO384mg(2equiv),2-(2,3,4,6-四氟苯基)喹啉123mg(0.4mmol),氮气置换三次后注射2ml DMF,Et3SiH128μl(0.8mmol,2equiv),90°C加热8h。60ml乙酸乙酯稀释，20ml水洗三次，20ml饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，有机溶液减压浓缩，最后用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=100：1)分离纯化。收率：90%。1H NMR(399.6MHz,CDCl3)δ8.20(d,J=8.2Hz,1H),8.13(d,J=8.2Hz,1H),8.06(m,1H),7.84(m,2H),7.74(ddd,J=8.4Hz,7.2Hz,1.2Hz,1H),7.56(ddd,J=8.0Hz,6.8Hz,0.8Hz),13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.9(ddd,J=248.2Hz,9.4Hz,2.5Hz),151.7(m),150.6(ddd,J=252.8Hz,14.6Hz,12.5Hz),148.2,147.3(ddd,J=243.9Hz,12.4Hz,3.4Hz),136.6,129.9,129.6,127.5,127.3,127.0,124.2(m),121.8(d,J=10.0Hz),119.1(dd,J=20.4Hz,4.5Hz,1.3Hz),106.2(dd,J=29.2Hz,20.9Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-118.1(m,1F),-132.0(m,1F),-142.0(m,1F).MS(EI):m/z(%)259(M+,100),240,209.HRMS:Calculated for C15H8NF3:259.0609;Found:259.0613.
实施例18
制备2-(2,3,5-三氟吡啶)喹啉
向反应管中加入5.5mg(η3-C3H5)2Pd2Cl2(3.75mol%),dppe12mg(7.5mol%),Na2CO384mg(2equiv),2-(2,3,5,6-四氟吡啶)喹啉111mg(0.4mmol),氮气置换三次后注射2ml DMF,Et3SiH128μl(0.8mmol,2equiv),120°C加热13h。60ml乙酸乙酯稀释，20ml水洗三次，20ml饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，有机溶液减压浓缩，最后用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=50：1)分离纯化。收率：43%。1H NMR(399.6MHz,CDCl3)δ8.33(d,J=8.4Hz,1H),8.19(d,J=8.4Hz,1H),7.98(dd,J=8.4Hz,J=2.0Hz,1H),7.91(d,J=8.4Hz,1H),7.81(t,J=7.8Hz,1H),7.70(s,1H),7.66(t,J=7.6Hz,1H)。13C NMR(100.5MHz,CDCl3)δ154.4(ddd,J=246.7Hz,12.9Hz,2.9Hz),148.9(ddd,J=245.7Hz,17.4Hz,15.7Hz),148.1,147.1,141.7(m),140.2(dm,J=256.9Hz,26.4Hz,6.7Hz),136.2,129.4,129.0,127.1(d,J=2.7Hz),127.0,126.5,120.4(d,J=9.9Hz),106.1(dt,J=39.1Hz,J=6.1Hz).19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-73.7(dd,J=25.7Hz,11.8Hz,1F),-88.0(dd,J=22.8Hz,13.0Hz,1F),-151.5(t,J=24.0Hz,1F).MS(EI):m/z(%)260(M+,100),241,130.HRMS:Calculated for C14H7N2F3:260.0561;Found:260.0564.
实施例19
制备2-(3,4,5-四氟苯基)吡啶
向反应管中加入5.5mg(η3-C3H5)2Pd2Cl2(3.75mol%),dppe12mg(7.5mol%),Na2CO384mg(2equiv),2-(2,3,4,5-四氟苯基)吡啶91mg(0.4mmol),氮气置换三次后注射2mlDMF,Et3SiH128μl(0.8mmol,2equiv),120°C加热13h。60ml乙酸乙酯稀释，20ml水洗三次，20ml饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，有机溶液减压浓缩，最后用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=100：1)分离纯化。收率：89%。1H NMR(399.6MHz,CDCl3)δ8.66(d,J=4.4Hz,1H),7.76(td,J=7.6Hz,2.0Hz,1H),7.67-7.62(m,3H),7.27(dd,J=7.6Hz,4.8Hz,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-134.0(dd,J=20.7Hz,J=8.3Hz,2F),-160.1(tt,J=20.3Hz,J=6.1Hz,1F).MS(EI):m/z(%)209(M+,100),190,182.HRMS:Calculated for C11H6NF3:209.0452;Found:209.0448.
