CN103156837B - 类黄酮在制药中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了类黄酮在制备抑制白细胞炎症介质的合成及释放的药物中的应用，从源头上抑制微生物或化学刺激物导致的致炎因子的产生和释放，并促进白细胞产生和释放消炎因子以促进炎症的消退。

Description

类黄酮在制药中的应用
技术领域
本发明涉及类黄酮的用途，尤其涉及在制药领域中的用途，具体涉及类黄酮在抑制微生物或化学刺激物导致的白细胞炎症介质的合成和释放的应用，并促进白细胞产生和释放消炎因子以促进炎症的消退的应用。
背景技术
本发明人经过数年长期研究并首次在世界上发现支原体感染能刺激中性粒细胞合成和释放大量组织胺，这些组织胺在支原体引起的肺部感染和炎症反应中发挥重要作用（许翔等，Journal of Experimental Medicine2006;203:2907-2917）。在之后的研究中发现包括绿脓杆菌在内的很多微生物感染也能刺激中性粒细胞合成产生和释放大量组织胺及其它一些炎症介质（许翔等，Journal of Leukocyte Biology2012;91:275-284）。这些炎症介质能引起瘙痒、红、肿、热、痛、血管通透性增高、平滑肌痉挛等机体各种反应。这个发现与肥大细胞和嗜碱性粒细胞作为体内主要组织胺来源的传统观念有很大不同。肥大细胞是人体内最主要的组织胺生产和储存细胞，少量存在于嗜碱性粒细胞里。肥大细胞和嗜碱性粒细胞在正常体内可以产生和储存组织胺但不等于在疾病状态下能释放它从而导致疾病。相反，本发明人过去的研究发现一些微生物感染后不但不能刺激肥大细胞产生或释放更多的组织胺、白三烯B4和C4和前列腺素D2甚至还会抑制肥大细胞释放组织胺（许翔等，Journal ofLeukocyte Biology2012;91:275-284）。炎症反应是人和动物应对外来病原体的自然反应，对于保持人和动物在自然界的生存至关重要。但过度的炎症反应会产生炎症因子风暴，从而对机体造成伤害，甚至致命，例如败血症引起的中毒性休克等（Ira Tabas,et al.Science2013;339:166-172）。另一方面，现代研究发现在炎症反应中除了致炎因子外还有象前列腺素E2和IL10等消炎因子（Pro-Resolving mediators）的产生，这些消炎因子能帮助机体从炎症反应中恢复过来（Bruce D.Levy,et al.Nature Immunology2001;2:612-619;IraTabas,et al.Science2013;339:166-172）。以前的研究也发现，吸入前列腺素E2能调节或抑制过敏或非过敏性因子引起的呼吸道痉挛和炎症反应（Walter G.Smith,et al.American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine1996;154:295-299）。由于在感染引起的疾病中的主要浸润细胞是中性粒细胞而且中性粒细胞是人血液中占绝大多数的白细胞（约占白细胞总数的50-70%左右），微生物感染刺激中性粒细胞产生和释放组织胺及其它一些炎症介质的这一发现意义重大，从而促使本发明人努力寻找能够抑制微生物导致的中性粒细胞产生和释放组织胺和其它炎症介质的药物。
化学刺激物（Irritant）导致的刺激反应（Irritation）已被研究了数十年，至今它的发病机理尚未被完全阐明。本发明人在过去长期研究微生物的过程中发现很多化学物质包括表面活性剂、有些有机溶剂和人工合成的小分子等也能刺激中性粒细胞和肥大细胞产生和释放大量组织胺、白三烯和前列腺素等炎症介质。这其中包括很多用于我们日常生活中的化学物质，如很多表面活性剂。这些表面活性剂被大量应用于化妆品、药品、食品、洗涤用品、印染工业、印刷工业、杀虫剂等诸多领域。而且随着科技的进步，每天都有人工合成的新化学物质面世，很多新化学物质在与人体接触后会引起刺激和炎症反应。本发明人的研究发现这些化学物质能刺激中性粒细胞合成并释放大量组织胺和其它炎症介质并释放肥大细胞的组织胺和刺激肥大细胞产生其它新的炎症介质。动物实验发现化学物质导致的刺激反应的主要的浸润细胞是中性粒细胞，而肥大细胞是结缔组织的正常组成成份之一。这个新的发现促使本发明人竭力寻找能够抑制这些细胞释放组织胺及其它炎症介质的药物以便治疗由接触这些化学物质引起的疾病。
理想的治疗药物是一种药物能同时抑制数种炎症介质的释放，激素类药物被用于多种疾病中。虽然激素类药物被广泛用于各种疾病的治疗中，但它的并发症和副作用是显而易见的，而且一般情况下禁止使用激素类药物在由微生物感染引起的疾病当中，因为激素类药物能降低机体免疫细胞活性而不利于机体感染的控制甚至伴发其它新的感染。目前有很多针对某个特定的炎症介质的药物，例如抗组胺药、抗白三烯药等，但缺点是这些药物只针对某一种炎症介质且副作用很明显。例如那些抗组胺药，传统的抗组胺药物主要是一些组胺受体拮抗剂，多数抗组织胺的药常常引起嗜睡、抑郁、头痛、口干、心脏毒性、便秘、排尿困难、视力模糊等副作用。这些副作用在老人和一些对这些药物敏感的个体中尤其明显。尽管很多研究试图去减少这些药物的副作用，也开发出较少镇静作用的抗组胺药，但对某些个体仍有很大的风险。另一方面，如果能从源头上抑制白细胞炎症介质的产生和释放将会更加有效且副作用很小，因为从源头上抑制炎症介质的产生和释放而不是通过阻断受体的方法会减少因为阻断受体而产生的副作用。因此，寻求新的天然高效低毒的炎症介质抑制药物便成为新药领域的热点。
