CN112641774A - 查尔酮和黄酮类化合物在制备抗菌药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及抗菌药物领域,具体涉及一类可用于预防和治疗淋球菌引起的感染性疾病的天然化合物。
背景技术
近几十年来,抗生素耐药病原菌的出现与传播不断加速,致使抗生素耐药水平迅猛提升。目前,病原菌抗生素耐药已成为威胁全球的公共卫生问题。淋病奈瑟菌(淋球菌)是引起性传播疾病——淋病的病原菌,人是其唯一宿主,通常感染人的尿道、咽喉、直肠以及眼部。
若淋球菌感染未经及时治疗,对男性会造成附睾炎、生殖性能下降和尿道狭窄等问题;而对女性则会导致严重的并发症,如盆腔炎、妊娠期的绒毛膜羊膜炎、胎盘早破、宫外孕和自发堕胎等。淋病因其高发病率而成为全球的公共卫生健康问题,世界卫生组织(WHO)评估每年全球大约新增1.06亿淋病病例。
淋球菌对大多通用的抗生素已产生耐药性,如盘尼西林、四环素、磺胺类药、甲氧苄氨嘧啶、(氟代)喹诺酮类和大环内酯类(包括阿奇霉素)等药物已不能有效地治疗淋病,第三代头孢菌素仍是现阶段治疗淋病的一线药物。
然而,淋球菌对头孢曲松钠耐药性正逐年上升,将来可能面临无药可医的局面。因此,开发新类型的抗淋球菌化合物是十分必要的。为此,世界卫生组织(WHO)列出了需应对的全球抗生素耐药的病原菌优先列表,以此指导优先研发新型抗生素和有效治疗药物以解决紧迫的抗生素耐药问题,其中就包含淋球菌。
近年来,已有大量研究分析评价了已存在抗菌药物的衍生物的抗菌活性,如新型氟代酮内酯索利霉素(大环内酯类)和两环的大环内酯类抗生素EDP-420,然而其对耐药菌的抗菌效果仍有缺陷。新型抗菌药物的研发也在同时进行,如FabI抑制剂、抗菌肽、非细胞毒性纳米材料,然而均未取得突破。
因此,研发新型的抗耐药淋球菌的药物已是迫在眉睫。
发明内容
本发明的目的是提供一种查尔酮和其他黄酮类天然化合物在淋球菌引起的感染性疾病中的应用,该天然化合物对于奈瑟氏淋球菌具有极高的抗菌活性,应用前景广阔。
本发明采用的具体技术方案如下:
天然化合物在制备治疗淋病药物中的应用,所述的天然化合物如式(1)所示的查尔酮类化合物或式(2)所示的黄酮类化合物:
其中,
n为0、1、2、3、4或5;
x为0、1、2、3或4;
y为0、1、2、3、4或5;
R1为H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2或C1-6烷基,所述的C1-6烷基任选被1、2或3个卤素取代;
R2为H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、C1-6烷基或C1-6烯基,所述的C1-6烷基或C1-6烯基任选被1、2或3个卤素取代;
R3为H、OH、C1-3烷氧基或C1-3酰氧基;
R4为H或OH;
R5为H、羟基、C1-3烷氧基或C1-3酰氧基。
所述式(1)所示的查尔酮类化合物如式(1a)~(1d)所示:
其中,R1、R2如本发明所定义。
所述式(2)所示的黄酮类化合物如式(2a)~(2d)所示:
其中,R3、R4、R5如本发明所定义。
所述式(1)所示的查尔酮类化合物如化合物(3)~(12)所示:
作为优选,所述的查尔酮及其衍生物为(3)~(12)所示化合物中的一种,上述查尔酮及其衍生物表现出较好的抗淋球菌活性,最小抑菌浓度≤32μM,其中(8)和(10)所示化合物表现出很强的抗淋球菌活性,最小抑菌浓度分别为16μM和4μM。
所述或(2)所示的黄酮类化合物如化合物(13)~(25)所示:
作为优选,所述的其他黄酮类化合物及其衍生物选自如式(13)~(25)所示的化合物中的一种,上述的其他黄酮类化合物及其衍生物表现出良好的抗淋球菌活性,最小抑菌浓度≤32μM。
本发明提供了一种药物组合物,包括本发明所述的式(1)所示的查尔酮类化合物或式(2)所示的黄酮类化合物以及药学上可接受的辅料制备成药学上常用的药物制剂,所述的药物制剂为乳剂、凝胶、胶囊、栓剂、片剂、溶剂、混悬液。
本发明所述的药物组合物经口、直肠和生殖道给药作用于哺乳动物和人,在制备预防和治疗淋球菌引起的生殖道、直肠、眼部和喉咙感染性疾病的药物中的应用。
本发明还提供了所述药物组合物在制备治疗淋病中的应用。
所述淋病为由淋球菌引起的感染性疾病。
所述的淋球菌为对头孢曲松钠、头孢克肟、阿奇霉素、盘尼西林、环丙沙星或四环素耐药的淋球菌。
所述的感染为泌尿生殖道、直肠、咽喉或眼部感染。
目前,本发明中查尔酮和其他黄酮类化合物及其衍生物均对淋球菌显示出很强的杀菌活性。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:
