CN103159808A - 一种制备天然甜味剂新的工艺方法 - Google Patents

一种制备天然甜味剂新的工艺方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103159808A
CN103159808A CN2011104081767A CN201110408176A CN103159808A CN 103159808 A CN103159808 A CN 103159808A CN 2011104081767 A CN2011104081767 A CN 2011104081767A CN 201110408176 A CN201110408176 A CN 201110408176A CN 103159808 A CN103159808 A CN 103159808A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
silica
alkyloyl
benzyloxymethyl
tert
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2011104081767A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103159808B (zh
Inventor
陈平
李因强
彭少平
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
PHARMARESOURCES (SHANGHAI) CO Ltd
Original Assignee
PHARMARESOURCES (SHANGHAI) CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by PHARMARESOURCES (SHANGHAI) CO Ltd filed Critical PHARMARESOURCES (SHANGHAI) CO Ltd
Priority to CN201110408176.7A priority Critical patent/CN103159808B/zh
Priority to PCT/IB2012/003095 priority patent/WO2013102793A2/en
Priority to CN201280069282.XA priority patent/CN104159908B/zh
Priority to US14/362,627 priority patent/US20140296499A1/en
Publication of CN103159808A publication Critical patent/CN103159808A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103159808B publication Critical patent/CN103159808B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种制备瑞鲍迪甙D(RD)的新工艺。RD是一种天然的甜味剂可以减少甜菊糖苷的苦味。本发明涉及一种使用现成的天然产品和无毒试剂的有效工艺方法，适用于工业化生产。

