CN101138561B - 5,6,7-三羟基黄酮作为制备抑制细菌的药物的应用 - Google Patents
5,6,7-三羟基黄酮作为制备抑制细菌的药物的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于微生物领域，涉及一种小分子化合物5，6，7-三羟基黄酮的新应用。本发明提供了5，6，7-三羟基黄酮作为制备抑制细菌的药物的应用。本发明首次证实了5，6，7-三羟基黄酮具有抑制细菌群体感应的活性。本发明可应用于对人或动物的体内外微生物感染的防治，或者对养殖水体的杀菌，或者对植物的病原菌的防治。
Description
技术领域
本发明属于微生物领域，涉及一种小分子化合物5，6，7-三羟基黄酮的新应用。
背景技术
随着抗生素的滥用，致病菌的耐药性越来越高，耐药性病原菌(如铜绿假单胞菌、肠道杆菌、弧菌、军团菌等)的出现使得细菌感染难以找到治疗药物，人类的健康面临重大挑战。
铜绿假单胞菌、哈维氏弧菌等人或动物的致病菌通过群体感应(quorumsensing)系统来调节它们的群体行为，这些行为包括生物膜的形成和致病因子的表达。群体感应是指细菌根据种群密度变化来调控基因表达，协调群体行为的机制。革兰氏阴性细菌的群体感应系统由信号分子和其受体蛋白构成。信号分子是一类高丝氨酸内酯分子，不同种类细菌的信号分子的碳链长度不同。而受体蛋白则属于LuxR家族蛋白，相似性较高。当细菌的密度达到一定程度时，细菌周围存在的信号分子浓度就会上升。信号分子浓度到达一定域值，就会与受体蛋白结合。结合了信号分子的受体蛋白的构象发生变化，成为转录激活因子，启动群体感应相关基因的表达(包括生物膜的形成和致病因子的释放)。
生物膜的形成可以使致病菌耐受更高浓度的抗生素的作用，抗药能力可以提高数百倍，因此，杀菌剂的应用需要首先考虑突破细菌生物膜的防线。通过干扰致病菌的群体感应系统来抑制生物膜的形成及其他受该系统调控的生理活动从而达到抗菌目的被认为是一种新型的抗菌策略。由于群体感应抑制剂并不直接抑制致病菌的生长，因此致病菌不会对它产生耐药性。开发安全的群体感应系统抑制剂有着重要的应用价值。
群体感应抑制剂可以通过构建指示菌来筛选，也可以通过计算机虚拟筛选获得。已知有些群体感应抑制剂可以促进信号分子受体蛋白的快速降解，因此可以通过检测受体蛋白是否降解来鉴定该物质是否有群体感应抑制剂活性。分子对接软件DOCK可以高通量筛选受体蛋白的抑制剂。软件根据能量最低原理，给每个候选化合物与受体蛋白结合的结果打分。分数越高，说明候选化合物的抑制活性越强。
5，6，7-三羟基黄酮，又名黄芩甙元，黄芩素，黄芩黄素，Noroxylin5，6，7-Trihydroxy flavone，Baicalein；化学名：4H-1-benzopyran-4-one，5，6，7-Trihy-droxy-2-phenyl；发现于唇形科植物黄芩Scutellaria baicalensisGeorgi的根，并头草S.Scrodiifolia Fisch.(S.galericulata L.)的叶和根，紫葳科植物木蝴蝶Oroxylum indicum(L.)Vent.的种子和茎皮，车前科植物大车前Plantago major L.的叶等(季宇彬，《中药有效成份药理与应用》，黑龙江科学技术出版社，第59-60页)。
【结构式】：
【分了式】：C15H10O5，【分子量】：270.23
目前应用研究涉及：1，用于传染性肝炎；2，用于肾炎、肾盂肾炎；3，抗癌方面；4，化妆品方面；5，保健品方面等。文献报道的药理作用有以下几方面，但均没有涉及其对群体感应系统的抑制机制。药理研究的有关报道如下：
1、口服黄芩素胶囊，每次0.5g，每日3次，可降低COPD病人动脉血浆中LTC4水平，改善CODP病人呼吸功能(曹文贵，等，白求恩医科大学学报，1994，20(6)：589)。
2、口服黄芩素胶囊治疗菌痢89例，总有效为92.1％(丛培月，中国医院药学杂志，1984，3(3)：43)。