实施例20
制备2-(3,5-二氟-4-三氟甲基苯基)喹啉
向反应管中加入5.5mg(η3-C3H5)2Pd2Cl2(3.75mol%),dppe12mg(7.5mol%),Na2CO384mg(2equiv),2-(2，3,5-三氟-4-三氟甲基苯基)喹啉130mg(0.4mmol),氮气置换三次后注射2ml DMF,Et3SiH128μl(0.8mmol,2equiv),120°C加热13h。60ml乙酸乙酯稀释，20ml水洗三次，20ml饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，有机溶液减压浓缩，最后用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=100：1)分离纯化。收率：85%。1H NMR(399.6MHz,CDCl3)δ8.27(d,J=8.4Hz,1H),8.16(d,J=8.4Hz,1H),7.86-7.76(m,5H),7.60(td,J=7.4Hz,J=1.2Hz,1H),13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.3(dm,J=257.1Hz),152.6(t,J=2.5Hz),148.0,145.6(t,J=10.1Hz),137.5,130.3,129.9,127.8,127.5,121.7(q,J=272.1Hz),117.9,111.4(d,J=3.2Hz),111.1(d,J=3.3Hz),107.8.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-56.4(t,J=21.8Hz,3F),-110.2(m,2F).MS(EI):m/z(%)309(M+,100),290,240.HRMS:Calculated for C16H8NF5:309.0577;Found:309.0575.
实施例21
制备2-(2,5-二氟苯基)吡啶
向反应管中加入5.5mg(η3-C3H5)2Pd2Cl2(3.75mol%),dppe12mg(7.5mol%),Na2CO384mg(2equiv),氮气置换三次后注射2ml DMF,2-(2,3,6-三氟苯基)吡啶64μl(0.4mmol),Et3SiH128μl(0.8mmol,2equiv),120°C加热13h。60ml乙酸乙酯稀释，20ml水洗三次，20ml饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，有机溶液减压浓缩，最后用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=50：1)分离纯化。收率：95%。1H NMR(399.6MHz,CDCl3)δ8.71(d,J=4.0Hz,1H),7.81(d,J=8.0Hz,1H),7.75(m,2H),7.27(m,1H),7.11-7.01(m,2H)。13C NMR(100.5MHz,CDCl3)δ158.9(dd,J=240.9Hz,2.1Hz),156.5(dd,J=245.7Hz,2.4Hz),152.1,149.8,136.5,128.6(dd,J=13.9Hz,7.9Hz),124.4(d,J=10.3Hz),122.9,117.3(dd,J=26.2Hz,8.5Hz),117.1(dd,J=25.6Hz,3.7Hz),116.8(dd,J=24.3Hz,8.9Hz).19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-119.0(m,1F),-123.5(m,1F).MS(EI):m/z(%)191(M+,100),172.HRMS:Calculatedfor C11H7NF2:191.0547;Found:191.0542.
实施例22
制备2-(2,4-二氟苯基)吡啶
向反应管中加入5.5mg(η3-C3H5)2Pd2Cl2(3.75mol%),dppe12mg(7.5mol%),Na2CO384mg(2equiv),氮气置换三次后注射2ml DMF,2-(2,4,6-三氟苯基)吡啶62μl(0.4mmol),Et3SiH128μl(0.8mmol,2equiv),120°C加热13h。收率：98%。1H NMR(399.6MHz,CDCl3)δ8.70(d,J=4.4Hz,1H),7.99(m,1H),7.74(d,J=4.0Hz,2H),7.24(dd,J=8.8Hz,4.8Hz,1H),7.0(td,J=8.3Hz,J=1.7Hz,1H),6.90(m,1H)。
实施例23
制备4-甲基-2-五氟苯基吡啶
向反应管中加入5.5mg(η3-C3H5)2Pd2Cl2(3.75mol%),dppe12mg(7.5mol%),Na2CO384mg(2equiv),4-甲基-2-五氟苯基吡啶104mg(0.4mmol),氮气置换三次后注射2mlDMF,Et3SiH128μl(0.8mmol,2equiv),120°C加热8h。60ml乙酸乙酯稀释，20ml水洗三次，20ml饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，有机溶液减压浓缩，最后用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=100：1)分离纯化。收率：74%。1H NMR(399.7MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),7.60(t,J=7.8Hz,2H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),2.36(s,3H),13C NMR(100.5MHz,CDCl3)δ151.5(ddd,J=247.8Hz,10.1Hz,4.0Hz),151.2(m),140.0(dt,J=251.7Hz,15.5Hz),137.5,135.4(m),132.9,119.5,110.5(dd,J=16.3Hz,6.1Hz),18.1.19F NMR(376.0MHz,CDCl3)δ-134.3(dd,J=20.5Hz,8.1Hz,2F),-160.8(tt,J=20.3Hz,J=5.9Hz1F).MS(EI):m/z(%)223(M+,100),195,169.HRMS:Calculated for C12H8NF3:223.0609;Found:223.0611.