黄酮类化合物（Flavonoids，简称类黄酮）广泛分布于植物界，目前已发现了4000多种，以苷或游离态等形式在自然界存在。类黄酮为多酚结构化合物，常常泛指具有酚羟基的苯环（A-与B-环）通过中央三碳原子相互连接而成的一系列化合物，其基本母核为2-苯基色原酮（参见式一）。黄酮类化合物结构中常连接有酚羟基、甲基、甲氧基、异戊烯基等官能团。根据不同结构类黄酮又分为多种亚类，例如黄酮醇（flavonols,包括槲皮素（quercetin）、山柰酚（Kaempferol），等）；黄酮（Flavones，包括黄芩素（baicalein）、芹菜素（apigenin），等）；黄烷酮（flavanones，包括柚皮素（naringenin）等）；黄烷-3-醇（flavan-3-ols，包括儿茶素（catechins）等）；茶尔酮（chalcones，包括根皮素（phloretin）等）；花色素（anthocyanidins，包括矢车菊（cyanidin）等）；异黄酮（isoflavones，包括染料木黄酮（genistein）等）；茶黄素（theaflavins，包括茶黄素（theaflavin）等）；等。这些类黄酮具有多种多样的生理作用和生物活性，例如具有抗菌、抗病毒、抗氧化、抗癌、抗过敏、抗自由基、抗炎等生物活性和药理作用。类黄酮因其具有的多种活性及其无毒无害的安全性而在药品、食品及化妆品中有广泛的应用前景。例如一些黄酮类物质能被用于护肤品或药品中，具有抗衰老、抗皱、抗菌、抗病毒等功效（参见PCT/CN2004/000136,PCT/CN2009/000994,US5665367,CN1830449）。
槲皮素或其它一些类黄酮在以往的研究中曾被发现能够抑制依赖IgE通道或离子载体导致的肥大细胞组织胺的释放，和抑制离子载体导致的中性粒细胞产生和释放白三烯等炎症介质（Elliott Middleton,Jr.,et al.Pharmacological Reviews2000;52:673-751）。并且槲皮素被发现在抑制IgE/抗IgE或神经肽P物质导致的人肥大细胞释放组织胺或其它炎症介质的效果上要好于肥大细胞稳定剂色甘酸钠（Cromolyn），可减轻由接触致敏因子导致的皮肤过敏反应或用于皮肤的光敏性反应（Zuyi Weng,et al.Plos One2012;7(3):e33805）。但在本发明领域尚未有人报导用类黄酮类物质抑制微生物或化学刺激物导致的白细胞组织胺等炎症介质的合成和释放，而且本发明人的研究发现一些微生物并不能刺激肥大细胞释放组织胺及产生和释放白三烯和前列腺素等炎症介质。例如，绿脓杆菌不但不能刺激人肥大细胞释放组织胺相反还抑制人肥大细胞释放组织胺，而且也不能刺激人肥大细胞产生更多的白三烯B4、C4和前列腺素D2等炎症介质（许翔等，Journal of Leukocyte Biology2012;91:275-284）。而离子载体等物质则只作实验室研究用于激活一些细胞，不用于人们的日常生活当中。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有的障碍，提供了一种类黄酮的新用途。
本发明的目的通过以下技术方案来具体实现：
类黄酮在制备抑制白细胞炎症介质的合成及释放并促进白细胞产生和释放消炎因子的药物中的应用，具体为，类黄酮在制备抑制由微生物感染或接触化学刺激物导致白细胞炎症介质的合成及释放的药物中的应用。
从源头上抑制微生物或化学刺激物导致的致炎因子的产生和释放，并促进白细胞产生和释放消炎因子以促进炎症的消退。
最主要的，类黄酮在制备抑制由微生物感染或接触化学刺激物导致中性粒细胞或肥大细胞合成及释放组织胺或白三烯的药物中的应用。
所述药物可应用于皮肤、五官、口腔、呼吸系统、消化系统、泌尿生殖系统、血液系统、神经系统、内分泌系统、肌肉和骨关节等系统。
所述微生物包括活的和死亡的微生物，包括细菌、放线菌、病毒、真菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、寄生虫。所述细菌包括但不限于金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血链球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌、结核杆菌、绿脓杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌、粪肠球菌、克雷伯氏菌、伤寒沙门菌、霍乱弧菌、痢疾杆菌、幽门螺旋菌、李斯特菌、肉毒杆菌、淋球菌、布氏杆菌、鼠疫杆菌、炭疽杆菌、溶血弧菌。
所述化学刺激物为所有能引起机体刺激反应的化学物质，包括但不限于一些表面活性剂、有机溶剂和其它天然或人工合成的化学物质。
所述类黄酮类化合物包括从各种植物中提取的天然或人工合成的具有黄酮结构的化合物或其类似物。优选但不限于黄芩素、山奈酚、儿茶素、矢车菊、柚皮素、根皮素、染料木黄酮或槲皮素中的一种或多种组合，应用时，其总浓度优选为0.0001μM-1M，更优选0.1μM-10mM，以1μM-1000μM为最优。