3、体外实验表明，黄芩素于1∶200浓度时，可抑制阿米巴原虫的生长(张覃沐，等，武汉医学院学报，1958，(1)：11)。
4、黄芩素在浓度1.0mmol/L时，可抑制胶原及花生四烯酸诱导的大鼠血小板聚集，对凝血酶诱导的纤维蛋白也有抑制作用；给大鼠灌胃20、50mg/kg的黄芩素，对内毒素诱导的大鼠弥漫性血管内凝血，可以防止血小板及纤维蛋白原含量的降低(Kahbo M，et al.Chem pharm Bull，1985，33(6)：2411)。
5、大鼠灌胃100mg/kg黄芩素，可降低实验性高血脂大鼠血清游离脂肪酸、甘油三酯及肝甘油三酯的含量(Kimura Y，et al.Chem pharm Bull，1981，29(8)：2308)。给大鼠灌胃100mg/kg黄芩素，对乙醇引起的高血脂大鼠，可降低肝总胆固醇、游离胆固醇及甘油三酯含量，并能增加血清高密度脂蛋白含量(Kimura Y，et al.Chem pharm Bull，1982，30(1)：219)。
6、黄芩素在2.5×10-4、1.0×10-4mol/L剂量时，对FeCl3-维生素C-ADP混合物诱导的大鼠肝匀浆脂质过氧化有抑制作用，全肝MDA的形成显著下降，并能抑制NADPH-ADP引起的脂质过氧化(Kimura Y，et al.Chempharm Bull，1981，29(9)：2610)。
7、麻醉犬静脉注射10、20mg/kg黄芩素，对麻醉犬有利尿作用(杨涛，等.北京医科大学学报，1991，23，(2)：97)。
发明内容
本发明的目的是提供5，6，7-三羟基黄酮的一种新用途，具体是5，6，7-三羟基黄酮作为制备抑制细菌的药物的应用。
本发明所述的应用中，5，6，7-三羟基黄酮是天然提取物或者人工化学合成的化合物。
从植物中提取5，6，7-三羟基黄酮的方法包括了溶剂提取、层析分离、重结晶等手段，例如：黄芩干粉——乙醚提取——聚酰胺柱层析(氯仿洗脱)——收集第二条黄色带化合物——甲醇重结晶——5，6，7-三羟基黄酮(林启寿中草药成分化学科学出版社1997；341)；
化学合成方法如下：以三甲基酚出发，在BF3-Et2O存在下用乙酸处理，然后在KOH催化下与本醛缩合得到查耳酮；三甲基酚也可在BF3-Et2O存在下直接与肉桂酰反应而得到查耳酮。接着，在DMSO协助下查耳酮分子内环化得到黄酮。黄酮在47％HBr/AcOH(1∶2)溶液中反应12h去甲基化，得到5，6，7-三羟基黄酮。(Huang，W.H.et al.Chem.Pharm.Bull.2003，51(3)：339-340)
本发明所述的应用中，所述的细菌是具有相似的群体感应系统的致病菌或有害菌。所述的致病菌或有害菌为选自假单胞菌属(Pseudomonas)(如铜绿假单胞菌)，根癌农杆菌(Agrobacterium)、肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、弧菌科(Vibrionaceae)(如哈维氏弧菌)等的微生物类群。这些革兰氏阴性类群的致病菌或有害菌均具有相似的群体感应系统，信号分子的受体蛋白为LuxR或TraR，或者为结构和调控机制与此两种受体相似的蛋白。
发明人的实验结果表明：5，6，7-三羟基黄酮可使TraR浓度降低，从而无法有效启动群体感应相关基因的表达(如生物膜的形成和致病因子的表达)，因而降低了致病活性，并提高了宿主免疫系统和其他抗菌剂的杀菌效果。
本发明所述的应用中，所述的药物可以单独或与现有抗菌剂制备成复合药物制剂。
实验结果显示，5，6，7-三羟基黄酮和抗生素有联合作用，5，6，7-三羟基黄酮和四环素等抗生素同时作用于耐抗生素的金黄葡萄球菌和一些肠道病原菌时的杀菌效果比单独使用四环素等抗生素的效果要好。
本发明所述的应用中，所述的药物包含有效量的5，6，7-三羟基黄酮和药学上可接受的药物载体。发明人的实验结果表明：5，6，7-三羟基黄酮在20μM浓度即可抑制铜绿假单胞菌生物膜的形成；5，6，7-三羟基黄酮在20μM浓度即可抑制哈维氏弧菌生物膜的形成。在这些实验的基础上，本领域技术人员可通过现有的临床实验手段确定5，6，7-三羟基黄酮的治疗有效量。
