CN109091470A - 黄酮类小分子化合物在制备抑制六价铬离子诱导的氧化应激疾病药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种黄酮类小分子化合物在制备抑制六价铬离子诱导的氧化应激疾病药物中的应用。所述的黄酮类小分子化合物通过调控活性氧簇的生成，来达到抑制六价铬离子诱导的氧化应激相关细胞炎症因子的表达。所述的氧化应激疾病为：慢性阻塞性肺疾病、哮喘。

Description

黄酮类小分子化合物在制备抑制六价铬离子诱导的氧化应激 疾病药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种黄酮类小分子药物在抑制六价铬离子引起的氧化应激、氧化应激相关炎症及氧化应激相关疾病中的应用，特别是黄酮类小分子药物在抗氧化应激以及与氧化应激相关的慢性阻塞性肺疾病、哮喘疾病中的应用。
背景技术
大气颗粒物是影响人体健康、大气能见度和地球辐射平衡的重要污染物，人们越来越关注对颗粒物的研究，由于PM2.5对全球气候变化、人体健康及大气化学等具有较大的影响，使其成为当今气候和环境研究的热点问题之一。PM2.5是含有不同成分的混合物，其对环境的影响很大程度上和其组成特征有关，了解其主要的化学组成及构成是深入研究PM2.5危害及来源等工作的前提。与此同时，一些研究表明重金属离子是PM2.5主要有害成分。
氧化应激是指机体在各种不利因素刺激下导致体内活性氧的蓄积，氧化与抗氧化失衡的一种状态，也是宿主对抗外界病原菌的先天性免疫反应重要的防御系统。但过度的氧化应激可能导致系统性的炎症反应和组织损伤。相关研究表明，氧化应激与肺部疾病(如慢性阻塞性肺疾病、哮喘等)有明确的关系。氧化应激可通过激活胞内信号通路(如：p38MAPK)调节炎症介质的释放，活化中性粒细胞，进一步放大炎症损伤作用。
支气管上皮细胞不仅仅作为呼吸系统抵抗外界损伤的第一道防线，在正常生理作用下，也表现出许多其他的生物功能：(1)自分泌和旁分泌生物活性物质调控自身及相邻细胞；(2)参与水或其他物质的跨上皮转运；(3)具有细胞内抗氧化及生物转化功能，能减轻有害物质的毒性损伤等；当刺激强度和作用时间达到损伤程度时，受损伤局部传递损伤信号，产生炎症反应，清除或终止正在发生的损伤规激；与此同时，激活损伤区边缘的上皮细胞及间质细胞，发动修复反应，恢复支气管上皮的正常结构和功能；当损伤刺激与抗损伤反应持久存在时，支气管上皮及其邻近组织发生形态结构方面的改变，引起气道结构重塑。当上皮功能受损时，容易发生支气管炎、哮喘等气道高反应性疾病，导致氧化与抗氧化失衡产生氧化应激，而处于应激状态的支气管上皮细胞最易发生氧化损伤。氧化损伤的支气管上皮易出现细胞膜的脂质过氧化，膜通透性的増加，蛋白质的变性、DNA的损伤等。
黄酮类化合物广泛存在于自然界的植物中，属植物次生代谢产物。黄酮类化合物是以黄酮(2-苯基色原酮)为母核而衍生的一类黄色色素，其中包括黄酮的同分异构体及其氢化和还原产物，也即以C6-C3-C6为基本碳架的一系列化合物。黄酮类化合物在植物界分布很广，在植物体内大部分与糖结合成苷类或碳糖基的形式存在，也有的以游离形式存在。时至今日，在多个领域都有使用黄酮类化合物作为治疗和预防药物的报道和研究，如向天果、槐米中的芦丁和陈皮中的陈皮苷，能降低血管的脆性，及改善血管的通透性、降低血脂和胆固醇，用于防治老年高血压和脑溢血。研究表明，一些黄酮类化合物有提高动物机体抗氧化及清除自由基的能力。因此，通过药物对氧化应激反应在分子水平进行更加精细的调控，对于这些疾病的治疗、预后有重要的意义。
发明内容
本发明目的是提供一种黄酮类小分子化合物在制备抑制六价铬离子诱导的氧化应激及相关疾病药物中的应用，黄酮类小分子物质对六价铬离子诱导氧化应激反应起保护作用，本发明对细胞相关炎症因子调控机制和细胞内分子水平调控机制进行阐明，并开发出一种小分子药物在制备抗氧化应激相关的疾病的药物中的全新的应用。
本发明采用的技术方案为：