Description

一种制备天然甜味剂新的工艺方法
技术领域
本发明涉及一种制备瑞鲍迪甙D(RD)的新工艺方法。RD是一种天然甜味剂，它可以减小甜菊糖苷的苦味。本发明涉及一种使用现成的天然产品和无毒试剂的有效工艺方法，适用于工业化生产。
技术背景
甜菊糖苷是高强度甜味剂，在一些国家作为添加到一系列食品中的甜味剂已使用了一些年。在相同条件下，甜菊糖苷的水溶液的甜度是蔗糖的200-300倍。带着这一大优势，它已经受到成为低碳水化合物，低糖食物的替代品的关注。
在不同种类的甜菊糖苷中，甜菊糖(ST)和瑞鲍迪甙A(RA)是主要的甜味化合物，通常伴有少量其他的甜菊糖苷。它们与糖相比具有缓慢的释放能力以及持续时间长，并被认为是非常接近蔗糖。不幸的是，成分中含有甜菊糖(ST)和瑞鲍迪甙A(RA)，其在高浓度时常会出现苦味感，从而大大限制了它们的应用。人们已经发现，增加组分中瑞鲍迪甙D(甜菊中另外的一种甜菊糖苷)的量能够大大降低其组分中含有瑞鲍迪甙A和/或是其他甜菊组成成分所带来苦味感。
RA，ST，RD的结构式如下所示。
Figure BSA00000632580900011
现有技术中，RD的制备大多采用从甜叶菊中提取分离、纯化的方法。由于RD在甜叶菊中的含量极低(＜0.5％)，这种制备方法效率低下，很难满足日益增长的市场需求。美国专利US2010/0316782(WO2010/146463)中公开了RD的半合成方法。如方案1所示：以RA为原料，经水解，乙酰化得到乙酰化的RB，在碳酸银的作用下，再与消旋的乙酰化槐糖溴代物1反应得到充分乙酰化的RD。使用NaOMe脱乙酰化后，RD的收率为8.1％。
方案1
Figure BSA00000632580900021
这个过程中的主要缺点包括以下几个问题，但不仅限于，如下所示：
1乙酰化后的RB与消旋的乙酰化槐糖溴代物1反应得酯。再经NaOMe脱乙酰化后得到RD，收率为8.1％。收率太低，不适合工业化生产。
2该路线在关键的酯化反应中需用到昂贵的Ag2CO3，从成本考虑不适合工业化大生产；
3由Ag2CO3引入的Ag2+极难除去，导致终产品RD的重金属含量超标，增加了供人类食用的食品不可接受的高水平的风险。
4该方法采用消旋乙酰化槐糖溴代物为原料，终产品RD需经制备HPLC分离，不具备操作性。
现在需要一个高效率的制备RD的合成方法，不需要使用重金属盐作为反应试剂，并且适合工业化生产。本发明涉及效率更高的RD的合成制备方法，消除了重金属做为试剂的使用。这个过程是绿色的色谱纯化，具有很好的工业化生产前景。
发明概述
在这里，本发明提供了一个合成(IV)的方法(即RD)：
Figure BSA00000632580900031
包括：
(a)选择性的水解化合物(VII)，可得到化合物(II)；
Figure BSA00000632580900032
其中R2可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基、三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基。
Figure BSA00000632580900041
(b)化合物(I)和化合物(II)反应，可得到化合物(III)。
Figure BSA00000632580900042
其中R1可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
X可以是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)2-)，磺酸基(如：甲磺酸，对甲苯磺酸，)，OC(＝NH)CCl3，OPO3H，OPO3R’或是OCH2CH2CH2CH＝CH2，R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基，与X连接的异头碳其端基构型可为α或β。
Figure BSA00000632580900051
其中R1和R2所述如上所示。
(c)消除化合物(III)中的保护基R1和R2来得到化合物(IV)。
另一方面，本发明提供了一种制备化合物(III)的方法。
Figure BSA00000632580900052
通过化合物(II)，
其中R2可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
与化合物(Ia)反应，
其中R1可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；与Br相连的异头碳可以任α或是β构型连接，但是首先α构型。
可得到一个不需要使用Ag2CO3就能制备的化合物(III)。
另一方面，本发明提供了另一种制备化合物(III)的方法。
Figure BSA00000632580900071
通过化合物(II)，
Figure BSA00000632580900072
其中R2可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
与化合物(Ib)反应，
其中R1可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；与S相连的异头碳可以任α或是β构型型连接。
可得到化合物(III)。