所述的5，6，7-三羟基黄酮是以其在药学上可接受的溶剂化物或者水合物的形式来提供的。例如，可把5，6，7-三羟基黄酮溶解于二甲基亚枫(DMSO)或蒸馏水中，再添加到其他载体或物料中。
本发明所述的应用中，所述药物的剂型为药剂学上允许的液体或固体剂型。例如，用5，6，7-三羟基黄酮制备的药物的剂型可为外用药膏，并制备为牙膏、护肤品等；用5，6，7-三羟基黄酮制备的药物的剂型还可为外用液体药剂，并制备为漱口液、护肤品或其它消毒剂、清洁剂、水质改良剂等；用5，6，7-三羟基黄酮制备的药物的剂型还可为口服药片或者口服液。
本发明所述的应用中，所述的应用范围为是防治相关细菌引起的人或动物的体内、外微生物感染，或者对养殖水体的相关细菌的抑制，或者对植物的相关病原菌的防治。用5，6，7-三羟基黄酮制备的药物用于防治细菌引起的各种健康问题，包括急性、慢性肺部感染，呼吸道感染，肠道细菌感染，皮肤感染，以及人和动物的其它细菌感染问题；还可用于减少水产养殖环境的病原菌，以及防治植物的病原菌。
本发明是利用分子对接软件DOCK，将革兰氏阴性细菌的群体感应受体蛋白TraR蛋白与已知结构的中药成份进行虚拟配对，获得一批高分值化合物。通过铜绿假单胞菌生物膜实验、TraR受体蛋白降解实验等，最终验证了5，6，7-三羟基黄酮是一个高效的群体感应抑制剂。由于通过干扰致病菌的群体感应系统来抑制生物膜的形成和抑制细菌信号受体分子的活性，从而达到抗菌作用，而且群体感应抑制剂并不直接抑制致病菌的生长，致病菌不会对它产生耐药性，因此，5，6，7-三羟基黄酮可作为制备新型抗菌剂的药物。本发明首次证实了5，6，7-三羟基黄酮具有抑制细菌群体感应的活性。
具体实施方式
实施例一：分子对接软件DOCK的虚拟筛选实验
PDB介绍：PDB是一个免费的有关蛋白质的数据库，网页链接为：http://www.pdb.org/pdb/home/home.do。
TraR蛋白的介绍：TraR蛋白属于LuxR家族蛋白，是土壤杆菌的群体感应系统的受体蛋白，当它与它的信号分子(3-oxo-c8-HSL)结合后，就会改变其自身构象，成为群体感应相关基因的转录激活因子，促进相关基因的表达。
分子对接软件DOCK：DOCK软件是美国加利福尼亚大学旧金山分校制药化学系Kuntz教授的研究小组开发的分子对接软件。软件的原理是通过数据库中的化合物与受体的活性部位对接，获得静电力、立体因素匹配的复合物，它能自动地模拟配体分子在受体活性位点的作用情况，并把理论预测最佳的方式记录下来。而且该方法能够对配体的三维结构数据库进行自动搜索，因此被广泛应用于基于受体结构的数据库搜索的药物设计中，并取得了巨大的成功。在DOCK中，活性位点的确定通过sphgen程序来完成。DOCK软件包中sphgen程序生成受体表面所有的凹陷的负像，并对这些负像进行聚类分析。配体采用一组球集来表示，和负像不同的是，配体所用的球集表示配体所占的空间区域。如果配体分子能和活性口袋形成比较好的匹配，那么配体的球集一定能和活性口袋中的负像形成好的叠合。配体分子和负像之间的匹配原则是基于配体和受体之间球集的内坐标的比较。按照匹配原则得到了配体和受体之间的匹配情况之后.就要通过合理的得分函数来选择最优的结果。详见Meng，E.C.；Gschwend，D.A.；Blaney，J.M.；Kuntz，I.D.Orientational sampling andrigid-body minimization in molecular docking.Proteins.1993，17，266-278。
首先，从PDB蛋白质数据库获得革兰氏阴性细菌的群体感应受体蛋白TraR蛋白的结构(PDB id：1HOM)。然后，运用分子对接软件DOCK，将受体蛋白和已知结构的不同中药的活性成分进行虚拟筛选。
在DOCK软件中获得的分数越高，预示该物质的抑制活性越强。
