CN103172621B - 一种改进的喹胺醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于兽用化学药物合成领域，具体涉及一种改进的喹胺醇的制备方法。该喹胺醇的制备方法，包括以下步骤：将乙酰甲喹、α-呋喃甲醛与溶剂混合，加热至固体溶解，滴加催化剂，加热反应，分离，得喹胺醇粗制品，洗涤，干燥，得到喹胺醇。本发明所提供的喹胺醇合成制备工艺，流程短、所需设备简单、可操作性强、原料安全易得、反应条件温和、污染小、成本低、收率高，成品收率83%以上，产品颜色也浅。特别是采用碳酸钠或醋酸钠为催化剂，较现有技术采用的二乙胺催化剂安全易得、无刺激性气味；并且，一步反应，条件温和、可操作性增强、操作简单，收率更高。
Description
技术领域
本发明属于兽用化学药物合成领域，具体涉及一种改进的喹胺醇的制备方法。
技术背景
近几十年来，国内外先后出现了一些饲料药物添加剂，主要是1，4-二氧喹噁啉类结构的化学药物，如痢立清（又称卡巴氧，Carbadox）、喹乙醇（又称奥拉金，Olaquindox）、乙酰甲喹（又称痢菌净，Mequindox）、喹烯酮（Quinocetone）、喹胺醇（Kuianchun）等。其中，痢立清最早推出，德国拜耳公司研制的喹乙醇在国外应用较早，国内随后引用，乙酰甲喹再后使用，喹烯酮和喹胺醇是喹噁啉类升级的饲料药物添加剂，特别是喹烯酮是近些年来国内才批准上市的品种。
痢立清、喹乙醇、乙酰甲喹等作为抗菌、止痢、促生长的饲料药物添加剂，早已在畜牧兽医养殖业中应用多年，取得了巨大的经济效益与社会效益，但这些添加剂存在较大的毒副作用，剂量加大便引起畜禽、特别是幼畜幼禽中毒，甚至死亡。为降低这类化合物的毒副作用，考虑从改变化合物母体的侧链结构入手，喹烯酮和喹胺醇正是在不改变化合物母体结构、只改变侧链结构的前提下来降低其毒性，同时，效果增强。喹胺醇和喹烯酮与其他喹噁啉类化合物一样，具有抗菌、止痢、促生长的作用，但其毒副作用更小、排泄更快、无蓄积残留（停药1～2天，基本排净）、无“三致”等，使用安全高效、促生长效果显著，特别是已批准上市的喹烯酮，还是农业部重点推广应用的添加剂产品。
目前，在我国既可适用于家畜，也可适用于家禽，特别是适用于幼畜幼禽的喹噁啉类药物添加剂不多，也只有喹烯酮和喹胺醇。但喹烯酮在农业部药典里，规定只用于家畜。喹胺醇还没有批准上市，是有可能开发成畜禽，特别是幼畜幼禽通用的喹噁啉类药物添加剂。
喹胺醇与喹烯酮均由中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所研制、国内外首创的国家级一类新药。有关喹胺醇的合成制备方法，兰州畜牧与兽药研究所申请了发明专利（公开号CN101066969A），其专利报道的喹胺醇的合成分3个步骤进行，工艺流程相对较长，反应操作相对复杂，并且，最后一步反应中所用的二乙胺催化剂气味大、刺激性强。因此，该合成方法喹胺醇原料规模化生产来说，存在着一些技术上的缺陷，是不理想的。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的首要目的在于提供一种改进的喹胺醇的制备方法，该制备方法流程短（一步反应）、所需设备简单、可操作性强、原料安全易得、反应条件温和、污染小、成本低、收率高，成品收率83%以上。
为了实现上述目的，本发明通过以下技术方案实现的：
一种改进的喹胺醇的制备方法，包括以下步骤：将乙酰甲喹、α-呋喃甲醛与溶剂混合，加热至固体溶解，滴加催化剂，加热反应，分离，得喹胺醇粗制品，洗涤，干燥，得到喹胺醇；
所述的催化剂为碳酸钠或醋酸钠。
所述的乙酰甲喹：α-呋喃甲醛：碳酸钠的物质的量比为1：1.15～1.25：0.35～0.45；
所述的乙酰甲喹：α-呋喃甲醛：醋酸钠的物质的量比为1:1.15～1.25：0.6～1.2；更加优选的乙酰甲喹：α-呋喃甲醛：醋酸钠的物质的量比为1:1.15～1.25：0.6～0.9。
所述的碳酸钠或醋酸钠在加入之前用纯化水配制为溶液后再加入。
所述的溶剂为醇与纯化水的混合溶液；所述的醇与纯化水的体积比为4：1，所述的醇为无水甲醇或无水乙醇。