实施例24
制备4-甲基-2-(3,4,5-五氟苯基)喹啉
向反应管中加入5.5mg(η3-C3H5)2Pd2Cl2(3.75mol%),dppe12mg(7.5mol%),Na2CO384mg(2equiv),4-甲基-2-五氟苯基喹啉104mg(0.4mmol),氮气置换三次后注射2mlDMF,Et3SiH128μl(0.8mmol,2equiv),120°C加热13h。60ml乙酸乙酯稀释，20ml水洗三次，20ml饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，有机溶液减压浓缩，最后用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=100：1)分离纯化。收率：92%。1H NMR(399.7MHz,CDCl3)δ8.12(d,J=8.2Hz1H),7.98(d,J=8.2Hz,1H),7.81(m,2H),7.72(t,J=7.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.56(t,J=7.6Hz,1H),2.75(s,3H)。13C NMR(100.5MHz,CDCl3)δ153.3,151.6(ddd,J=249.4Hz,9.9Hz,3.9Hz),147.8,145.7,140.5(dm,J=252.5Hz),135.7(m),130.3,129.8,127.4,126.7,123.7,118.6,111.4(dd,J=16.3Hz,6.0Hz),19.0.19F NMR(282.0MHz,CDCl3)δ-134.3(dd,J=19.7Hz,7.9Hz,2F),-160.1(m,1F).MS(EI):m/z(%)273(M+,100),258.HRMS:Calculated for C16H10NF3:273.0765;Found:273.0767.
实施例25
制备2-(2,3,5,-三氟-4-三氟甲基苯基)吡啶
向反应管中加入35mg Pd(PPh3)4(10mol%),Na2CO363mg(2equiv),2-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯基)吡啶89mg(0.3mmol),氮气置换三次后注射2.5ml DMF,Et3SiH96μl(0.6mmol,2equiv),120°C加热13h。收率：82%。1H NMR(399.7MHz,CDCl3)δ8.74(d,J=4.8Hz1H),7.83(m,2H),7.76(dd,J=11.0Hz,J=5.0Hz,1H),7.36(t,J=5.8Hz,1H)。13C NMR(100.5MHz,CDCl3)δ154.7(d,J=254.7Hz),149.8,148.8(dm,J=260.7Hz),148.1,145.9(ddd,J=249.4Hz,13.7Hz,3.9Hz),137.0,133.2(t,J=9.4Hz),130.3,129.9,127.7,127.5,121.6(d,J=10.1Hz)121.1(q,J=273.6Hz),113.2(ddd,J=25.5Hz,3.7Hz,1.6Hz),109.1(m).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-56.7(t,J=21.8Hz,3F),-115.9(m,1F),-133.8(m,1F),-144.4(m,1F).MS(EI):m/z(%)327(M+,100),308,258.HRMS:Calculated for C16H7NF6:327.0483;Found:327.0482.