上述的应用，将类黄酮溶于水、有机溶剂、脂溶性溶剂、添加增溶剂或药学上可以接受的填充剂做成单位剂量形式，包括但不限于片剂、丸剂、胶囊、喷雾剂、气雾剂、贴片剂、软膏、凝胶剂、贴剂、膜剂、栓剂、粉剂、混悬剂、颗粒剂、酊剂、糖浆剂、乳液剂、悬浮液、注射剂的剂型以及各种缓释剂型。
所述药物的给药形式，包括口服、吸入、非肠道注射、粘膜、肌肉、静脉内、皮下、眼内、皮内、阴道内或皮肤等，其载体、赋形剂、稀释剂、增溶剂是药学上可接受的并与活性成分相容。
进一步的，
类黄酮在制备抑制活的或死的金葡菌刺激导致的中性粒细胞合成及释放组织胺或白三烯的药物中的应用。
类黄酮在制备增加金葡菌感染中性粒细胞后合成和释放消炎因子前列腺素E2的药物中的应用。
类黄酮在制备抑制绿脓杆菌导致白细胞合成及释放组织胺的药物中的应用。
类黃酮在制备抑制毛地黄皂甙刺激白细胞合成和释放组织胺或白三烯的药物中的应用。
类黃酮在制备抑制毛地黄皂甙刺激肥大细胞合成及释放组织胺或白三烯的药物中的应用。
上述应用中，所述类黄酮优选黄芩素、山奈酚、儿茶素、矢车菊、柚皮素、根皮素、染料木黄酮或槲皮素中的一种或多种，其浓度为0.0001μM-1M，优选0.1μM-10mM，更优选1μM-1000μM。
类黄酮在制备治疗金葡菌感染导致搔痒、红肿热痛的炎症反应药物中的应用。所述类黄酮优选槲皮素，将其制为槲皮素酒精溶液涂抹于病患处，浓度为0.0001wt%-50wt%，优选0.005wt%-10wt%，更优选0.01wt%-5wt%。
类黄酮在制备治疗化学刺激物导致搔痒、红肿热痛炎症反应药物中的应用。所述类黄酮优选槲皮素、根皮素、矢车菊中的一种或多种的组合，总浓度为0.0001wt%-50wt%，优选0.005wt%-10wt%，更优选0.01wt%-5wt%。
上述应用中，所述类黄酮以甘油溶剂为载体制成混悬液涂抹于患处，其中的类黄酮选用1wt%槲皮素或者1wt%的槲皮素与0.03wt%根皮素的组合或者1wt%槲皮素与0.01wt%矢车菊的组合，优选1wt%槲皮素与0.01wt%矢车菊的组合。
本发明所用类黄酮具有下列核心分子结构：
(1)黄酮醇类(Flavonols)
R3′为氢原子、羟基、甲氧基、烷基、或其它基团;
R5′为氢原子、羟基、甲氧基、烷基、或其它基团;
烷基包括一到六碳的烷基，但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。
举例但不限于：
异鼠李素（Isorhamnetin）：R3′为甲氧基,R5′为氢原子。
山奈酚（Kaempferol）：R3′为氢原子,R5′为氢原子。
槲皮素（Quercetin）：R3′为羟基,R5′为氢原子。
杨梅素（Myricetin）：R3′为羟基,R5′为羟基。
(2)黄酮类(Flavones)
R3，R5，R6，R7，R8均独立的为氢原子、甲氧基、烷基、或其它基团；
R2′，R3′，R4′，R5′，R6′均独立的为氢原子、羟基、甲氧基、烷基、或其它基团；
烷基包括一到六碳的烷基，但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。
举例但不限于：
芹菜素(Apigenin):R5,R7和R4′均为羟基，其它取代基为氢原子。
木犀草素(Luteolin):R5,R7,R3′和R4′均为羟基，其它取代基为氢原子。
黄芩素(Baicalein):R5,R6和R7均为羟基,其它取代基为氢原子。
(3)黄烷酮类(Flavanones)
R3,R6,R8,R2′,R3′,R4′,R5′和R6′均独立的为氢原子、羟基、甲氧基、烷基、或其它基团;
烷基包括一到六碳的烷基，但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。
举例但不限于：
圣草酚(Eriodictyol):R3′和R4′均为羟基，其它取代基为氢原子。
橙皮素(Hesperetin)：R4′为甲氧基，R3′为羟基，其它取代基为氢原子。
柚皮素(Naringenin)：R4′为羟基，其它取代基为氢原子。
(4)黄烷-3-醇类(Flavon-3-ols)
R5′为羟基、氢原子或其它基团；
R2为羟基、氢原子、没食子酸根(gallate)、或其它基团；
R3为羟基、氢原子、没食子酸根、或其它基团。
举例但不限于：
儿茶素[(+)-catechin]:R3为羟基,R2和R5′为氢原子。
绿茶茶多酚[(-)-epigallocatechin-3-gallate,EGCG]：R5′为羟基,R2为没食子酸根,R3为氢原子。
(5)茶尔酮类(Chalcones)
R2，R3，R4，R5，R6均独立的为氢原子、羟基、甲氧基、烷基、或其它基团；
R2′，R3′，R4′，R5′，R6′均独立的为氢原子、羟基、甲氧基、烷基、或其它基团；
烷基包括一到六碳的烷基，但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。
举例但不限于：
2-羟基查尔酮(2-Hydroxychalcone):R2为羟基;其它取代基为氢原子。
根皮素(Phloretin):Cα与Cβ之间为碳碳单键，R2′,R4′，R6′和R4均为羟基，其它取代基为氢原子。
(6)花色素类(Anthocyanidins)
R3，R4，R5，R6，R7，R8均独立的为氢原子、羟基、甲氧基、烷基、或其它基团；