所述的加热至固体溶解的加热温度为30～45℃；所述的加热反应温度为40～50℃，时间为2h；所述的喹胺醇的得率为78.8%～83.4%。
所述的洗涤是用醇与纯化水的混合液洗涤，所述的醇与纯化水的体积比为1～4:1，所述的醇为无水甲醇或无水乙醇。
本发明的原理在于：直接以对乙酰喹和α-呋喃甲醛（糠醛）为起始原料，选用甲醇-水混合物做溶剂，以安全易得、无刺激性气味的碳酸钠或醋酸钠为催化剂，在40～55℃下，经Claisen--Schmidt缩合反应，失水得α,β—不饱和酮，这样一步反应得到喹胺醇。其合成路线如下：
流程短（一步反应）、所需设备简单、可操作性强、原料安全易得、反应条件温和、污染小、成本低，产品收率更高，成品收率83%以上。特别是采用碳酸钠或醋酸钠为催化剂，较现有技术采用的二乙胺催化剂安全易得、无刺激性气味；并且，一步反应，条件温和、可操作性增强、操作简单。总之，本发明较目前专利报道的合成方法更为简化，污染降低，产品收率更高，合成方法大大降低了成本，并且非常适合产业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：
将43.6g(0.2mol)乙酰甲喹、23.8g(0.25mol)α-呋喃甲醛（糠醛）、40mL纯化水和160mL无水甲醇加入到带有回流冷凝管、搅拌装置的三颈圆底烧瓶中，搅拌加热至固体物全部溶解，加热温度控制在30℃。然后，在搅拌下，缓慢滴加碳酸钠水溶液40mL（碳酸钠的物质的量0.09mol），反应液颜色逐渐加深，并析出固体物，加入至一半量时，析出大量固体物，反应体系呈黄色悬浮液。加毕，继续搅拌，并维持反应液温度40℃ 2小时，冷却，抽滤，得到喹胺醇粗制品。将喹胺醇粗制品用无水甲醇-水(V/V=4/1)混合溶液100mL洗涤3次，干燥，得黄色喹胺醇精制品49.4g(0.167mol)，成品收率83.4%。
实施例2：
将43.6g(0.2mol)乙酰甲喹、22.0g(0.23mol)α-呋喃甲醛（糠醛）、40mL纯化水和160mL无水甲醇加入到带有回流冷凝管、搅拌装置的三颈圆底烧瓶中，搅拌加热，至固体物全部溶解，加热温度控制在45℃。然后，在搅拌下，缓慢滴加碳酸钠水溶液40mL（碳酸钠的物质的量为0.07mol），反应液颜色逐渐加深，并析出固体物，加入至一半量时，析出大量固体物，反应体系呈黄色悬浮液。加毕，继续搅拌，并维持反应液温度50℃2小时，冷却，抽滤，得到喹胺醇粗制品。将喹胺醇粗制品用无水甲醇-水(V/V=4/1)混合溶液100mL洗涤3次，干燥，得黄色喹胺醇精制品49.1g(0.166mol)，成品收率82.9%。
质谱(MS)分析结果：分子离子峰(M/e)为296，质谱仪为日本岛津QP5050A-GC-MS；氢-核磁共振(1H-NMR，CDCl3，400MHz，δ，ppm)分析结果：2.56(S,3H,CH3)，6.52(dd,J1=3.2Hz,J2=1.8Hz,1H,CH)，6.78(d,J=3.2Hz,1H,CH)，6.98(d,J=15.6Hz,1H,CH)，7.36(d,J=15.6Hz,1H,CH)，7.56(d,J=1.8Hz,1H,CH)，7.62～7.85(m,2H,CH)，8.58(dd,J1=8.4Hz,J2=1.2Hz,1H,CH)，8.64(dd,J1=8.4Hz,J2=1.0Hz,1H,CH)，核磁共振仪为德国布鲁克Bruker-Advance400型。
该产品经质谱(MS)与1氢-核磁共振(1H-NMR)分析的数据与专利文献（CN101066969A）报道的一致，符合结构特征，确认为喹胺醇。
实施例3：
将87.1g(0.4mol)乙酰甲喹、43.7g(0.46mol)α-呋喃甲醛（糠醛）、75mL纯化水和300mL无水乙醇加入到带有回流冷凝管、搅拌装置的三颈圆底烧瓶中，搅拌加热，至固体物全部溶解，加热温度控制在40℃。然后，在搅拌下，缓慢滴加醋酸钠水溶液80mL(醋酸钠的物质的量为0.24mol)，反应液颜色逐渐加深，并析出固体物，加入至一半量时，析出大量固体物，反应体系呈黄色悬浮液。加毕，继续搅拌，并维持反应液温度45℃2小时，冷却，抽滤，得到喹胺醇粗制品。将喹胺醇粗制品用无水乙醇-水(V/V=1/1)混合溶液130mL洗涤5次，干燥，得黄色喹胺醇精制品93.3g(0.315mol)，成品收率78.8%。