实施例26
制备(E)-1-苯基-N-(2,3,4,5-四氟亚苄基)甲胺
向反应管中加入35mg Pd(PPh3)4(10mol%),Na2CO363mg(2equiv),(E)-1-苯基-N-(五氟亚苄基)甲胺86mg(0.3mmol),氮气置换三次后注射2.5ml DMF,Et3SiH96μl(0.6mmol,2equiv),120°C加热13h。60ml乙酸乙酯稀释，20ml水洗三次，20ml饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，有机溶液减压浓缩，减压蒸馏。收率：73%。
实施例27
制备2-(2,3,4,5-四氟苯基)-5-三氟甲基吡啶
向反应管中加入35mg Pd(PPh3)4(10mol%),Na2CO363mg(2equiv),氮气置换三次后注射2.5ml DMF,2-(五氟苯基)-5-三氟甲基吡啶63μl(0.3mmol),Et3SiH96μl(0.6mmol,2equiv),120°C加热13h。60ml乙酸乙酯稀释，20ml水洗三次，20ml饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，有机溶液减压浓缩，最后用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=100：1)分离纯化。收率：44%。
实施例28
制备2-(2,3,4,5-四氟苯基)吡啶
向反应管中加入5mg NiCl2·6H2O(5mol%),Phen4mg(5mol%),锌粉2.6mg(10mol%),2-五氟苯基吡啶98mg(0.4mmol),氮气置换三次后注射2mlDMF,Et3SiH96μl(0.6mmol,1.5equiv),100°C加热8h。60ml乙酸乙酯稀释，20ml水洗三次，20ml饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，有机溶液减压浓缩，最后用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=100：1)分离纯化。收率：58%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.72(dt,J=4.5Hz,1.5Hz,1H),7.80(m,2H),7.70-7.80(m,1H),7.32(dd,J=8.8Hz,4.8Hz,1H)。
实施例29
制备2-(2,3,5,-三氟-4-三氟甲基苯基)吡啶
向反应管中加入5mg NiCl2·6H2O(5mol%),Phen4mg(5mol%),锌粉2.6mg(10mol%),2-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基苯基)吡啶104mg(0.4mmol),氮气置换三次后注射2ml DMF,Ph3SiH96μl(0.6mmol,1.5equiv),100°C加热8h。60ml乙酸乙酯稀释，20ml水洗三次，20ml饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，有机溶液减压浓缩，最后用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=100：1)分离纯化。收率：70%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.74(d,J=4.8Hz,1H),7.87-7.74(m,3H),7.36(t,J=5.6Hz,1H)。
实施例30
制备2-(2,5-二氟苯基)吡啶
向反应管中加入5mg NiCl2.6H2O(5mol%),Phen4mg(5mol%),锌粉2.6mg(10mol%),氮气置换三次后注射2ml DMF,2-(2,3,6-三氟苯基)吡啶64μl(0.4mmol),Et3SiH96μl(0.6mmol,1.5equiv),100°C加热8h。60ml乙酸乙酯稀释，20ml水洗三次，20ml饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，有机溶液减压浓缩，最后用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=50：1)分离纯化。收率：63%。1H NMR(399.6MHz,CDCl3)δ8.71(d,J=4.0Hz,1H),7.81(d,J=8.0Hz,1H),7.75(m,2H),7.27(m,1H),7.11-7.01(m,2H)。
实施例31
制备2-(2,3,5-三氟-4-甲氧基苯基)喹啉
向反应管中加入5mg NiCl2.6H2O(5mol%),Phen4mg(5mol%),锌粉2.6mg(10mol%),氮气置换三次后注射2ml DMF,2-(2,3,5,6-三氟-4-甲氧基苯基)喹啉123mg(0.4mmol),Et3SiH96μl(0.6mmol,1.5equiv),100°C加热8h。60ml乙酸乙酯稀释，20ml水洗三次，20ml饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，有机溶液减压浓缩，最后用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=100：1)分离纯化。收率：67%。1H NMR(300.0MHz,CDCl3)δ8.25(d,J=8.5Hz,1H),8.16(d,J=8.5Hz,1H),7.88(td,J=8.7Hz,J=2.8Hz,2H),7.80-7.74(m,2H),7.59(td,J=7.0Hz,J=1.2Hz,1H),4.12(s,3H)。
实施例32
制备2-(2,3,5-三氟-4-三氟甲基苯基)喹啉
向反应管中加入5mg NiCl2.6H2O(5mol%),Phen4mg(5mol%),锌粉2.6mg(10mol%),2-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯基)喹啉138mg(0.4mmol),氮气置换三次后注射2ml DMF,Et3SiH96μl(0.6mmol,1.5equiv),100°C加热86h。60ml乙酸乙酯稀释，20ml水洗三次，20ml饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，有机溶液减压浓缩，最后用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=100：1)分离纯化。收率：69%。1H NMR(399.6MHz,CDCl3)δ8.26(d,J=8.1Hz,1H),8.11(d,J=8.1Hz,1H),7.88(m,3H),7.77(t,J=7.6Hz,1H),7.61(t,J=7.4Hz,1H)。