R2′，R3′，R4′，R5′，R6′均独立的为氢原子、羟基、甲氧基、烷基、或其它基团；
烷基包括一到六碳的烷基，但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。
举例但不限于：
天竺葵色素(Pelargonidin):):R3,R5,R7和R4′为羟基;其它取代基为氢原子。
锦葵花素(Malvidin):R3′和R5′为甲氧基;R3,R5,R7和R4′为羟基;其它取代基为氢原子。
矢车菊(Cyanidin):):R3,R5,R7,R3′和R4′为羟基;其它取代基为氢原子。
(7)异黄酮类（Isoflavones）
R2，R5，R6，R7，R8均独立的为氢原子、羟基、甲氧基、烷基、或其它基团；
R2′，R3′，R4′，R5′，R6′均独立的为氢原子、羟基、甲氧基、烷基、或其它基团；
烷基包括一到六碳的烷基，但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。
举例但不限于：
黄豆苷元(Daidzein)：R7和R4′均为羟基;其它取代基为氢原子。
染料木黄酮(Genistein):R5,R7和R4′均为羟基;其它取代基为氢原子。
本发明所指类黄酮包括从各种植物中提取的天然或人工合成的具有黄酮结构的化合物或其类似物。黄酮包括但不限于酚类、多酚类、酮类、黄酮类、异黄酮类、素类、醇类、苷类、茶尔酮类等。本发明给出了一些具体的类黄酮类化合物具体应用实例，但不受此限制，因对稍具有本行业知识的人来说都是显而易见的。可以用一种或将多种类黄酮类物质组合使用，或将类黄酮与其它种类药物组合使用。本发明还发现有时多种类黄酮组合使用效果会更好。可以将类黄酮溶于水、有机溶剂、脂溶性溶剂、添加增溶剂和药学上可以接受的各种填充剂等做成各种单位剂量形式，如片剂、丸剂、胶囊（包括持续释放或延迟释放等形式）、喷雾剂、气雾剂、贴片剂、软膏、凝胶剂、贴剂、膜剂、栓剂、粉剂、混悬剂、颗粒剂、酊剂、糖浆剂、乳液剂、悬浮液、注射剂等剂型以及各种缓释剂型，从而适合各种给药形式，例如口服、吸入、非肠道注射、粘膜、肌肉、静脉内、皮下、眼内、皮内、阴道内或经过皮肤等的给药形式。其中载体、赋形剂、稀释剂、增溶剂等应是药学上可接受的并与活性成分相容。需要特别指出的是，尽管在本发明的具体实施方式中给出了一定的给药剂量和剂型，但是本发明所涵盖的剂量和剂型并不受此限制，因为临床具体应用过程中患者具有不同的状况，因此给药的剂量和给药形式也会发生变化，选择合适的剂量和剂型是临床医师的能力范围内的。
本发明的目的是提供可以抑制微生物或化学刺激物质导致的白细胞合成和释放组织胺等炎症介质的类黄酮类物质并将其应用于由微生物或接触化学刺激物引起的疾病当中。本发明提供的物质克服了目前已有药物的缺点，可以从源头上抑制细胞合成和释放组织胺等炎症介质，这些物质不仅能抑制微生物或化学刺激物导致的白细胞致炎因子的产生和释放，而且能促进白细胞产生和释放消炎因子以促进炎症的消退。
本发明研究还发现不仅活的微生物而且被杀死的微生物也能刺激白细胞产生和释放组织胺和白三烯，甚至产生和释放更多的白三烯。因此仅用杀灭微生物的药物（如抗生素等）不能消除由微生物刺激白细胞释放的炎症介质所导致的症状。本发明提供的类黄酮类物质能抑制活的和死亡的微生物刺激所导致的炎症介质的产生和释放。
由微生物或化学刺激物引起的疾病当中，类黄酮能治愈或减轻由微生物或化学刺激物导致的疾病或症状。
为了便于理解，以下将通过具体的研究结果和实施例对本发明进行描述。需要特别指出的是，这些描述仅仅是示例性的描述，并不构成对本发明范围的限制。利用本发明实施例所述的方法，也可以获得本发明其他的技术方案。依据本说明书的论述，本发明的许多变化、改变对所属领域技术人员来说都是显而易见了。
本发明和研究所用菌种包括革兰氏阳性菌的金黄色葡萄球菌（简称金葡菌），菌株包括8325、COL和Newman；死的金葡菌为将活的金葡菌放于65摄氏度的恒温水浴箱内加热30分钟获得，此法能将所有活的金葡菌杀死。革兰氏阴性菌的绿脓杆菌，菌株包括PAO1。本发明所用的化学刺激物是毛地黄皂甙（Digitonin），属于非离子表面活性剂。人中性粒细胞从正常人血液中分离，纯度高达95%或以上；小鼠白细胞（为全白细胞，其中中性粒细胞占80%左右）从小鼠骨髓里提取；小鼠肥大细胞为从小鼠骨髓培养中获取，在加IL3的培养基中培养6-8周，纯度达95%或以上。所用小鼠为8到10周大的C57B/6种系。所用类黄酮购自Sigma公司。小鼠斑贴试验所用斑贴片购自Allerderm公司。炎症介质的测量根据试剂盒提供的说明书进行。释放的介质指的是释放到细胞外的介质（如组织胺、白三烯、前列腺素等），由将细胞离心沉淀后获取上清液进行测量获得；总介质指的是残留在细胞内尚未释放的介质加上已释放到细胞外的介质，细胞内的介质为将细胞用超声打碎然后测量获得。一般只有释放到细胞外的介质才能发挥生物效能作用。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1是金葡菌刺激人中性粒细胞合成和释放组织胺实验对照图；
图2是金葡菌刺激人中性粒细胞合成和释放白三烯B4实验对照图；
图3是类黄酮抑制活的或死的金葡菌刺激导致的人中性粒细胞合成和释放组织胺实验对照图；
图4是类黄酮抑制金葡菌刺激导致的人中性粒细胞合成和释放白三烯B4实验对照图；