与此同时，本发明还提供了另一种制备化合物(III)的方法，
Figure BSA00000632580900082
通过化合物(II)，
Figure BSA00000632580900091
其中R2可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
和化合物(Id)反应，
Figure BSA00000632580900092
其中R1可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；与OH相连的异头碳可以任α或是β构型型连接。
可得到化合物(III)。
附图
附图1：化合物Ia’的1H-NMR图谱。
附图2：乙酰化的RB的1H-NMR图谱。
附图3：乙酰化的RD的1H-NMR图谱。
附图4：RD的1H-NMR图谱。
发明详述
一方面，本发明提供了一个制备(IV)的方法。
Figure BSA00000632580900101
包括：
(a)选择性的水解化合物(VII)，可得到化合物(II)。
Figure BSA00000632580900111
其中R2可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
Figure BSA00000632580900112
其中R2的描述与上面相同。
(b)化合物(II)和化合物(I)反应，可得到化合物(III)。
Figure BSA00000632580900121
其中R1可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
X可以是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)2-)，磺酸基(如：甲磺酸，对甲苯磺酸，)，OC(＝NH)CCl3，OPO3H，OPO3R’或是OCH2CH2CH2CH＝CH2，其中R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基，与X连接的异头碳其端基构型可为α或β。
Figure BSA00000632580900122
其中R1和R2的描述如上所述。
(c)脱除化合物(III)中的R1和R2的保护基可以得到化合物(IV)。
本发明中，化合物(II)和化合物(I)的反应是不需使用Ag2CO3。
本发明中，每个R1均是独立的(C1-C4)烷酰基(比如：(C1-C4)烷基-C(＝O)-)或是苯基。另外，每个R2均可以是独立的(C1-C4)烷酰基(比如：(C1-C4)烷基-C(＝O)-)或是苯基。
本发明中，每个R1均是独立的乙酰基(CH3C(＝O)-)。另外，每个R2均可以是独立的乙酰基(CH3C(＝O)-)。
本发明中，化合物(VII)的制备是由下面方法合成的：
(a)水解化合物(VIII)，
得到化合物(IX)。
Figure BSA00000632580900132
(b)通过保护化合物(IX)上的羟基基团来得到化合物(VII)。
Figure BSA00000632580900141
其中R2可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
本发明中，每个R2均是独立的(C1-C4)烷酰基(比如：(C1-C4)烷基-C(＝O)-)或是苯基。另外，每个R2均可以是独立的乙酰基(CH3C(＝O)-)。
另一方面，本发明提供了一种制备化合物(III)的方法。
Figure BSA00000632580900142
结合化合物(II)和化合物(Ia)一起反应，可以得到化合物(III)。
Figure BSA00000632580900151
其中R2可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
其中R1可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；与Br相连的异头碳可以任α或是β构型连接；
合成化合物(III)中，不需要使用到Ag2CO3。
本发明中，化合物(II)与化合物(Ia)的反应是在相转移试剂和无机碱下进行，所用的有机溶剂包括但不限于DCM，DCE，TBME，THF，ACN，甲苯，或它们的组合。
本发明中，相转移试剂可以是：TBAB，TBAC，TBAI，或是TEBAC。相同的，无机碱可以是：KHCO3，K2CO3，K3PO4，或是KH2PO4。
另一方面，本发明提供了一种制备化合物(III)的方法，
Figure BSA00000632580900161
通过化合物(II)，
Figure BSA00000632580900162
其中R2可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
与化合物(Ib)反应，得到化合物(III)。
Figure BSA00000632580900171
其中R1可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；与S相连的异头碳可以任α或是β构型连接。
本发明中，化合物(II)和化合物(Ib)反应需要在NIS(N-碘代丁二酰亚胺)和酸的存在下。其中酸为路易斯酸包括TBSOTf(叔丁基二甲基硅烷基三氟甲烷磺酸酯)，TMSOTf(三氟甲磺酸三甲基硅酯)，TfOH，BF3:Et2O，和IDCP。