实施例33
制备2-(2,3,5-三氟苯基)吡啶
向反应管中加入5mg NiCl2.6H2O(5mol%),Phen4mg(5mol%),锌粉2.6mg(10mol%),2-(2,3,5,6-四氟苯基)吡啶91mg(0.4mmol),氮气置换三次后注射2ml DMF,Et3SiH96μl(0.6mmol,1.5equiv),100°C加热8h。60ml乙酸乙酯稀释，20ml水洗三次，20ml饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，有机溶液减压浓缩，最后用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=100：1)分离纯化。收率：62%。
实施例34
制备4-甲基-6-(2,3,4,5-四氟苯基)吡啶
向反应管中加入5mg NiCl2.6H2O(5mol%),Phen4mg(5mol%),锌粉2.6mg(10mol%),4-甲基-6-五氟苯基吡啶104mg(0.4mmol),氮气置换三次后注射2mlDMF,Et3SiH96μl(0.6mmol,1.5equiv),100°C加热8h。60ml乙酸乙酯稀释，20ml水洗三次，20ml饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，有机溶液减压浓缩，最后用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=100：1)分离纯化。收率：63%。1H NMR(399.6MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),7.72-7.70(m,1H),7.68(dd,J=7.4Hz,1.2Hz,1H),7.58(dd,J=7.4Hz,1.4Hz,1H),2.39(s,3H)。
实施例35
制备2-(4-氟苯基)吡啶
向反应管中加入5mg NiCl2.6H2O(5mol%),Phen4mg(5mol%),锌粉2.6mg(10mol%),氮气置换三次后注射2ml DMF,2-(2,4-二氟苯基)吡啶66μl(0.4mmol),Et3SiH96μl(0.6mmol,1.5equiv),100°C加热8h。60ml乙酸乙酯稀释，20ml水洗三次，20ml饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，有机溶液减压浓缩，最后用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=100：1)分离纯化。收率：75%。
实施例36
制备2-(3,5-二氟-4-三氟甲基苯基)吡啶
向反应管中加入5mg NiCl2.6H2O(5mol%),Phen4mg(5mol%),锌粉2.6mg(10mol%),2-(2,3,5-三氟-4-三氟甲基苯基)吡啶111mg(0.4mmol),氮气置换三次后注射2ml DMF,Et3SiH96μl(0.6mmol,1.5equiv),100°C加热8h。60ml乙酸乙酯稀释，20ml水洗三次，20ml饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，有机溶液减压浓缩，最后用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=100：1)分离纯化。收率：57%。
实施例37
制备2-(3-氟苯基)吡啶
向反应管中加入5mgNiCl2.6H2O(5mol%),Phen4mg(5mol%),锌粉2.6mg(10mol%),氮气置换三次后注射2ml DMF,2-(2,5-二氟苯基)吡啶61μl(0.4mmol),Et3SiH96μl(0.6mmol,1.5equiv),100°C加热8h。60ml乙酸乙酯稀释，20ml水洗三次，20ml饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，有机溶液减压浓缩，最后用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=100：1)分离纯化。收率：78%。
实施例38
在钯催化剂与配体存在下，制备2-(2,3,4,5-四氟苯基)吡啶和2-(3,4,5-四氟苯基)吡啶
合成路线如下所示：
试剂、条件和收率如表1所示
表1
序列 钯催化剂(x mol%) 配体(y mol%) 碱(当量) 溶剂 3a产率(%)[b]
1 Pd(PPh3)4(10) ---- Cs2CO3(2) DMF 34
2 Pd(PPh3)4(10) ---- Na2CO3(2) DMF 32
3 Pd(PPh3)4(10) L1(20) Na2CO3(2) DMF 75
4 Pd2(dba)3(5) L1(20) Na2CO3(2) DMF 40
5 Pd(dppf)Cl2(10) L1(20) Na2CO3(2) DMF 65
6 Pd(MeCN)2Cl2(10) L1(20) Na2CO3(2) DMF 70
7 Pd(PPh3)2Cl2(10) L1(20) Na2CO3(2) DMF 85
8 Pd(OAc)2(10) L1(20) Na2CO3(2) DMF 30
9 [PdCl(C3H5)]2(5) L1(20) Na2CO3(2) DMF 89
10 [PdCl(C3H5)]2(2.5) L1(10) Na2CO3(2) DMF 66
11 [PdCl(C3H5)]2(2.5) dppe(5) Na2CO3(2) DMF 73[c]
12 [PdCl(C3H5)]2(2.5) dppp(5) Na2CO3(2) DMF 68
13 [PdCl(C3H5)]2(2.5) dppb(5) Na2CO3(2) DMF 87(69)[d]
14 [PdCl(C3H5)]2(2.5) dppb(5) Na2CO3(2) DCE NR
15 [PdCl(C3H5)]2(2.5) dppb(5) Na2CO3(2) Toluene NR
16 [PdCl(C3H5)]2(2.5) dppb(5) Na2CO3(2) DMSO NR
17 [PdCl(C3H5)]2(2.5) dppb(5) Na2CO3(2) Dioxane 73
18 [PdCl(C3H5)]2(2.5) dppb(5) NaOAc(2) DMF 43
19 [PdCl(C3H5)]2(2.5) dppb(5) K2CO3(2) DMF 76
20[e] [PdCl(C3H5)]2(2.5) dppb(5) Na2CO3(2) DMF 90(81)[d]
21[e] [PdCl(C3H5)]2(2.5) dppb(5) Na2CO3(1) DMF 89[d]