图5是类黄酮增加金葡菌感染人中性粒细胞后合成和释放消炎因子前列腺素E2实验对照图；
图6是类黄酮槲皮素抑制绿脓杆菌导致的小鼠白细胞合成和释放组织胺实验对照图；
图7是小鼠皮肤斑贴试验测试类黄酮槲皮素对金葡菌感染导致的小鼠搔痒行为的影响实验对照图；
图8是小鼠皮肤斑贴试验测试类黄酮槲皮素对金葡菌感染导致的小鼠皮肤炎症反应的影响（组织学观察）实验对照图；
图9是小鼠皮肤斑贴试验测试化学刺激物毛地黄皂甙导致的小鼠皮肤刺激反应（组织学观察）实验对照图；
图10是类黄酮抑制化学刺激物毛地黄皂甙刺激导致的小鼠白细胞合成和释放组织胺实验对照图；
图11是类黄酮抑制化学刺激物毛地黄皂甙刺激导致的小鼠白细胞合成和释放白三烯实验对照图；
图12是类黄酮抑制化学刺激物毛地黄皂甙刺激导致的小鼠肥大细胞合成和释放组织胺实验对照图；
图13是类黄酮抑制化学刺激物毛地黄皂甙刺激导致的小鼠肥大细胞合成和释放白三烯实验对照图；
图14是小鼠皮肤斑贴试验测试类黄酮对化学刺激物毛地黄皂甙导致的小鼠搔痒行为的影响实验对照图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实验例1：金葡菌刺激人中性粒细胞合成和释放组织胺的对照实验
参见图1，金葡菌刺激人中性粒细胞合成和释放组织胺。不同浓度活的（图1A）或加热杀死的（图1B）金葡菌都能刺激人中性粒细胞（简称“HPMN”，以下同）释放组织胺（浓度指的是细胞数与细菌数的比，简化为“细胞：菌”；对照组指的是不加细菌的中性粒细胞组，以下其它图例相同）。本实验采用以前报道的方法加以改进（许翔等，Journal of LeukocyteBiology2012;91:275-284），以下同。对照组细胞本身能产生和释放少量的组织胺。人体内一些细胞在正常生理状态下能释放少量组织胺，这些少量释放的组织胺能维护人体正常机能，但大量释放则造成对机体的损害，这也包括白三烯和前列腺素等介质在内。与对照组相比活的金葡菌能刺激人中性粒细胞释放超过22倍的组织胺，死的细菌也能刺激人中性粒细胞释放超过6倍的组织胺。活的8325菌株在高浓度下（细胞：菌=1：100）也能刺激人中性粒细胞增加合成新的组织胺。（*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001，与对照组相比）。
实验例2：金葡菌刺激人中性粒细胞合成和释放白三烯B4对照实验
参见图2，本实验用的是8325菌株。不同浓度活的或加热杀死的金葡菌都能刺激人中性粒细胞产生和释放白三烯B4。对照组细胞本身也能产生和释放极少量的白三烯B4。而死的金葡菌能刺激人中性粒细胞合成和释放更多的白三烯B4。与对照组相比，高浓度（细胞：菌=1：100）死的金葡菌能刺激细胞新合成超过63倍的白三烯B4和释放超过84倍的白三烯B4。（**p<0.01,****p<0.0001，与对照组相比）。
实验例3：类黄酮抑制活的或死的金葡菌刺激导致的人中性粒细胞合成和释放组织胺对照实验
参见图3，本实验用的是8325菌株，细胞与金葡菌比例为1：100。图3A，显示与对照组相比，不加类黄酮的金葡菌组能显著刺激增加人中性粒细胞产生和释放组织胺（与对照组相比，新合成的组织胺增加了1.5倍，释放的组织胺增加了65.6倍）。而不同浓度七种类黄酮类物质能抑制金葡菌刺激导致的人中性粒细胞产生和释放组织胺，与不加类黄酮的金葡菌组相比类黄酮对组织胺释放的抑制率从12.6%（25μM柚皮素组）到超过75%（50μM染料木黄酮组），而对金葡菌刺激细胞新合成产生的组织胺的抑制率从24.3%（10μM柚皮素组）到45%（10μM染料木黄酮组）。本说明书“抑制率”指的是加药治疗组与不加药物的阳性对照组相比炎症介质合成或释放减少的百分比，以下同。本实验“载体”指的是用于溶解类黄酮的溶剂，本实验用的是酒精溶液，以下同。本实验用的是活的8325菌株。图3B，显示不同浓度槲皮素抑制活的或死的金葡菌导致的人中性粒细胞合成和释放组织胺。100μM槲皮素能抑制活的金葡菌导致的人中性粒细胞高达89%组织胺的释放。槲皮素也能抑制死的金葡菌导致的细胞组织胺的释放，100μM的槲皮素抑制率高达98%。（#p<0.05,####p<0.0001，与对照组相比；*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001，与不加类黄酮的活的金葡菌组相比；∝p<0.05，与不加类黄酮的死的金葡菌组相比）。
实验例4：类黄酮抑制金葡菌刺激导致的人中性粒细胞合成和释放白三烯B4对照实验
参见图4，本实验用的是活的金葡菌8325菌株，细胞与金葡菌比例为1：100。图4A，显示与对照组相比，不加类黄酮的金葡菌组能显著刺激增加人中性粒细胞产生和释放白三烯B4（与对照组相比，新合成的白三烯B4增加了6.4倍，释放的白三烯B4增加了3.8倍）。而不同浓度的七种类黄酮类物质能抑制金葡菌刺激导致的人中性粒细胞产生和释放白三烯B4，与不加类黄酮的金葡菌组相比加类黄酮组对白三烯B4释放的最大抑制率超过61%（25μM染料木黄酮组），而对金葡菌刺激细胞新合成产生的白三烯B4的最大抑制率超过68%（25μM根皮素组）。图4B，显示与对照组相比，不加槲皮素的金葡菌组能显著增加人中性粒细胞合成和释放白三烯B4（与对照组相比，新合成的白三烯B4增加了5.6倍，释放的白三烯B4增加了21.7倍）。而不同浓度的槲皮素能抑制活的金葡菌导致的人中性粒细胞产生和释放白三烯B4。本实验所采用的不同浓度的槲皮素能抑制金葡菌导致的人中性粒细胞38.36%到68.14%的白三烯B4的释放，对感染导致的新合成的白三烯B4的抑制率从29.13%到38.62%不等。（##p<0.01,###p<0.001，####p<0.0001，与对照组相比；*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001，与不加类黄酮的金葡菌组相比）。