另一方面，本发明提供了一种制备化合物(III)的方法，
Figure BSA00000632580900181
由化合物(II)，
其中R2可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
和化合物(Id)反应，得到化合物(III)。
Figure BSA00000632580900191
其中R1可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；与OH相连的异头碳可以任α或是β构型连接。
本发明中，化合物(II)和化合物(Id)的反应是在路易斯酸下进行的。其中，路易斯酸可以是TBSOTf(叔丁基二甲基硅烷基三氟甲烷磺酸酯)，TMSOTf(三氟甲磺酸三甲基硅酯)，TfOH，BF3:Et2O，和IDCP。还可以是TBSOTf(叔丁基二甲基硅烷基三氟甲烷磺酸酯)，TMSOTf，或是TfOH.
化合物(III)中的R1和R2的描述如上所述，其通过一些方式，比如水解脱掉R1和R2，能得到化合(IV)，
本发明中，化合物(II)，
是由化合物(VII)水解得到的产物，
Figure BSA00000632580900202
其中R2可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
本发明中，每个R2均是独立的(C1-C4)烷酰基(比如：(C1-C4)烷基-C(＝O)-)或是苯基。另外，每个R2均可以是独立的乙酰基(CH3C(＝O)-).
本发明中，化合物(VII)，
Figure BSA00000632580900211
是由以下合成的：
(a)选择性水解化合物(VIII)，
Figure BSA00000632580900212
得到化合物(IX)，
(b)通过保护化合物(IX)上的羟基从而得到化合物(VII)，
Figure BSA00000632580900221
其中R2可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基(如：乙酰基)，卤素取代(C1-C4)烷酰基(如：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，芳酰基(如：苯甲酰基)，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团(如：三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基丁基硅烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三-p-二甲苯基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，二叔丁基甲基硅基，三(三甲基硅基)硅基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基，2-羟基苯乙烯基二异丙基硅基，叔丁基氧甲基苯基硅基，叔丁氧基二苯基硅基)，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
本发明中，每个R2均是独立的(C1-C4)烷酰基(比如：(C1-C4)烷基-C(＝O)-)或是苯基。另外，每个R2均可以是独立的乙酰基(CH3C(＝O)-).
制备方法
在下述实例中，R1和R2的描述如上述所述。另外适合保护羟基的基团，可以在Greene和Wuts中找到，在有机合成第3版，1999年，保护基团被纳入到其中。
如方案2所示，以Ia为原料与对甲基苯硫酚反应可制得中间体Ib；Ia经NaI催化水解可制得中间体Ic；Ic与三氯乙腈缩合得中间体Id；化合物Ia(其中R1为乙酰基)是槐糖衍生物，可以由甜菊糖(ST)经文献J.A.C.S.78，4709，1957制得。
方案2
Figure BSA00000632580900231
如方案3所示，化合物(III)可以由化合物(II)和化合物(Ia)在相转移试剂以及无机碱的作用下反应制得。优点是，不需要使用到一个潜在的有毒重金属Ag2CO3。相转移催化剂包括以下但不排除其他，如：TBAB，TBAC，TBAI，或TEBAC等；无机碱包括了KHCO3，K2CO3，K3PO4，或是KH2PO4。无机碱相转移催化剂包括以下但不排除其他，可为其他多种碱金属的碳酸盐、磷酸盐及其缓冲盐体系；例如：KHCO3，K2CO3，K3PO4，或是KH2PO4。
另外，化合物(II)和化合物(Ib)是在NIS和酸(如路易斯酸)的条件下，反应得到化合物(III)。路易斯算包括以下但不排除其他，如TBSOTf(叔丁基二甲基硅烷基三氟甲烷磺酸酯)，TMSOTf(三氟甲磺酸三甲基硅酯)，TfOH，BF3:Et2O，和IDCP。此外，化合物(III)还能由化合物(II)与化合物(I)在路易斯酸下得到，路易斯酸可以是TBSOTf(叔丁基二甲基硅烷基三氟甲烷磺酸酯)，TMSOTf，或是TfOH。
方案3
Figure BSA00000632580900241
根据方案4所示，化合物(II)是由化合物(VII)选择性水解而来。
方案4