22[e] [PdCl(C3H5)]2(2.5) dppb(5) Na2CO3(0.5) DMF 87[d]
23[e] [PdCl(C3H5)]2(2.5) dppb(5) Na2CO3(0.2) DMF 99(91)[f]
24[e] [PdCl(C3H5)]2(2.5) dppb(5) Na2CO3(0.1) DMF 77[f]
25[e] [PdCl(C3H5)]2(2.5) dppb(5) ---- DMF 63[f]
其中，[a]反应条件：1a(0.2mmol),2(2.0当量),溶剂(1mL)，100°C,6h；
[b]通过19F NMR检测产率，其中以氟苯作为内标物(括号中的分离产率)；
[c]4a的收率为13%；
[d]4a的收率小于5%；
[e]反应温度为90°C；
[f]无4a生成；
[g]使用2.5当量的Et3SiH,并且在120°C下反应8h。4a的收率为77%。
实施例39
在镍催化剂、锌粉与配体存在下，制备2-(2,3,4,5-四氟苯基)吡啶和2-(3,4,5-四氟苯基)吡啶
合成路线如下所示：
试剂、条件和收率如表2所示
表2
[a]反应条件:1a(0.4mmol),Et3SiH(1.5当量),DMF(2ml),Phen(5mol%),锌粉(10mol%),100°C,8h
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (51)

1.一种通式C1、C2和C3所示化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括步骤：
在催化剂存在下，将通式A1、A2或A3所示化合物与通式B所示化合物进行反应，从而形成通式C1、C2或C3所示化合物：
式中，
X为N或CR4；
R4为H、卤素原子、氰基、硝基、氨基、-NH-C1-10烷基、-C≡C-C1-10烷基、-C＝C-PO2OC1-10烷基、-C＝C-COOC1-10烷基、-COOC1-10烷基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤代的C1-10烷基、卤代的C1-10烷氧基、-CONR9R10、C1-10烷基-羰基或甲酰基、苯基、卤代苯基、苄基、卤代苄基；
R9、R10各自独立选自：取代或未取代的苯基、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基；
其中，所述R4、R9、R10中，各基团定义中所述的“取代”指基团中一个或多个H被选自下组的取代基所取代：卤素原子、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基胺基、C1-4烷基-羰基、C1-4烷氧基-羰基、C1-4烷基胺基-羰基或苯基胺基-羰基；
R1、R1'、R2和R3各自独立地选自：H、氰基、硝基、卤素原子、氨基、-NH-C1-10烷基、-N(C1-10烷基)2、C1-10烷基、卤代的C1-10烷基、C2-10烯基、卤代的C2-10烯基、C2-10炔基、被卤素原子和/或苯基所取代的C2-10炔基、C1-10烷氧基、卤代的C1-10烷氧基、-CONR9R10、-COOC1-10烷基、C1-10烷基-羰基、甲酰基、-C＝C-COOC1-10烷基；
Y为取代或未取代的5元或6元杂环、8元至12元杂芳二环环系、嘌呤基团、核苷基团、-NH-R8、-NH-NH-R8、-C＝N-R8、-N＝N-R8、-N-CO-R8或-COO-R8或-CO-R8；
其中R8为H、氰基、硝基、卤素原子、C1-10烷基、卤代的C1-10烷基、C2-10烯基、卤代的C2-10烯基、C2-10炔基、卤代的C2-10炔基、-COOC1-10烷基、C1-10烷基-羰基、苯基、-C＝C-COOC1-10烷基、苄基，或被一个或多个选自下列取代基取代的苯基：卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CONR9R10、-COOC1-10烷基、C1-10烷基-羰基或甲酰基；
R5、R6和R7各自独立地选自：取代或未取代的苯基、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基；
其中，所述Y、R5、R6和R7中，各基团定义中所述的“取代”指基团中一个或多个H被选自下组的取代基所取代：卤素原子、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基胺基、C1-4烷基-羰基、C1-4烷氧基-羰基、C1-4烷基胺基-羰基或苯基胺基-羰基；
其中，所述催化剂选自以下的(a)组、(b)组、(c)组或(d)组：
(a)镍催化剂与锌粉的组合；
(b)钯催化剂；
(c)镍催化剂、锌粉与配体的组合，或；
(d)钯催化剂与配体的组合；
其中，所述镍催化剂选自下组中的一种或多种：NiM2、Ni(dppp)Cl2、Ni(dppf)Cl2、Ni(dppb)Cl2、Ni(dppe)Cl2、Ni(dppm)Cl2、Ni(PPh3)2Cl2、NiCl2·6H2O和二乙酰丙酮镍；
所述钯催化剂选自下组中的一种或多种：PdM2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd(PhCN)2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppe)Cl2、Pd(dppb)Cl2、Pd(dppp)Cl2、Pd(dppm)Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3和(η3-C3H5)2Pd2Cl2；其中，M为醋酸根、三氟醋酸根、三氟甲磺酸根、特戊酸根或卤素原子离子；
所述的配体为单齿膦配体、双齿膦配体或双齿氮配体；并且，所述反应在存在碱的情况下进行，所述碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、二乙胺、哌啶、哌嗪、吗啉、N-甲基吗啉、三乙烯二胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠，或其组合；当R1不为氟原子时，R1和R1'相同；当R1为氟原子时，R1'为H或氟原子。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R4为H、卤素原子、氰基、硝基、-C＝C-PO2OC1-4烷基、-C＝C-COOC1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代的C1-4烷基、卤代的C1-4烷氧基。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R4为H、卤素原子、氰基、硝基、氟代的C1-4烷基、氟代的C1-4烷氧基。