实验例5：类黄酮槲皮素增加金葡菌感染人中性粒细胞后合成和释放消炎因子前列腺素E2对照实验
参见图5，本实验用活的8325菌株，细胞与金葡菌比例为1：100。图5A，显示不加槲皮素的金葡菌感染能抑制前列腺素E2的合成（指总前列腺素E2，图5A下面一个图）但可以释放前列腺素E2（图5A上面一个图），但进一步研究发现，这些释放的前列腺素E2是由于金葡菌对细胞的毒性破坏作用导致细胞内容物漏出释放到细胞外所致（请看图5B）。而不同浓度的槲皮素能促进感染后的中性粒细胞增加合成和释放前列腺素E2。与不加槲皮素的金葡菌组相比，100μM槲皮素能增加多达119.91%的前列腺素E2的合成和多达57.2%的前列腺素E2的释放。图5B，显示金葡菌对细胞的破坏损伤，破坏损伤的程度是由漏出释放到细胞外的乳酸脱氢酶的量（占总量的百分比）来显示。实验结果显示不加槲皮素的金葡菌组能导致超过90%的乳酸脱氢酶漏出释放到细胞外。本实验也显示槲皮素对金葡菌导致的人中性粒细胞的破坏损伤有保护作用，100μM槲皮素能抑制超过59%的乳酸脱氢酶漏出到细胞外。（#p<0.05,####p<0.0001，与对照组相比；*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001，****p<0.0001，与不加槲皮素的金葡菌组相比）。
实验例6：类黄酮槲皮素抑制绿脓杆菌导致的小鼠白细胞合成和释放组织胺
参见图6，本实验用的是绿脓杆菌PAO1菌株；白细胞从小鼠骨髓中分离，为全白细胞，其中中性粒细胞占80%左右；本实验细胞与细菌比例为1：10。与对照组相比，不加槲皮素的绿脓杆菌组能显著增加白细胞合成和释放组织胺（与对照组相比，新合成的组织胺增加了4.4倍，释放的组织胺增加了6.5倍）。与不加槲皮素的绿脓杆菌组相比，100μM槲皮素对绿脓杆菌导致的白细胞新合成组织胺的抑制率达61.81%，对组织胺释放的抑制率达74.18%。（##p<0.01,####p<0.0001，与对照组相比；**p<0.01,****p<0.0001，与不加槲皮素的绿脓杆菌组相比）。
实验例7：小鼠皮肤斑贴试验测试槲皮素对金葡菌感染导致的小鼠搔痒行为的影响实验
参见图7，因为释放的炎症介质能导致皮肤瘙痒、红肿热痛等炎症反应，故此试验能测试类黄酮类物质的在体抑制效果。所用小鼠为C57B/6种系（以下同），18μl1.5x109cfu/ml的活的金葡菌8325放于8mm直径的斑贴片内，然后立即贴于去毛的小鼠耳朵背部皮肤。24小时后去掉斑贴片，这时能看到加金葡菌组小鼠耳部皮肤红肿、有渗出液等反应。小鼠搔痒行为的测试是根据以前报导的方法加以改进（Yasushi Kuraishi,et al.European Journalof Pharmacology1995;275:229-233），去掉斑贴片后，实验组用1.25%的槲皮素混悬液涂抹，对照组不用任何物质涂抹，还有一组仅用载体溶液涂抹（本实验的载体为酒精溶液）。然后计数小鼠在60分钟内的瘙痒次数。结果显示槲皮素组能显著减少小鼠的瘙痒次数，减少了四分之三（75%）（***p<0.001）。
实验例8：小鼠皮肤斑贴试验测试槲皮素对金葡菌感染导致的小鼠皮肤炎症反应的影响实验
参见图8，采用组织学观察。18μl磷酸缓冲液或1.5x109cfu/ml的活的金葡菌8325（在磷酸缓冲液里）放于8mm直径的斑贴片内，然后立即贴于去毛的小鼠耳朵背部皮肤，24小时后去掉斑贴片。实验组用1.25%或0.034%的槲皮素混悬液涂抹，对照组仅用载体涂抹。每天一次，连续两天。然后第三天将小鼠处死，取下耳组织进行组织学包埋切片，用苏木素-伊红染色。结果显示未感染组几无炎症细胞浸润（图8A）；阳性对照组三天后仍有大量炎症细胞浸润、组织水肿、表皮脱落等反应，绝大多数浸润的细胞为中性粒细胞并能看见坏死脱落的组织，炎症反应也呈弥漫状态（图8B）；而1.25%（图8C）和0.034%（图8D）的槲皮素治疗组则处于恢复状态，炎症反应较局限，炎细胞也减少了。放大倍数：x200。
实验例9：小鼠皮肤斑贴试验测试化学刺激物毛地黄皂甙导致的小鼠皮肤刺激反应实验
参见图9，采用组织学观察。18μl的水或1%的毛地黄皂甙（溶于水中）放于8mm直径的斑贴片内，然后立即贴于去毛的小鼠耳朵背部皮肤。24小时后去掉斑贴片，这时能看见加毛地黄皂甙组小鼠耳部皮肤红肿、有渗出液。三天后将小鼠处死，取下耳组织进行组织学包埋切片，用苏木素-伊红染色。结果显示未加毛地黄皂甙组几无炎症细胞浸润（图9A）；加毛地黄皂甙组有大量炎症细胞浸润，绝大多数细胞为中性粒细胞并能看见组织充血、水肿和表皮脱落等炎症反应，炎症反应呈弥漫状态（图9B），图9B中再次放大的小图显示绝大多数浸润的细胞为中性粒细胞。放大倍数：x200。