如方案5所示，通过水解化合物(VIII)(RA)来得到化合物(IX)，然后通过保护化合物(IX)上的羟基来得到化合物(VII)。
方案5
Figure BSA00000632580900251
根据方案6可知，通过化合物(III)脱除R1和R2后得到化合物(IV)(RD)。本发明中脱除的方式以水解来完成。反应结束后产物RD可按常规方法如萃取，洗涤，结晶，重结晶及柱层析等方法纯化得到，优选的纯化方法为重结晶。本发明中优选的重结晶溶剂为乙醇/水的混合溶剂。
方案6
Figure BSA00000632580900252
缩写
ACN       乙腈
EtOAc     乙酸乙酯
DMF       二甲基甲酰胺
PE        石油醚
DCM       二氯甲烷
THF       四氢呋喃
HOAc      醋酸
Ac2O      醋酐
TEA       三乙胺
DIPEA     二异丙基乙胺
DMAP      4-二甲氨基吡啶
RD        瑞鲍迪甙D
RA        瑞鲍迪甙A
ST        甜菊糖
RB        瑞鲍迪甙B
NIS       N-碘代丁二酰亚胺
DBU       1，8-二氮杂双环十一-7-烯
TsOH      对甲苯磺酸
TMSOTf    三氟甲磺酸三甲基硅酯
TBSOTf    三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯
TLC       薄层色谱法
Aliquat336氯化甲基三辛基铵
TBAC      氯化四正丁基铵
TBAB      溴化四正丁基铵
TBAI      碘化四正丁基铵
TEBAc     苯基三乙基氯化铵
PTC       相转移催化剂
DIC       N，N′-二异丙基碳二亚胺
IDCP      三甲基吡啶高氯酸氢碘酸复合盐
本发明具体涉及实验部分中各中间体及RD的制备方法如下所述。下文所述的示例不是为了限制本发明的范围。
实验部分
实施例1
Figure BSA00000632580900271
(2R，3R，4S，5R，6S)-2-(醋酸氧甲基)-6-((2R，3R，4S，5R，6R)-4，5-醋酸氧基-6-(醋酸氧甲基)-2-溴四氢-2H-吡喃-3-氧基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三三乙酸(Ia’，α-醋酸溴愧糖)的制备
上述化合物可以由文献J.A.C.S.78，4709，1957.制得。
实施例2
RB的制备
将RA(15g，15.5mmol)加入到30mL 5％的KOH水溶液中，90℃反应1小时，反应液冷却至50℃，搅拌下以6M盐酸调pH至5，过滤，沉淀用水洗，减压干燥，得Example5RB(白色固体)12g。收率98％。
实施例3
Figure BSA00000632580900281
将示例2所得产品(3.48g，4.3mmol)悬浮于Ac2O(6ml，63.6mol)中，加入DMAP(5mg，0.043mmol)。再缓慢加入三乙胺(2ml，12.9mmol)，60℃搅拌反应2小时，反应液冷却至室温，加入20ml二氯甲烷搅拌溶解，有机层以水洗，减压回收得到粗品。向上述的粗品混合物中加入MeOH 10ml，缓慢滴加3ml 1％的HCl溶液水溶液，室温反应4个小时，以2N KOH调pH＝4-5，蒸去大部分甲醇，过滤，得5.0g白色固体，收率95％。1H-NMR(CDCl3)：δ4.7-5.3(10H)，0.9-2.0(56H).
实施例4
乙酰化RD的制备
制备方法如下：
在40-65℃，示例3得到的混合物(1.5g，1eq)，与相应的碱(Cs2CO3，或K2CO3，或K2CO3/KHCO3缓冲液，8eq)，和PTC(TBAB，或TBAI，或Aliquat 336，0.5eq)在二氯甲烷或1，2-二氯乙烷(7.5ml)和水(7.5ml)下反应。向上述溶液中，加入示例1得到的化合物(Ia’，2.5eq)反应1.5小时。让此反应液回流1.5小时。混合物冷却至室温，分离有机层，用适当的溶剂萃取水层。合并有机层，用食盐水洗涤，有机层以无水硫酸镁，过滤，滤液减压浓缩得到乙酰化的RD，收率25-54％。
1H-NMR(CDCl3)：δ5.6(d，J＝8.0，1H)，3.5-5.4(m，36H)，1.9-2.2(s，51H，OC(O)CH3)，0.8-1.9(m，26H)
实施例5
RD的制备
方法A
室温下将化合物14(2g，1.63mmol)溶解在20ml甲醇中，搅拌下滴加甲醇钠的甲醇溶液(105mg，25％wt，0.3eq)，滴完后室温反应两个小时，以1N盐酸溶液缓慢调pH至6，析出大量固体，过滤，固体以EtOH∶H2O＝2∶1重结晶，得白色固体RD，收率60-75％。
1H-NMR(CD3OD)：δ5.6(d，J＝8.0，1H)，5.3(s，1H)，4.7-5.0(m，5H)，3.0-4.0(m，29H)，0.9-2.4(m，26H)。
方法B
室温下将示例4得到的化合物(2g，1.63mmol)溶解在20ml甲醇中，搅拌下加入K2CO3(105mg，25％wt，0.3eq)，滴完后室温反应两个小时，滤去固体，滤液以1N盐酸溶液缓慢调pH至6，收集混合物，过滤，固体以EtOH∶H2O＝2∶1重结晶，得白色固体RD，收率50-70％。