(1)本发明所述天然化合物作为新型抗菌化合物,与已有抗生素及其衍生物相比较,本发明化合物对耐药菌敏感。
(2)本发明所述天然化合物作为新型抗菌化合物,本发明化合物不易形成耐药。
(3)本发明所述天然化合物作为新型抗菌化合物,本发明化合物经济实惠。
附图说明
图1为化合物(8)、(19)以及对照头孢曲松钠对淋球菌的时间-杀菌活性,其中,(A)代表化合物(8)对淋球菌的时间-杀菌活性,(B)代表化合物(19)对淋球菌的时间-杀菌活性,(C)代表对照头孢曲松钠对淋球菌的时间-杀菌活性。
图2为化合物(8)和(19)对临床分离淋球菌菌株(n=100)的最小抑菌浓度分布。
图3为含化合物(8)的凝胶对小鼠生殖道淋球菌的清除作用,其中,****表示p<0.0001,**表示p<0.01。
具体实施方式
在下面的实施例中对本发明的具体实施方案进行详细叙述。这些是对本发明进行说明,而不是对本发明的范围进行限制。除非另有说明,所有的试剂均为从市场上购得。
化合物 | cas号 | 来源 |
化合物(3) | 94-41-7 | Aladdin |
化合物(4) | 20426-12-4 | 安耐吉 |
化合物(5) | 2657-25-2 | 安耐吉 |
化合物(6) | 399-10-0 | Aladdin |
化合物(7) | 1222-98-6 | Aladdin |
化合物(8) | 644-78-0 | ALFA |
化合物(9) | 1214-47-7 | 安耐吉 |
化合物(10) | 20784-50-3 | Aladdin |
化合物(11) | 961-29-5 | Aladdin |
化合物(12) | 956-02-5 | Aladdin |
化合物(13) | 525-82-6 | TCI |
化合物(14) | 577-85-5 | 安耐吉 |
化合物(15) | 520-36-5 | 安耐吉 |
化合物(16) | 491-67-8 | Aladdin |
化合物(17) | 480-40-0 | Aladdin |
化合物(18) | 528-48-3 | 陶素生物 |
化合物(19) | 548-83-4 | 安耐吉 |
化合物(20) | 520-18-3 | Aladdin |
化合物(21) | 491-70-3 | Aladdin |
化合物(22) | 480-16-0 | 陶素生物 |
化合物(23) | 529-44-2 | Aladdin |
化合物(24) | 117-39-5 | 安耐吉 |
化合物(25) | 491-54-3 | Aladdin |
实施例1
本发明化合物在体外的活性可根据欧盟药敏实验测试标准(EUCAST;www.eucast.org)进行评定。
根据欧盟药敏实验测试标准,用琼脂板稀释法检测本发明化合物(3)~(25)对不同病原菌的最小抑菌浓度(Minimal Inhibitory Concentration,MIC)。
从超低温冰箱复苏细菌,接种到含有添加1%Vitox GC琼脂平板上,37℃,5%CO2,倒置培养14~18h,刮取细菌制备细菌悬液(OD=0.01),用微量加样器吸取5μL菌液点样在含有梯度稀释的(256μM、128μM、64μM、32μM、16μM、8μM、4μM、2μM、1μM、0.5μM、0.25μM)本发明化合物的平板上,自然风干,在37℃,5%CO2条件下培养24~48h,观察并记录MIC值。
本发明化合物(3)~(25)对不同病原菌的MIC值如表1和表2所示。
表1查尔酮类化合物对不同病原菌的最小抑菌浓度(MIC,μM)
表2黄酮类化合物对不同病原菌的最小抑菌浓度(MIC,μM)
实施例2
过夜培养的淋球菌(ATCC 49226)在GC液体培养基中制备为OD600=1的菌悬液,取一定量的菌悬液加入12mL含有1%vitox的GC液体培养基中(107CFU/mL)。将其在37℃,200rpm/min的摇床中培养1h后加入待测化合物(8)和(19),头孢曲松钠作为阳性对照。在不同时间点,取样后稀释到系列浓度(10倍稀释),吸取稀释后的100μL菌液涂在GC琼脂糖平板上,将平板置于37℃、5%CO2的培养箱中培养24-48h,观察并记录克隆数(CFU)。
结果如图1所示,4*MIC表示GC培养基中的化合物终浓度为该化合物对淋球菌(ATCC 49226)最小抑菌浓度(MIC)的4倍,其余类似。结果表示为三次生物学重复结果的平均值±SD,虚线表示为检测下限。