实验例10：类黄酮抑制化学刺激物毛地黄皂甙刺激导致的小鼠白细胞合成和释放组织胺的对照实验
参见图10，毛地黄皂甙简称为“皂甙”，本实验所用浓度为0.0025%。本实验所用细胞为从小鼠骨髓中分离的白细胞（全白细胞，其中中性粒细胞占80%左右，以下同）。图10A，显示不加类黄酮的毛地黄皂甙组能显著刺激增加白细胞产生和释放组织胺（与对照组相比，新合成的组织胺增加了2.6倍，释放的组织胺增加了2.5倍），而不同浓度的七种类黄酮类物质能抑制毛地黄皂甙导致的白细胞产生和释放组织胺。与不加类黄酮的毛地黄皂甙组相比类黄酮对组织胺释放的抑制率从19.57%（50μM黄芩素组）到超过97%（100μM根皮素组），而对毛地黄皂甙刺激细胞新合成的组织胺的抑制率从15.03%（50μM染料木黄酮组）到超过97%（100μM根皮素组）。图10B，显示不加槲皮素的毛地黄皂甙组能显著刺激白细胞合成和释放组织胺（与对照组相比，新合成的组织胺增加7.3倍，释放的组织胺增加7.5倍），而不同浓度的槲皮素能抑制毛地黄皂甙导致的白细胞合成和释放组织胺。与不加槲皮素的毛地黄皂甙组相比，加槲皮素能抑制毛地黄皂甙导致的白细胞高达58.9%的组织胺的释放和高达58.53%的新的组织胺的合成。（##p<0.01,###p<0.001，与对照组相比；*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001，与不加类黄酮的毛地黄皂甙组相比）。
实验例11：类黄酮槲皮素抑制化学刺激物毛地黄皂甙刺激导致的小鼠白细胞合成和释放白三烯的对照实验
参见图11，本实验毛地黄皂甙所用浓度为0.0025%。本实验所用细胞为从小鼠骨髓中分离的全白细胞。图11显示不加槲皮素的毛地黄皂甙组能显著刺激增加白细胞产生和释放白三烯B4（与对照组相比，新合成的白三烯B4增加了1.6倍，释放的白三烯增加了5倍），而不同浓度的槲皮素能抑制毛地黄皂甙导致的白细胞合成和释放白三烯B4。槲皮素能抑制毛地黄皂甙刺激导致的白细胞高达81.67%的白三烯B4的释放和高达85.31%的新的白三烯B4的合成。（##p<0.01，与对照组相比；**p<0.01，与不加槲皮素的毛地黄皂甙组相比）。
实验例12：类黄酮槲皮素抑制化学刺激物毛地黄皂甙刺激导致的小鼠肥大细胞合成和释放组织胺的对照实验
参见图12，本实验毛地黄皂甙所用浓度为0.00025%。本实验所用细胞为从小鼠骨髓中培养出来的肥大细胞。图12显示不加槲皮素的毛地黄皂甙组能显著刺激增加肥大细胞释放组织胺（是对照组的7倍），而不同浓度的槲皮素能抑制毛地黄皂甙导致的肥大细胞释放组织胺。与不加槲皮素的毛地黄皂甙组相比，槲皮素能抑制毛地黄皂甙导致的肥大细胞高达73.48%的组织胺的释放，槲皮素也可抑制肥大细胞合成新的组织胺。（#p<0.05，与对照组相比；*p<0.05，与不加槲皮素的毛地黄皂甙组相比）。
实验例13：类黄酮槲皮素抑制化学刺激物毛地黄皂甙刺激导致的小鼠肥大细胞合成和释放白三烯的对照实验
参见图13，本实验毛地黄皂甙所用浓度为0.00025%。本实验所用细胞为从小鼠骨髓中培养出来的肥大细胞。图13显示不加槲皮素的毛地黄皂甙组能显著刺激肥大细胞增加产生和释放白三烯B4（与对照组相比，新合成的白三烯B4增加了56.8倍，释放的白三烯B4增加了57.3倍）。而不同浓度的槲皮素能抑制毛地黄皂甙刺激导致的肥大细胞合成和释放白三烯B4。与不加槲皮素的毛地黄皂甙组相比，槲皮素能抑制毛地黄皂甙导致的肥大细胞10.63%（10μM）到57.6%（100μM）的白三烯B4的释放，和抑制肥大细胞25.52%（10μM）到66.34%（100μM）的新的白三烯B4的合成。（##p<0.01，###p<0.001，与对照组相比；*p<0.05，**p<0.01，与不加槲皮素的毛地黄皂甙组相比）。
实验例14：小鼠皮肤斑贴试验测试类黄酮对化学刺激物毛地黄皂甙导致的小鼠搔痒行为的影响实验
参见图14，因为毛地黄皂甙刺激释放的炎症介质能导致皮肤瘙痒、红肿热痛等炎症反应，此实验能测试类黄酮类物质的在体抑制效果。所用小鼠为C57B/6种系，18μl1%的毛地黄皂甙（溶于水中）放于8mm直径的斑贴片内，然后立即贴于去毛的小鼠耳朵背部皮肤，24小时后去掉斑贴片。去掉斑贴片后，实验组用（1）1%的槲皮素、（2）1%的槲皮素+0.03%根皮素、或（3）1%的槲皮素+0.01%矢车菊混悬液涂抹，对照组仅用载体涂抹（本实验所用载体为甘油溶液）。涂抹完五分钟后计数小鼠在20分钟内的瘙痒次数。结果显示三个治疗组都能减少小鼠的瘙痒次数，但1%的槲皮素+0.01%矢车菊混悬液涂抹组能显著减少小鼠的瘙痒次数（减少了72%）（*p<0.05，与对照组相比）。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
为保证说明的完整性，本发明提供了引用的参考文献或其它发明专利。在本发明提及的所有文献及专利都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (29)

1.类黄酮在制备抑制由微生物感染或接触化学刺激物导致白细胞炎症介质的合成及释放的药物中的应用。