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R4为H、卤素原子、氰基、硝基、全氟取代的C1-4烷基、全氟代的C1-4烷氧基。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R4为H、氟原子、氰基、硝基、甲氧基、三氟甲基。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R1、R1'、R2和R3各自独立地为H、卤素原子、氰基、硝基、-C＝C-COOC1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代的C1-4烷基、卤代的C1-4烷氧基。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R1、R1'、R2和R3各自独立地为H、卤素原子、氰基、硝基、氟代的C1-4烷基、氟代的C1-4烷氧基。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R1、R1'、R2和R3各自独立地为H、卤素原子、氰基、硝基、全氟取代的C1-4烷基、全氟代的C1-4烷氧基。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R1、R1'、R2和R3各自独立地为H、氟原子、氰基、硝基、甲氧基、三氟甲基。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，X为N。
11.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R5、R6、R7各自独立地为H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代的C1-4烷基、卤代的C1-4烷氧基、苯基，或被一个或多个选自下列取代基取代的苯基：卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CONR9R10、-COOC1-10烷基、C1-10烷基-羰基或甲酰基。
12.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R5、R6、R7各自独立为C1-2烷基、苯基。
13.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R5、R6、R7各自独立为乙基、苯基。
14.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R9、R10各自独立地为C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代的C1-4烷基、卤代的C1-4烷氧基、苯基，或被一个或多个选自下列取代基取代的苯基：卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基。
15.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，Y为取代或未取代的5元或6元杂环基、8元至12元杂芳二环环系基团、-NH-R8、-N-CO-R8、-C＝N-R8、-N＝N-R8，其中R8如权利要求1所述。
16.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R8为H、卤素原子、C1-10烷基、卤代的C1-10烷基、C2-10烯基、卤代的C2-10烯基、C2-10炔基、卤代的C2-10炔基、苯基、-C＝C-COOC1-10烷基、苄基。
17.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R8为H、C1-10烷基、苯基、苄基。
18.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，Y为取代或未取代的噻唑基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、四氢呋喃基、吡啶基、嘧啶基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,3,4-噁二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1,8-萘啶基、或苯并[d][1,2,3]三嗪-4(3H)-3-基、哌啶基、吡咯啉基、咪唑基、三唑基、四嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噁唑烷基、噁嗪基、噻嗪基，
其中，Y中所述的“取代”指基团中一个或多个H被选自下组的取代基所取代：卤素原子、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基胺基、C1-4烷基-羰基、C1-4烷氧基-羰基、C1-4烷基胺基-羰基或苯基胺基-羰基。
19.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，Y为噻唑基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、四氢呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1,8-萘啶基、哌啶基、吡咯啉基、咪唑基、三唑基、吗啉基、硫代吗啉基、噁唑烷基、噁嗪基、噻嗪基。
20.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将通式A1、A2或A3所示的化合物与通式B化合物先混合，再加入溶剂进行反应，或先加入溶剂，再将通式A1、A2或A3所示的化合物与通式B化合物混合后加入进行反应，或相继地将通式A1、A2或A3所示的化合物、通式B化合物加入溶剂进行反应，其中，所述溶剂选自下组：N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮、1，4-二氧六环、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、1，2-二氯乙烷中的一种或几种混合。
21.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应在惰性气体存在条件下进行。
22.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应为液相反应。
23.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应在密闭条件下进行。