实施例4：
将87.1g(0.4mol)乙酰甲喹、46.3g(0.48mol)α-呋喃甲醛（糠醛）、75mL纯化水和300mL无水甲醇加入到带有回流冷凝管、搅拌装置的三颈圆底烧瓶中，搅拌加热，至固体物全部溶解，加热温度控制在35℃。然后，在搅拌下，缓慢滴加醋酸钠水溶液80mL(醋酸钠的物质的量为0.36mol)，反应液颜色逐渐加深，并析出固体物，加入至一半量时，析出大量固体物，反应体系呈黄色悬浮液。加毕，继续搅拌，并维持反应液温度50℃2小时，冷却，抽滤，得到喹胺醇粗制品。
将喹胺醇粗制品用无水甲醇-水(V/V=1/1)混合溶液130mL洗涤7次，干燥，得黄色喹胺醇精制品95.2g(0.322mol)，成品收率80.4%。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种改进的喹胺醇的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将乙酰甲喹、α-呋喃甲醛与溶剂混合，加热至固体溶解，滴加催化剂，加热反应，分离，得喹胺醇粗制品，洗涤，干燥，得到喹胺醇；
所述的催化剂为碳酸钠或醋酸钠；所述的溶剂为醇与纯化水的混合溶液；所述的加热至固体溶解的加热温度为30～45℃；所述的加热反应温度为40～50℃，时间为2h；所述的喹胺醇的得率为78.8％～83.4％；
所述的醇与纯化水的体积比为4：1；所述的醇为无水甲醇或无水乙醇。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的乙酰甲喹：α-呋喃甲醛：碳酸钠的物质的量比为1：1.15～1.25：0.35～0.45。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的乙酰甲喹：α-呋喃甲醛：醋酸钠的物质的量比为1:1.15～1.25：0.6～1.2。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的乙酰甲喹：α-呋喃甲醛：醋酸钠的物质的量比为1:1.15～1.25：0.6～0.9。
5.根据权利要求1～4任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的碳酸钠或醋酸钠在加入之前用纯化水配制为溶液后再加入。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的洗涤是用醇与纯化水的混合液洗涤；所述的醇与纯化水的体积比为1～4:1；所述的醇为无水甲醇或无水乙醇。
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| FR1427753A (fr) * | 1963-11-21 | 1966-02-11 | Omnium Chimique Sa | Procédé d'obtention d'alcaloïdes issus du quinquina |
| CN101066969A (zh) * | 2007-07-03 | 2007-11-07 | 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 | 喹胺醇的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 张道凌,等.喹喔啉1,4-二氧化物的合成及抗菌活性.《中国医药工业杂志》.2008,第39卷(第6期),第410-412页. * |
| 杨高文,等.苯亚甲基苯乙酮(查尔酮)的制备.《基础化学实验(有机化学部分)》.南京大学出版社,2010,(第1版),第149-150页. * |
| 郭文柱,等.饲料添加剂喹胺醇的研究进展.《黑龙江畜牧兽医(科技版)》.2011,(第10期),第85-87页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103172621A (zh) | 2013-06-26 |
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