与头孢曲松钠对比,在4×MIC和2×MIC浓度下,(8)和(19)均能有效的快速杀死淋球菌,而在1×MIC时,二者亦能在一定程度上杀死淋球菌,1/2×MIC的(8)依然能在一定程度上杀死淋球菌,表明二者对淋球菌具有良好的杀菌活性。
实施例3
本发明化合物在体外的活性可根据欧盟药敏实验测试标准(EUCAST;www.eucast.org)进行评定。
根据欧盟药敏实验测试标准,用琼脂板稀释法检奈瑟氏淋球菌临床分离株(n=100)对本发明化合物(8)和(19)的最小抑菌浓度(Minimal Inhibitory Concentration,MIC),该100株临床分离淋球菌菌株包含对头孢曲松钠、头孢克肟、阿奇霉素、盘尼西林、环丙沙星和四环素耐药的淋球菌。
从超低温冰箱复苏细菌,接种到含有添加1%Vitox GC琼脂平板上,37℃,5%CO2,倒置培养14~18h,刮取细菌制备细菌悬液(OD,0.01),用微量加样器吸取5μL菌液点样在含有各个浓度本发明化合物的平板上,自然风干,在37℃,5%CO2条件下培养24~48h,观察并记录MIC值。
由图2可知,临床分离的抗生素敏感型淋球菌和抗生素耐药型淋球菌菌株对化合物(8)和(19)均敏感,表明所述的(8)和(19)化合物可以有效杀灭抗生素耐药型淋球菌,有利于所述的(8)和(19)化合物应用于淋球菌引起的感染性疾病的治疗。
实施例4
采用4-6周的BABL/c雌性小鼠,饲喂一周后检测小鼠的发情周期,在小鼠发情间期,称取10mg雌激素溶解于10mL芝麻油,给予每只小鼠在-2,0,2天皮下注射雌激素(0.1mg/只),自-2天起,每天给予小鼠腹腔注射链霉素和万古霉素(100μL,链霉素1.2mg/只,万古霉素0.6mg/只),并在饲喂的水中添加甲氧苄啶(0.04g/100mL)。
在第0天,给予小鼠阴道注射20μL的淋球菌(OD600=1,配置淋球菌菌悬液的溶剂为含有0.5mM CaCl2、1mM MgCl2和1%明胶的PBS缓冲液)。第一天用浸泡于生理盐水的棉签在小鼠生殖道取样,将棉签置于GC液体培养基中,振荡,将其稀释一定浓度后取100μL涂于GC琼脂糖平板上,置于培养箱中培养24-48h。
取样后,给予小鼠生殖道含有化合物(8)的凝胶(其中高剂量组6.4mM,中剂量组1.6mM,低剂量组0.48mM),对照为空白凝胶,每天给药3次,每天以棉签刮取小鼠生殖道一次,将棉签置于GC液体培养基,振荡,将液体培养基涂于含有1%Vitox的GC琼脂糖平板,将平板在37℃,5%CO2的培养箱中培养24~48h,观察并记录克隆数,以监测小鼠生殖道的淋球菌。
以中剂量组1.6mM为例,化合物(8)凝胶的制备方法如下:
称取2g卡波姆干粉置于刻度50mL的干烧杯内。加入40mL纯净水,搅拌过夜,使卡波姆充分溶涨,得1相。
称取丙二醇24g,甘油24g,磁力搅拌器搅拌条件下加入1相中,得2相。
取8.25g 2相,精密称取化合物(8)(0.0449g溶于0.25mL DMSO),加入2相中,搅拌均匀,得3相(对照组为加入等量DMSO到另一份2相中)。用适量三乙醇胺调pH值至6-7,(三乙醇胺可提前用水溶解,边加边搅拌,即将2.7g三乙醇胺溶于16mL双蒸水中,然后吸取1mL三乙醇胺水溶液加入3相中)。加蒸馏水至总质量为125g,使用磁力搅拌器充分搅匀,脱气泡,直至形成透明凝胶,即得化合物(8)终浓度为1.6mM的卡波姆凝胶。避光,放置阴凉处保存。
由图3可知,与对照组相比,在中剂量组1.6mM和高剂量组6.4mM的所述化合物(8)凝胶处理5天后,小鼠生殖道感染的淋球菌被极显著的清除了,表明所述化合物(8)凝胶在小鼠体内具有很好的杀菌活性。
Claims (9)
6.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述淋病为由淋球菌引起的感染性疾病;所述的淋球菌为对头孢曲松钠、头孢克肟、阿奇霉素、盘尼西林、环丙沙星或四环素耐药的淋球菌。
7.根据权利要求6所述的应用,其特征在于,所述的感染为泌尿生殖道、直肠、咽喉或眼部感染。
8.一种药物组合物在制备治疗淋病药物中的应用,其特征在于,所述的药物组合物包括如权利要求1所述的式(1)所示的查尔酮类化合物或式(2)所示的黄酮类化合物以及药学上可接受的辅料制备成药学上常用的药物制剂,所述的药物制剂为乳剂、凝胶、胶囊、栓剂、片剂、溶剂或混悬液。
9.根据权利要求8所述的药物组合物在制备治疗淋病药物中的应用,其特征在于,所述淋病为由淋球菌引起的感染性疾病;所述的淋球菌为对头孢曲松钠、头孢克肟、阿奇霉素、盘尼西林、环丙沙星或四环素耐药的淋球菌。
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