2.类黄酮在制备抑制由微生物感染或接触化学刺激物导致中性粒细胞或肥大细胞合成及释放组织胺或白三烯的药物中的应用。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述类黄酮选用但不限于黄芩素、山奈酚、儿茶素、矢车菊、柚皮素、根皮素、染料木黄酮或槲皮素中的一种或多种组合，总浓度为0.0001μM-1M。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述类黄酮的总浓度为0.1μM-10mM。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述类黄酮的总浓度为1μM-1000μM。
6.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述化学刺激物为所有能引起机体刺激反应的化学物质，包括但不限于一些表面活性剂、有机溶剂和其它天然或人工合成的化学物质。
7.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述微生物包括活的和死亡的微生物。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述微生物包括细菌、病毒、真菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、寄生虫；所述细菌包括但不限于金黄色葡萄球菌（简称金葡菌）、表皮葡萄球菌、溶血链球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌、结核杆菌、绿脓杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌、粪肠球菌、克雷伯氏菌、伤寒沙门菌、霍乱弧菌、痢疾杆菌、幽门螺旋菌、李斯特菌、肉毒杆菌、淋球菌、布氏杆菌、鼠疫杆菌、炭疽杆菌、溶血弧菌。
9.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述药物可应用于皮肤、五官、口腔、呼吸系统、消化系统、泌尿生殖系统、血液系统、神经系统、内分泌系统、肌肉和骨关节系统。
10.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：将类黄酮溶于水、有机溶剂、添加增溶剂或药学上可以接受的填充剂做成单位剂量形式，包括但不限于片剂、丸剂、胶囊、喷雾剂、气雾剂、软膏、凝胶剂、贴剂、膜剂、栓剂、粉剂、混悬剂、颗粒剂、酊剂、糖浆剂、乳液剂、注射剂的剂型以及各种缓释剂型。
11.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述药物的给药形式，包括口服、吸入、非肠道注射、粘膜、肌肉、静脉内、皮下、眼内、皮内、阴道内或皮肤，其载体、赋形剂、稀释剂、增溶剂是药学上可接受的并与活性成分相容。
12.类黄酮在制备抑制金葡菌刺激导致的中性粒细胞合成和释放组织胺或白三烯的药物中的应用。
13.类黄酮在制备增加金葡菌感染中性粒细胞后合成和释放消炎因子前列腺素E2的药物中的应用。
14.类黄酮在制备抑制绿脓杆菌导致白细胞合成和释放组织胺的药物中的应用。
15.类黃酮在制备抑制毛地黄皂甙刺激白细胞合成和释放组织胺或白三烯的药物中的应用。
16.类黃酮在制备抑制毛地黄皂甙刺激肥大细胞合成和释放组织胺或白三烯的药物中的应用。
17.根据权利要求12至16任一项所述的应用，其特征在于：所述类黄酮选用黄芩素、山奈酚、儿茶素、矢车菊、柚皮素、根皮素、染料木黄酮或槲皮素中的一种或多种组合，总浓度为0.0001μM-1M。
18.根据权利要求17所述的的应用，其特征在于：所述类黄酮总浓度为0.1μM-10mM。
19.根据权利要求18所述的的应用，其特征在于：所述类黄酮总浓度为1μM-1000μM。
20.根据权利要求12所述的应用，其特征在于：所述抑制金葡菌刺激导致的中性粒细胞合成和释放组织胺或白三烯的药物为治疗金葡菌刺激导致搔痒、红肿热痛的炎症反应药物。
21.根据权利要求20所述的应用，其特征在于：所述类黄酮选用槲皮素，将其制为槲皮素酒精溶液涂抹于病患处，浓度为0.0001wt%-50wt%。
22.根据权利要求21所述的应用，其特征在于：所述浓度为0.005wt%-10wt%。
23.根据权利要求22所述的应用，其特征在于：所述浓度为0.01wt%-5wt%。
24.类黄酮在制备治疗化学刺激物导致搔痒、红肿热痛炎症反应药物中的应用。
25.根据权利要求24所述的应用，其特征在于：所述类黄酮选用槲皮素、根皮素、矢车菊中的一种或多种的组合，总浓度为0.0001wt%-50wt%。
26.根据权利要求25所述的应用，其特征在于：所述类黄酮总浓度为0.005wt%-10wt%。
27.根据权利要求26所述的应用，其特征在于：所述类黄酮总浓度为0.01wt%-5wt%。
28.根据权利要求25-27中任一项所述的应用，其特征在于：所述类黄酮以甘油溶剂为载体制成混悬液涂抹于患处，其中的类黄酮选用1wt%槲皮素或者1 wt %的槲皮素与0.03 wt %根皮素的组合或者1 wt %槲皮素与0.01 wt %矢车菊的组合。
29.根据权利要求28所述的应用，其特征在于：所述类黄酮选用1 wt %槲皮素与0.01 wt %矢车菊的组合。
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