黄酮类小分子化合物在制备抑制六价铬离子诱导的氧化应激疾病药物中的应用。
所述的应用，所述的黄酮类小分子化合物通过调控活性氧簇的生成，来达到抑制六价铬离子诱导的氧化应激相关细胞炎症因子的表达。
所述的应用，所述的细胞炎症因子包括：TNF-α、IL-1β。
所述的应用，所述的黄酮类小分子化合物为：白藜芦醇、花旗松素、槲皮素、木犀草素。
所述的应用，所述的氧化应激疾病为：慢性阻塞性肺疾病、哮喘。
所述的应用，所述的六价铬离子来源于重铬酸钾(K2Cr2O7)。
所述的应用，所述的药物是以黄酮类小分子化合物为有效成分，加入常规辅料获得的药物制剂。
所述的应用，所述的药物制剂为片剂、注射剂、颗粒剂。
所述的应用，所述的黄酮类小分子化合物的剂量为0.2mg/(kg·d)。
本发明具有以下有益效果：
本发明黄酮小分子化合物对六价铬离子诱导的氧化应激损伤起保护作用，对相关的细胞炎症因子和细胞内分子水平具有调控机制，本发明提供一种黄酮类小分子药物(白藜芦醇、花旗松素、槲皮素以及木犀草素等)在制备抗氧化应激及其相关疾病的药物中的全新应用。所述的与氧化应激相关疾病为：慢性阻塞性肺疾病、哮喘等。黄酮类小分子化合物通过调控活性氧簇的生成，来达到抑制六价铬离子诱导的氧化应激相关炎症因子的表达。该调控活性氧簇的生产是指，在黄酮小分子的作用下，六价铬离子所诱导产生的活性氧簇发生显著降低。
附图说明
图1为白藜芦醇对六价铬离子诱导活性氧簇保护作用示意图。
ROS荧光探针DCFH-DA，美国西格玛奥德里奇公司；白藜芦醇，成都曼思特生物科技有限公司；重铬酸钾(K2Cr2O7)，购于沈阳国药生物技术有限公司；
图2为花旗松素对六价铬离子诱导活性氧簇保护作用示意图。
ROS荧光探针DCFH-DA，美国西格玛奥德里奇公司；花旗松素，成都曼思特生物科技有限公司；重铬酸钾(K2Cr2O7)，购于沈阳国药生物技术有限公司；
图3为白藜芦醇对六价铬离子诱导损伤保护作用示意图。
MTT，上海起发实验试剂有限公司；白藜芦醇，成都曼思特生物科技有限公司；重铬酸钾(K2Cr2O7)，购于沈阳国药生物技术有限公司。
图4为花旗松素对六价铬离子诱导损伤保护作用示意图。
MTT，上海起发实验试剂有限公司；花旗松素，成都曼思特生物科技有限公司；重铬酸钾(K2Cr2O7)，购于沈阳国药生物技术有限公司。
图5为白藜芦醇抑制六价铬离子炎症因子在mRNA水平上的表达示意图。
Real-time PCR试剂盒，购于凯基生物技术有限公司；白藜芦醇，成都曼思特生物科技有限公司；重铬酸钾(K2Cr2O7)，购于沈阳国药生物技术有限公司；
图6为花旗松素抑制六价铬离子炎症因子在mRNA水平上的表达示意图。
Real-time PCR试剂盒，购于凯基生物技术有限公司。花旗松素，成都曼思特生物科技有限公司；重铬酸钾(K2Cr2O7)，购于沈阳国药生物技术有限公司；
图7为白藜芦醇抑制六价铬离子诱导p38 MAPK信号通路示意图。
p-p38，p38和β-actin抗体，北京博奥森生物技术有限公司；二抗，购于美国CST有限公司；白藜芦醇，成都曼思特生物科技有限公司；重铬酸钾(K2Cr2O7)，购于沈阳国药生物技术有限公司；
图8为花旗松素抑制六价铬离子诱导p38 MAPK信号通路示意图。
p-p38，p38和β-actin抗体，北京博奥森生物技术有限公司；二抗，购于购于美国CST有限公司；花旗松素，成都曼思特生物科技有限公司；重铬酸钾(K2Cr2O7)，购于沈阳国药生物技术有限公司；
具体实施方式
实验材料：
细胞：
人肺支气管上皮细胞(Beas-2B)购于美国ATCC公司。
实施例1
活性氧簇(ROS)是生物有氧代谢过程中的一种副产品，包括氧离子、过氧化物和含氧自由基等。ROS是正常氧代谢的副产物，并且在细胞信号传导，和保持机体恒常性起很大作用。然而，在外界因素作用下，ROS的量会急剧增多。这种显现是氧化应激的标志。当我们用六价铬离子处理细胞时，细胞内ROS的量相对于对照组明显升高，当我们加入白藜芦醇进行保护时，ROS的量显著降低(如图1所示)。与此同时，用花旗松素(如图2所示)、槲皮素以及木犀草素处理也得到类似结果。