Claims (21)

1.一种化合物(IV)的制备方法，
Figure FSA00000632580800011
包括：
(a)选择性水解化合物(VII)，
Figure FSA00000632580800012
其中R2可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基，卤素取代(C1-C4)烷酰基，芳酰基，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
得到化合物(II)，
其中R2如上所述，
(b)化合物(II)和化合物(I)反应，
Figure FSA00000632580800022
其中R1可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基，卤素取代(C1-C4)烷酰基，芳酰基，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
X可以是卤素，羟基，烷硫基，亚砜基(R’S(＝O)-)，砜基(R’S(＝O)2-)，磺酸基，OC(＝NH)CCl3，OPO3H，OPO3R’或是OCH2CH2CH2CH＝CH2，R’可以是(C1-C4)烷基或是芳基，与X连接的异头碳其端基构型可为α或β，
得到化合物(III)，
Figure FSA00000632580800031
其中R1和R2的描述如上所述，
(c)脱除化合物(III)上的保护基团R1和R2，得到化合物(IV)。
2.根据权利要求1所述的方法，在步骤(b)中，化合物(II)和化合物(I)反应不需要使用Ag2CO3。
3.根据权利要求1或是2所述的方法，其中每个R1均是独立的(C1-C4)烷酰基或是苯基。
4.根据权利要求1-3任一所述的方法，其中R2均是独立的(C1-C4)烷酰基或是苯基。
5.根据权利要求1-4任一所述的方法，其中R1均是独立的乙酰基(CH3C(＝O)-)。
6.根据权利要求1-5任一所述的方法，其中R2均是独立的乙酰基(CH3C(＝O)-)。
7.根据权利要求1-6任一所述的方法，其中化合物(VII)是由下述方法制备：
(a)水解化合物(VIII)，
Figure FSA00000632580800041
得到化合物(IX)，
Figure FSA00000632580800042
(b)通过保护化合物(IX)上的羟基来得到化合物(VII)，
Figure FSA00000632580800043
其中R2如上所述。
8.一种化合物(III)的制备方法
Figure FSA00000632580800051
通过化合物(II)，
Figure FSA00000632580800052
其中R2可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基，卤素取代(C1-C4)烷酰基，芳酰基，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
和化合物(Ia)反应，
Figure FSA00000632580800053
其中R1可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基，卤素取代(C1-C4)烷酰基，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；与Br相连的异头碳可以任α或是β构型连接，但是首先选择α构型；
得到一个不需要使用Ag2CO3就能制备的化合物(III)。
9.根据权利要求8所述的方法，其中化合物(II)与化合物(Ia)的反应是在相转移催化剂和无机碱下进行，所用的有机溶剂包括DCM，DCE，TBME，THF，ACN，甲苯，或它们的组合。
10.根据权利要求9所述的方法，其中相转移催化剂是TBAB，TBAC，TBAI，或TEBAC；无机碱是KHCO3，K2CO3，K3PO4，或KH2PO4。
11.一种化合物(III)的制备方法，
Figure FSA00000632580800061
通过化合物(II)，
Figure FSA00000632580800062
Figure FSA00000632580800071
其中R2可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基，卤素取代(C1-C4)烷酰基，芳酰基，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
和化合物(Ib)反应，
Figure FSA00000632580800072
其中R1可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基，卤素取代(C1-C4)烷酰基，芳酰基，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；与S相连的异头碳可以任α或是β构型连接。
得到化合物(III)。
12.根据权利要求11所述的方法，其中化合物(II)与化合物(Ib)的反应是在NIS和酸的条件下进行的。
13.一种化合物(III)的制备方法，
Figure FSA00000632580800073
通过化合物(II)，
其中R2可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基，卤素取代(C1-C4)烷酰基，芳酰基，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；
和化合物(Id)反应，
Figure FSA00000632580800082
其中R1可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基，卤素取代(C1-C4)烷酰基，芳酰基，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基；与OH相连的异头碳可以任α或是β构型连接。
得到化合物(III)。
14.根据权利要求13所述的方法，其中化合物(II)和化合物(Id)的反应是在TBSOTf(三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯)，TMSOTf，或TfOH条件下进行。
15.根据权利要求8-14任一所述的方法，包括进一步脱除化合物(III)上的保护基R1和R2来得到化合物(IV)，
Figure FSA00000632580800091
16.根据权利要求8-15任一所述的方法，化合物II的制备是通过选择性水解化合物(VII)得到，
其中R2可独立地选择取代苄基，p-甲氧苄基(PMB)，苄氧甲基，p-甲氧苄氧甲基，(C1-C4)烷酰基，卤素取代(C1-C4)烷酰基，芳酰基，三甲基硅基乙氧基(SEM)，硅基保护基团，烯丙基氧羰基(alloc，-C(O)O-CH＝CH2)，叔丁氧基甲基。
17.根据权利要求16所述的方法，其中化合物VII的制备是由以下方法得到：
(a)水解化合物VIII，
Figure FSA00000632580800101
得到化合物IX，
Figure FSA00000632580800102
然后，
(b)通过保护化合物IX上的羟基来得到化合物VII，
Figure FSA00000632580800103
其中R2如上所述。
18.根据权利要求8-17任一所述的方法，其中R1均是独立的(C1-C4)烷酰基或是苯基。
19.根据权利要求8-18任一所述的方法，其中R2均是独立的(C1-C4)烷酰基或是苯基。
20.根据权利要求8-19任一所述的方法，其中R1均是独立的乙酰基(CH3C(＝O)-)。
21.根据权利要求8-20任一所述的方法，其中R2均是独立的乙酰基(CH3C(＝O)-)。
CN201110408176.7A 2011-12-09 2011-12-09 一种制备天然甜味剂的工艺方法 Active CN103159808B (zh)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110408176.7A CN103159808B (zh) 2011-12-09 2011-12-09 一种制备天然甜味剂的工艺方法
PCT/IB2012/003095 WO2013102793A2 (en) 2011-12-09 2012-12-10 A novel process for the preparation of rebaudioside d and other related naturally occurring sweeteners
CN201280069282.XA CN104159908B (zh) 2011-12-09 2012-12-10 一种制备瑞鲍迪甙d和其他相关天然甜味剂新的工艺方法
US14/362,627 US20140296499A1 (en) 2011-12-09 2012-12-10 Novel Process for the Preparation of Rebaudioside D and Other Related Naturally Occurring Sweetners