实验结果：获得一批高分候选物质。其中，5，6，7-三羟基黄酮获得了较高的分数(-20.16)，而已知的群体感应抑制剂卤化呋喃酮获得的分数是-28.94，提示5，6，7-三羟基黄酮可能是有效的群体感应抑制剂。
实施例二：5，6，7-三羟基黄酮抑制铜绿假单胞菌生物膜形成的实验
在2ml塑料离心管中加入975μl过夜培养的铜绿假单胞菌菌菌液，25μl 40％的甘油，1μl 200mM的5，6，7-三羟基黄酮。以不加5，6，7-三羟基黄酮的处理作为阴性对照。37℃静置培养3天。小心倾去离心管中的液体，用灭菌的蒸馏水轻轻冲洗离心管数次，确保冲洗掉离心管内游离的细菌。等离心管内壁的水珠蒸发后，加入1ml 0.5％的结晶紫溶液，室温静置30分钟。将结晶紫倒掉，用灭菌的蒸馏水轻轻冲洗离心管数次，确保没有吸附在生物膜上的结晶紫被冲掉。待离心管内壁水珠蒸发后，加入1ml 95％乙醇，室温静置15分钟。最后将离心管内乙醇倒入比色皿内，在分光光度计中以570nm波长测OD值。OD值越低，说明铜绿假单胞菌形成的生物膜越少。
实验结果表明：5，6，7-三羟基黄酮在20μM浓度即可抑制铜绿假单胞菌生物膜的形成，但不直接抑制铜绿假单胞菌的生长，表明了5，6，7-三羟基黄酮是一个有效的群体感应抑制剂。
实施例三：5，6，7-三羟基黄酮抑制哈维氏弧菌生物膜形成的实验
在2ml塑料离心管中加入975μl过夜培养的哈维氏弧菌菌液，25μl 40％的甘油，1μl 200mM的5，6，7-三羟基黄酮。以不加5，6，7-三羟基黄酮的处理作为阴性对照。37℃静置培养3天。小心倾去离心管中的液体，用灭菌的蒸馏水轻轻冲洗离心管数次，确保冲洗掉离心管内游离的细菌。等离心管内壁的水珠蒸发后，加入1ml 0.5％的结晶紫溶液，室温静置30分钟。将结晶紫倒掉，用灭菌的蒸馏水轻轻冲洗离心管数次，确保没有吸附在生物膜上的结晶紫被冲掉。待离心管内壁水珠蒸发后，加入1ml 95％乙醇，室温静置15分钟。最后将离心管内乙醇倒入比色皿内，在分光光度计中以570nm波长测OD值。OD值越低，说明哈维氏弧菌形成的生物膜越少。
实验结果表明：5，6，7-三羟基黄酮在20μM浓度即可抑制哈维氏弧菌生物膜的形成。但不直接抑制哈维氏弧菌的生长，表明抑制作用可能是通过群体感应系统的抑制达到的。
实施例四：5，6，7-三羟基黄酮降解群体感应受体蛋白TraR的实验
实验原理：TraR蛋白是根癌农杆菌群体感应系统信号分子的受体蛋白，与铜绿假单胞菌的LasR蛋白同属于LuxR蛋白家族(LuxR发现于费氏弧菌等细菌)，它们活性位点区域的同源性高达70％，因此，对TraR蛋白起作用的抑制剂往往也会对LasR和LuxR蛋白有抑制作用(Müh，U.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2006，103，16948-16952.)。这些蛋白在群体感应抑制剂卤化呋喃酮的作用下，变得极不稳定，会在短时间(30分钟)内被细菌自身的蛋白酶迅速水解，最终导致浓度下降。因此，通过检测这些蛋白与抑制剂作用后的浓度是否下降，可得知抑制剂是否有抑制活性，以及抑制活性的高低(Manefield，M.et al.Microbiology.2002，148，1119-27.)。
实验方法：用PCR的方法获得TraR蛋白的基因trar。将该基因片断用双酶切的方法插入表达载体PET-17b中构建pETtrar质粒，再将该质粒用钙转方法转化到大肠杆菌BL21中，最后获得高效表达TraR蛋白的工程菌。该工程菌用IPTG诱导4个小时后，离心收集菌体，再用无菌水重悬细菌，加入终浓度为40mM的5，6，7-三羟基黄酮37℃培养30分钟。最后用SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳检测菌体TraR蛋白浓度。
实验结果显示，5，6，7-三羟基黄酮在30分钟内即可大大降低TraR蛋白的浓度。