实施例2
人肺支气管上皮细胞对ROS敏感，容易受到ROS的损伤，研究表明氧化应激参与了肺损伤的发生和发展，利用天然抗氧化物质进行肺支气管上皮细胞保护从而保持其细胞活力是一种保护肺部细胞的有效方法。六价铬离子损伤组人肺支气管上皮细胞存活率为(70±2.96)％，当加入不同浓度的白藜芦醇后，随着白藜芦醇浓度的增加，Beas-2B细胞存活率上升，用50μM/L白藜芦醇处理时细胞的存活率达到(87.3±1.21)％。结果表明白藜芦醇对细胞存在保护作用(如图3所示)。与此同时，用花旗松素(如图4所示)、槲皮素以及木犀草素处理也得到类似结果。
实施例3
在患有慢性阻塞性肺疾病的患者中，IL-1β和TNF-α炎症介质的表达水平显著升高，当我们用六价铬离子处理肺支气管上皮细胞是，发现IL-1β和TNF-α炎症因子的表达量显著升高，用白藜芦醇进行保护时IL-1β和TNF-α炎症介质表达水平下降(如图5所示)。与此同时，用花旗松素(如图6所示)、槲皮素以及木犀草素处理也得到类似结果。
实施例4
上述实例1-3表明白藜芦醇与花旗松素能够抑制六价铬离子诱导的人肺支气管上皮细胞产生的氧化应激与炎症，并保护人肺支气管上皮细胞活力。与此同时，对其保护机制的研究是有必要的。
P38 MAPK与氧化应激之间有密切联系，氧化应激激活后产生的ROS能够诱导MAPK活化。当我们用六价铬离子处理细胞时，细胞内磷酸化的p38蛋白表达量相对于对照组明显升高，当我们加入白藜芦醇进行保护时，磷酸化的p38蛋白表达量显著降低(如图7所示)。与此同时，用花旗松素、槲皮素以及木犀草素处理也得到类似结果(如图8所示)。

Claims (9)

1.黄酮类小分子化合物在制备抑制六价铬离子诱导的氧化应激疾病药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的黄酮类小分子化合物通过调控活性氧簇的生成，来达到抑制六价铬离子诱导的氧化应激相关细胞炎症因子的表达。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的细胞炎症因子包括：TNF-α、IL-1β。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的黄酮类小分子化合物为：白藜芦醇、花旗松素、槲皮素、木犀草素。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的氧化应激疾病为：慢性阻塞性肺疾病、哮喘。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的六价铬离子来源于重铬酸钾(K2Cr2O7)。
7.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物是以黄酮类小分子化合物为有效成分，加入常规辅料获得的药物制剂。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的药物制剂为片剂、注射剂、颗粒剂。
9.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的黄酮类小分子化合物的剂量为0.2mg/(kg·d)。
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CN109820841A (zh) * 2019-04-01 2019-05-31 辽宁大学 白藜芦醇在制备治疗人支气管上皮细胞损伤药物中的应用
CN115531372A (zh) * 2022-09-28 2022-12-30 中南大学湘雅二医院 二氢槲皮素在制备治疗铁死亡药物中的应用

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