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110408176.7A CN103159808B (zh) 2011-12-09 2011-12-09 一种制备天然甜味剂的工艺方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103159808A true CN103159808A (zh) 2013-06-19
CN103159808B CN103159808B (zh) 2017-03-29

Family

ID=48583372

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201110408176.7A Active CN103159808B (zh) 2011-12-09 2011-12-09 一种制备天然甜味剂的工艺方法

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20140296499A1 (zh)
CN (1) CN103159808B (zh)
WO (1) WO2013102793A2 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104163839A (zh) * 2014-07-04 2014-11-26 苏州景泓生物技术有限公司 一种制备莱鲍迪苷m的工艺方法
CN106998763A (zh) * 2014-11-24 2017-08-01 嘉吉公司 糖苷组合物
CN109021038A (zh) * 2018-06-11 2018-12-18 江西师范大学 一种甜菊糖苷的制备方法

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ700097A (en) 2010-06-02 2015-10-30 Evolva Nutrition Inc Recombinant production of steviol glycosides
SG10201606563PA (en) 2011-08-08 2016-10-28 Evolva Sa Recombinant production of steviol glycosides
EP3345490B1 (en) * 2011-12-19 2023-11-08 The Coca-Cola Company Beverage comprising rebaudioside x
MX352678B (es) * 2012-05-22 2017-12-04 Purecircle Sdn Bhd Glucosidos de esteviol de alta pureza.
US9752174B2 (en) 2013-05-28 2017-09-05 Purecircle Sdn Bhd High-purity steviol glycosides
MX369525B (es) * 2013-02-06 2019-11-11 Evolva Sa Métodos para mejorar la produccion de rebaudiosido d y rebaudiosido m.
AU2014213918B2 (en) 2013-02-11 2017-11-09 Evolva Sa Efficient production of steviol glycosides in recombinant hosts
EP3483171A1 (en) * 2013-03-15 2019-05-15 The Coca-Cola Company Steviol glycosides, their compositions and their purification
US10905146B2 (en) 2013-07-12 2021-02-02 The Coca-Cola Company Compositions for improving rebaudioside M solubility
CN103397064B (zh) * 2013-08-14 2015-04-15 苏州汉酶生物技术有限公司 一种酶法制备瑞鲍迪甙m的方法
CA2919390A1 (en) * 2013-08-15 2015-02-19 Cargill, Incorporated Sweetener and sweetened compositions incorporating rebaudoside n
US11185096B2 (en) 2014-05-06 2021-11-30 Dr Pepper/Seven Up, Inc. Sweet taste improving compositions including naringenin and steviol glycosides
US10231474B2 (en) 2014-05-06 2019-03-19 Dr Pepper/Seven Up, Inc. Sweet taste improving compositions including naringenin
EP3142500B1 (en) * 2014-05-13 2020-02-12 Cargill, Incorporated Highly soluble steviol glycosides
SG11201700651RA (en) 2014-08-11 2017-02-27 Evolva Sa Production of steviol glycosides in recombinant hosts
WO2016028899A1 (en) * 2014-08-19 2016-02-25 The Coca-Cola Company Methods for preparing rebaudioside i and uses
EP3190905A2 (en) 2014-09-09 2017-07-19 Evolva SA Production of steviol glycosides in recombinant hosts
WO2016043926A1 (en) * 2014-09-19 2016-03-24 Purecircle Sdn Bhd High-purity steviol glycosides
CN104341470A (zh) * 2014-10-17 2015-02-11 成都华高瑞甜科技有限公司 莱鲍迪苷m的合成方法及其中间产物和合成方法
CN107249356B (zh) 2014-12-17 2021-08-06 嘉吉公司 用于口服摄入或使用的甜菊醇糖苷化合物、组合物以及用于增强甜菊醇糖苷溶解度的方法
SG11201705606PA (en) 2015-01-30 2017-08-30 Evolva Sa Production of steviol glycosides in recombinant hosts
WO2016143361A1 (ja) * 2015-03-11 2016-09-15 守田化学工業株式会社 甘味料組成物、およびそれを含む食品
EP3862426A3 (en) 2015-03-16 2021-11-17 DSM IP Assets B.V. Udp-glycosyltransferases
US11344051B2 (en) 2015-04-03 2022-05-31 Dsm Ip Assets B.V. Steviol glycosides
CA2985669C (en) * 2015-05-20 2022-05-03 Cargill, Incorporated Glycoside compositions
BR112018002564A2 (pt) 2015-08-07 2018-09-25 Evolva Sa produção de glicosídeos de esteviol em hospedeiros recombinantes
BR122020008481B1 (pt) * 2015-10-26 2022-10-18 Purecircle Usa Inc Composição de glicosídeo de esteviol contendo rebaudiosídeo q glicosilado e rebaudiosídeo r glicosilado e método para melhorar o perfil de doçura de um adoçante de estévia
JP2019513392A (ja) 2016-04-13 2019-05-30 エヴォルヴァ エスアー．Ｅｖｏｌｖａ Ｓａ． 組み換え宿主におけるステビオールグリコシドの産生
WO2017198682A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Evolva Sa Production of steviol glycosides in recombinant hosts
CA3027730A1 (en) * 2016-06-17 2017-12-21 Cargill, Incorporated Steviol glycoside compositions for oral ingestion or use
US10494397B2 (en) * 2016-07-15 2019-12-03 Pepsico, Inc. Rebaudioside analogs
CN106282271A (zh) * 2016-09-12 2017-01-04 江南大学 一种应用角质酶变温催化莱苞迪苷b制备莱苞迪苷d的方法
CN110022691A (zh) * 2016-10-20 2019-07-16 可口可乐公司 从甜叶菊中分离的二萜糖苷、组合物和方法
CN116574775A (zh) 2016-10-21 2023-08-11 百事可乐公司 一种酶法制备瑞鲍迪甙j的方法
CN109890973B (zh) * 2016-10-21 2023-05-23 百事可乐公司 一种酶法制备瑞鲍迪甙n的方法
US11396669B2 (en) 2016-11-07 2022-07-26 Evolva Sa Production of steviol glycosides in recombinant hosts
KR102615573B1 (ko) 2017-02-24 2023-12-20 콘 프로덕츠 디벨롭먼트, 인크. 맥아 제조에 있어서의 스테비올 글리코사이드의 용도

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62155096A (ja) * 1985-12-27 1987-07-10 Dainippon Ink & Chem Inc β−１，３−グリコシルステビオ−ル配糖体の製造法
CN101801990A (zh) * 2007-09-17 2010-08-11 百事可乐公司 甜菊糖苷异构体
WO2010146463A2 (en) * 2009-06-16 2010-12-23 Cpc (Tianjin) Fine Chemicals Co., Ltd. Process for rebaudioside d
CN101970450A (zh) * 2008-02-25 2011-02-09 可口可乐公司 新蛇菊苷a衍生产物和制备方法
WO2011056834A2 (en) * 2009-11-04 2011-05-12 Pepsico, Inc. Method to improve water solubility of rebaudioside d