结论：5，6，7-三羟基黄酮有效促进群体感应受体蛋白TraR蛋白的迅速降解，表明5，6，7-三羟基黄酮与TraR实现了有效的结合，从而揭示了5，6，7-三羟基黄酮抑制细菌生物膜形成的分子机制。TraR浓度降低后，将无法有效启动群体感应相关基因的表达(如生物膜的形成和致病因子的表达)，因而降低了致病活性，并提高了宿主免疫系统和其他抗菌剂的杀菌效果。该实验从分子水平证明了5，6，7-三羟基黄酮是一个有效的群体感应抑制剂。
通过上述实施例二至四的实验结果，充分证明了5，6，7-三羟基黄酮可有效抑制具有相似的群体感应系统的致病菌或有害菌。
实施例五：5，6，7-三羟基黄酮与现有抗菌剂的联合作用实验
在不含有5，6，7-三羟基黄酮，37℃培养16小时的情况下，四环素对金黄葡萄球菌的最低致死量是4μg/ml，当菌液中加入终浓度25μg/ml的5，6，7-三羟基黄酮时，四环素的最低致死量降低到0.06μg/ml以下。
实验结果显示，5，6，7-三羟基黄酮和抗生素有联合作用，5，6，7-三羟基黄酮和四环素等抗生素同时作用于耐抗生素的金黄葡萄球菌和一些肠道病原菌时的杀菌效果比单独使用四环素等抗生素的效果要好得多。表明在5，6，7-三羟基黄酮的存在下因失去生物膜的保护，致病菌对抗生素的耐受能力大大降低。本发明为5，6，7-三羟基黄酮增强抗生素效果提供了科学依据。
实施例六：以5，6，7-三羟基黄酮为有效成分制备的外用药膏
参照药剂学手册，将适量5，6，7-三羟基黄酮加入适量液体石蜡或黄凡士林，制成外用药膏。
实施例七：以5，6，7-三羟基黄酮为有效成分制备的外用液体药剂
参照药剂学手册，将适量5，6，7-三羟基黄酮加水溶解，调节pH值，制成外用液体药剂。
实施例八：以5，6，7-三羟基黄酮为有效成分制备的口服药片
参照药剂学手册，将适量5，6，7-三羟基黄酮加入适量润滑剂制成软材，用10目筛制粒，干燥，干粒加入硬脂酸镁，混匀，压片机压片成片剂，薄膜包衣，分装，即得包衣片剂。
实施例九：以5，6，7-三羟基黄酮为有效成分制备的口服液
参照药剂学手册，将适量5，6，7-三羟基黄酮加水溶解，加入矫味剂，加水调节容量，制成口服液。
上述实施例六至九仅仅是对5，6，7-三羟基黄酮所制备药物剂型的列举，本领域技术人员应当可以从现有教科书和实验手册并结合本发明制备出相应的药物制剂。
Claims (7)
1.5，6，7-三羟基黄酮作为制备抑制选自土壤杆菌属、弧菌科的革兰氏阴性微生物类群的细菌群体感应系统并降解该类细菌的信号分子酰基高丝氨酸内酯的受体蛋白来实现抑制该类具有群体感应系统的致病菌或有害菌的药物的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的5，6，7-三羟基黄酮是天然提取物或者人工化学合成的化合物。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的药物与现有抗菌剂制备成复合药物制剂。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的药物包含有效量的5，6，7-三羟基黄酮和药学上可接受的药物载体。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述的5，6，7-三羟基黄酮是以其在药学上可接受的溶剂化物或者水合物的形式来提供的。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物的剂型为药剂学上允许的液体或固体剂型。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的应用范围为对人或动物的体内外微生物感染的防治，或者对养殖水体的杀菌，或者对植物的病原菌的防治。
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2007
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