24.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的反应温度为90～120℃。
25.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的反应时间为6～13小时。
26.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法还包括反应后处理的步骤。
27.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，通式A1、A2或A3所示化合物为选自下组的化合物：
式中，R1、R2、R3、R4、R8的定义如权利要求1所述，Z为CH2、NH、O或S，Z'为N或CH，上述结构式中的虚线表示各虚线部分可有可无。
28.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，通式A1、A2或A3所示化合物为选自下组的化合物：
29.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述单齿或双齿膦配体为三苯基膦、三环己基膦、2-(双环己基膦)二联苯、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、1,1'-双(二苯膦基)甲烷、1,2-双(二苯基膦)乙烷或1,4-双(二苯膦基)丁烷或1,3-双(二苯基膦)丙烷。
30.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述双齿氮配体为1,10-菲罗啉、2,2'-联吡啶、4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶、4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶、4,4'-二甲氧基-2,2'-联吡啶、3，4,7,8-四甲基-1,10-菲罗啉或2,9-二甲基-1,10-菲罗啉。
31.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，M为醋酸根或者卤素原子离子。
32.如权利要1所述的制备方法，其特征在于，M为醋酸根离子或氯离子。
33.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述镍催化剂与锌粉的质量比为1：1-10。
34.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述镍催化剂与锌粉的摩尔比为1:1-10。
35.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为Pd(PPh3)4。
36.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为镍催化剂与锌粉的组合，其中，所述镍催化剂为Ni(dppp)Cl2或Ni(OAc)2。
37.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为镍催化剂、锌粉与配体的组合，且所述镍催化剂与配体的摩尔比为1:1。
38.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为钯催化剂与配体的组合，并且所述的钯催化剂选自下组中的一种或多种：Pd(MeCN)2Cl2、Pd2(dba)3、Pd(PhCN)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4和(η3-C3H5)2Pd2Cl2。
39.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为钯催化剂与配体的组合，其中，所述的钯催化剂为(η3-C3H5)2Pd2Cl2，所述的配体为双齿膦配体，且(η3-C3H5)2Pd2Cl2与双齿膦配体的摩尔比为1：2。
40.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为钯催化剂与配体的组合，其中，所述的钯催化剂为(η3-C3H5)2Pd2Cl2，所述的配体为单齿膦配体，且(η3-C3H5)2Pd2Cl2与单齿膦配体的摩尔比为1：4。
41.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为镍催化剂、锌粉与配体的组合，并且所述的镍化剂选自下组中的一种或多种：Ni(dppp)Cl2、Ni(OAc)2和NiCl2·6H2O。
42.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为镍催化剂、锌粉与配体的组合，其中，所述的镍催化剂为NiCl2·6H2O，所述的配体为双齿氮配体，且NiCl2·6H2O与双齿氮配体的摩尔比为1：1。
43.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂与配体相继加入反应或将其混合后加入反应。
44.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述镍催化剂、锌粉与配体相继加入反应或将其混合后加入反应。
45.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述双齿氮配体为1,10-菲罗啉。
46.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱为碳酸钠。
47.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，通式A1、A2或A3所示化合物与通式B所示化合物的摩尔比为0.8-1.2：1.5-2.5。
48.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，通式A1、A2或A3所示化合物与通式B所示化合物的摩尔比为1:1.5、1:2或1:2.5。
49.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂的摩尔数为通式A1、A2或A3所示化合物摩尔数的2.5-11.25％。
50.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述镍催化剂的摩尔数为通式A1、A2或A3所示化合物摩尔数的2.5-11.25％。
51.如权利要求20所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环或N,N-二甲基乙酰胺。
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