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8937168B2 (en) * 2007-01-22 2015-01-20 Cargill, Incorporated Method of producing purified rebaudioside A compositions using solvent/antisolvent crystallization
CN102060892B (zh) * 2010-12-30 2015-04-15 青岛润浩甜菊糖高科有限公司 甜菊糖甙rd的提纯方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62155096A (ja) * 1985-12-27 1987-07-10 Dainippon Ink & Chem Inc β−１，３−グリコシルステビオ−ル配糖体の製造法
CN101801990A (zh) * 2007-09-17 2010-08-11 百事可乐公司 甜菊糖苷异构体
CN101970450A (zh) * 2008-02-25 2011-02-09 可口可乐公司 新蛇菊苷a衍生产物和制备方法
WO2010146463A2 (en) * 2009-06-16 2010-12-23 Cpc (Tianjin) Fine Chemicals Co., Ltd. Process for rebaudioside d
WO2011056834A2 (en) * 2009-11-04 2011-05-12 Pepsico, Inc. Method to improve water solubility of rebaudioside d

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104163839A (zh) * 2014-07-04 2014-11-26 苏州景泓生物技术有限公司 一种制备莱鲍迪苷m的工艺方法
CN106998763A (zh) * 2014-11-24 2017-08-01 嘉吉公司 糖苷组合物
CN109021038A (zh) * 2018-06-11 2018-12-18 江西师范大学 一种甜菊糖苷的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013102793A3 (en) 2013-11-21
US20140296499A1 (en) 2014-10-02
CN103159808B (zh) 2017-03-29
WO2013102793A2 (en) 2013-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103159808A (zh) 一种制备天然甜味剂新的工艺方法
JP7280248B2 (ja) アミダイト化合物及び該化合物を用いたポリヌクレオチドの製造方法
CN102459295A (zh) 2’-o-岩藻糖基乳糖的合成
EA011558B1 (ru) ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОБОГАЩЕННЫХ β-АНОМЕРОМ 2-ДЕЗОКСИ-2,2-ДИФТОР-D-РИБОФУРАНОЗИЛНУКЛЕОЗИДОВ
AU2009279461A1 (en) Process for making 5-azacytosine nucleosides and their derivatives
CN103641878A (zh) 倍他米松中间体或其类似物的制备方法
CN102256988A (zh) 用于合成l-岩藻糖基二糖或寡糖的方法及其新颖的2,3,4-三苄基-岩藻糖基衍生物中间体
CN101812095A (zh) 三氯蔗糖的制备方法
CN101200463A (zh) 全酰化-4-硫代-d-核糖及其制备方法
CN104159908B (zh) 一种制备瑞鲍迪甙d和其他相关天然甜味剂新的工艺方法
US20080262215A1 (en) Gemcitabine production process
CA2747755C (en) Synthesis of decitabine
CN104341470A (zh) 莱鲍迪苷m的合成方法及其中间产物和合成方法
CN101595117B (zh) 呋喃糖衍生物的制造方法
CN103130855B (zh) 一种地西他滨的制备方法
CA2811687A1 (en) Process for the preparation of disaccharides applied to heparin pentasaccharides
CN103641879B (zh) 泼尼松龙中间体或其类似物的制备方法
CN102260298B (zh) 一种合成1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的方法
CN102010455B (zh) 一种地西他滨的制备方法
CN102212088A (zh) 一种β-D葡萄糖(1→3)α-L鼠李糖(1→3)α-L鼠李糖(1→3)α-L鼠李糖的合成方法
CN102731610B (zh) 26位硫代或硒代螺甾皂苷，其合成方法及应用
CN106565800B (zh) 三糖对甲氧基苯酚苷类化合物及其制备方法
CN1159331C (zh) 制备2′,3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷的新方法
CN106397500A (zh) 一种l‑葡萄糖的合成方法
SK17572001A3 (sk) 4'-Demykarozyl-8a-aza-8a-homotylozíny a spôsob ich výroby

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: 201201 Shanghai City, Pudong New Area Ruiqinglu No. 528 Building 9, No. 2

Applicant after: Shanghai Hongbo Zhiyuan pharmaceutical Limited by Share Ltd

Address before: 201201 Shanghai City, Pudong New Area Ruiqinglu No. 528 Building 1 B two floor

Applicant before: Pharmaresources (Shanghai) Co., Ltd.

COR Change of bibliographic data
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant