CN103145595A - 普罗布考的合成方法 - Google Patents

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本发明涉及一种普罗布考的合成方法。该方法以2，6-二叔丁基-4-巯基苯酚为起始原料，在碱性条件催化下加压与丙炔反应，所得烯烃中间体在强酸催化下再与2，6-二叔丁基-4-巯基苯酚反应得到产品普罗布考。本发明的方法操作简便，产品收率高，纯度好。

Description

普罗布考的合成方法
技术领域
本发明涉及原料药普罗布考的合成方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
普罗布考（C31H48O2S2）具有调血脂、防止动脉粥样硬化和抗脂质过氧化的作用，它的降血脂和抗氧化作用显著，毒副作用小。
目前，普罗布考的合成方法主要有以下两种：
方法1、以2,6-二叔丁基-4-巯基苯酚为原料，以甲醇为溶剂在盐酸的催化下与丙酮进行缩合；该方法反应条件较温和，但收率偏低，CN1228419报道该方法的收率仅为70%，US2008119672,EP1849768报道的最高收率仅为82%。
方法2、以2，6-二叔丁基-4-巯基苯酚与2，2-二甲氧基丙烷在酸性条件下缩合制备普罗布考,参见CN10142348A。该方法的反应机理与方法1类似，也存在收率不高和纯度不足的情况。虽然在CN10142348A提到收率可达90%，但由于是“一锅法”制备因此该收率数据并不准确，且其实施例中并无该产品的产量及纯度。根据实验验证该步收率实际仅在70%左右且依据该方法得到的产品纯度偏低。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种普罗布考的合成方法。
本发明的技术方案如下：
一种普罗布考的合成方法，包括以下步骤：
（1）将2，6-二叔丁基-4-巯基苯酚溶于低碳醇溶剂中，加入强碱催化剂，然后通入丙炔并加压，压力控制在0.1-5.0MPa，保温进行炔烃加成反应;得到式II的烯烃中间产物的料液；所述强碱催化剂与2，6-二叔丁基-4-巯基苯酚的摩尔比为（2.0-5.0）:1；
Figure BDA00002998241800011
(（2）向步骤（1）制得的烯烃中间产物的料液中，继续加入与步骤（1）等摩尔量的2，6-二叔丁基-4-巯基苯酚，加入强酸催化剂使体系pH≤1，进行烯烃加成反应，得普罗布考料液；
（3）将步骤（2）制得的普罗布考料液进行固液分离，得普罗布考粗品；将普罗布考粗品用95%乙醇进行精制得到普罗布考纯品。
根据本发明，优选的，步骤（1）中所用低碳醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇之一或其组合，进一步优选甲醇溶剂。
根据本发明，步骤（1）中的炔烃加成反应，在0-80℃温度范围内均可较好反应，优选反应温度20-80℃；反应时间2.5～3.5h；进一步优选的，步骤（1）中的反应温度为55-65℃。此时反应最彻底，杂质最少。
根据本发明，优选的，步骤（1）中通入丙炔的压力在1.0-3.0MPa。
根据本发明，优选的，步骤（1）中，2，6-二叔丁基-4-巯基苯酚与低碳醇溶剂、强碱催化剂混合后先加热至50℃搅拌使原料溶解，继续加热至60℃，通入丙炔，使保持1MPa的压力，搅拌反应3h。
根据本发明，优选的，步骤（1）中所述强碱催化剂为KOH、NaOH、CH3ONa、CH3OK、CH3CH2ONa、CH3CH2OK之一或组合；其中进一步优选为甲醇钠（CH3ONa）或乙醇钠（CH3CH2ONa）。
根据本发明，优选的，步骤（1）中，所述强碱催化剂与2，6-二叔丁基-4-巯基苯酚的摩尔比为（2.0-3.0）：1。对反应最有利。
根据本发明，优选的，步骤（2）中，所用强酸催化剂为硫酸、盐酸、对甲苯磺酸、氟硼酸之一或组合；其中进一步优选为盐酸。所用硫酸、盐酸最好是浓硫酸、浓盐酸，浓度按本领域公知的即可。
根据本发明，步骤（2）中烯烃加成反应在0-80℃温度范围内均可较好进行反应，优选反应温度55-80℃。
进一步优选的，步骤（2）中烯烃加成反应在55-65℃保温1～2h,再降温至0-20℃搅拌4-6h析晶。
进一步优选的，步骤（2）中加入强酸催化剂使体系pH=0～1。
本发明反应的起始原料2，6-二叔丁基-4-巯基苯酚市场可购买，也可以根据US3479407记载的由2,6-二叔丁基苯酚与S2Cl2反应后经Zn/HCl还原处理制得。
本发明方法中的反应为典型的加成反应，分别为强碱条件下式I的2，6-二叔丁基-4-巯基苯酚与炔烃的亲核加成，生成式II的烯烃中间产物，再在强酸条件下式I的2，6-二叔丁基-4-巯基苯酚与式II的烯烃的亲电加成，生成式III的普罗布考；所述的化学反应式如下：
Figure BDA00002998241800031
普罗布考
本发明所用溶剂及反应原料、催化剂均为常用原料，且该反应条件较温和，操作较简单；采用本发明方法制备普罗布考，收率明显提高，从文献报道的70～82%提高到90%～95%，且由于反应进行较彻底，产品纯度高，同时可以降低产品成本。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。
除非特别说明实施例中所用原料及实际均为市购产品。原料2，6-二叔丁基-4-巯基苯酚（C14H22OS）CAS950-59-4，杭州邦化进出口有限公司、浙江寿尔福化学有限公司有售。实施例中所用酸、乙醇试剂的浓度均为质量百分比。
实施例1
原料2，6-二叔丁基-4-巯基苯酚固体（Ⅰ）47.7g(0.2mol)，加入到0.5L的高压反应釜中，然后加入甲醇76g和甲醇钠21.6g(0.40mol)，加热至50℃搅拌使溶解，继续加热至60℃，通入丙炔，使保持1MPa的压力，搅拌反应3h后泄压，将料液转入到500ml五口烧瓶中，加入2，6-二叔丁基-4-巯基苯酚47.7g(0.2mol)，搅拌下加入质量浓度35%盐酸使pH≤1，加热至60-65℃，保温1h后降温至5-15℃搅拌4-6h，抽滤，得普罗布考粗品，水洗后再用95%乙醇精制，真空干燥，得普罗布考纯品96.9g，总收率93.8%，HPLC纯度99.90%.mp125～126℃。
产品元素分析（%）：实测值C为71.96，H为9.44，S为12.36；理论值C为72.04，H为9.36，S为12.41。IR（KBr）cm-1：3634，3078，2960，2871，1575，1482，885。1HNMR：1.44(36H，m)，7.296(2H，m)，7.415(4H，m)，1.389（6H，m）。13C NMR：30.672(14C)，34.853(4C)，59.662(1C)，122.423(2C)，133.535(4C)，139.432(4C)，154.532(2C)。MS m/e(%)：516.4(M，23)，501.3(15)，442.3(12)，410.3(7)，279.2(基峰)，238.1(24)，223.1(38)。
实施例2
如实施例1所述，所不同的是所用反应釜体积加大一倍，考察炔烃的量对反应的影响。
将2，6-二叔丁基-4-巯基苯酚47.7g(0.2mol)加入到1.0L高压反应釜中，加入甲醇76g、甲醇钠21.6g(0.4mol)，加热至50℃搅拌使原料溶解，继续加热至60℃，通入丙炔，并保持1MPa的压力，搅拌反应3h后泄压，转入到500ml五口烧瓶中，然后加入2，6-二叔丁基-4-巯基苯酚47.7g(0.2mol)，加热至60℃搅拌溶解，加入质量浓度35%盐酸调节pH=0.8，继续加热至60-65℃，保温1h后降温至5-15℃搅拌4-6h，抽滤，水洗后再用95%乙醇精制，真空干燥，得普罗布考97.6g，总收率94.5%，HPLC纯度99.93%.
实施例3
如实施例2所述，所不同的是：用110g乙醇代替实施例2中的76g甲醇，用26.4g(0.4mol)乙醇钠代替实施例2中的甲醇钠。最终得普罗布考94.0g，总收率90.9%，HPLC纯度99.93%。
实施例4
如实施例2所述，所不同的是：用38g甲醇与55g乙醇组成的混合溶剂代替实施例2中的76g甲醇。最终得到普罗布考95.0g，总收率91.9%，HPLC纯度99.91%。
实施例5
如实施例2所述，所不同的是：用质量浓度98%的浓硫酸代替35%盐酸调节pH=0.5，最终得到普罗布考96.8g，总收率93.8%，HPLC纯度99.92%。
实施例6
如实施例2所述，所不同的是：用氟硼酸代替35%盐酸调节pH=0.9，最终得到普罗布考96.6g，总收率93.5%，HPLC纯度99.91%。
实施例7
如实施例2所述，所不同的是：用对甲苯磺酸代替35%盐酸调节pH=1，最终得普罗布考97.0g，总收率93.8%，HPLC纯度99.92%。
实施例8
如实施例2所述，所不同的是：将甲醇钠的量增加到32.4g（0.6mol）,最终得普罗布考97.5g，总收率94.3%，HPLC纯度99.92%。
实施例9
如实施例2所述，所不同的是：将甲醇钠的量增加到43.2g（0.8mol）,最终得普罗布考97.0g，总收率93.8%，HPLC纯度99.91%。
实施例10
如实施例2所述，所不同的是：将甲醇的量增加到91.2g，最终得到普罗布考95.8g，总收率92.7%，HPLC纯度99.92%。
实施例11
如实施例2所述，所不同的是：将甲醇的量增加到114g，最终得到普罗布考94.2g，总收率91.1%，HPLC纯度99.93%。
实施例12
如实施例2所述，所不同的是：将反应的压力增大到3MPa,最终得到普罗布考97.2g,收率为94.0%，HPLC纯度99.92%。
实施例13
如实施例2所述，所不同的是：将反应的压力降至0.5MPa,最终得到普罗布考93.5g,收率为90.5%，HPLC纯度99.89%。

Claims (10)

1.一种普罗布考的合成方法，包括以下步骤：
（1）将2，6-二叔丁基-4-巯基苯酚溶于低碳醇溶剂中，加入强碱催化剂，然后通入丙炔并加压，压力控制在0.1-5.0MPa，保温进行炔烃加成反应;得到式II的烯烃中间产物的料液；所述强碱催化剂与2，6-二叔丁基-4-巯基苯酚的摩尔比为（2.0-5.0）:1；
Figure FDA00002998241700011
（2）向步骤（1）制得的烯烃中间产物的料液中，继续加入与步骤（1）等摩尔量的2，6-二叔丁基-4-巯基苯酚，加入强酸催化剂使体系pH≤1，进行烯烃加成反应，得普罗布考料液；
（3）将步骤（2）制得的普罗布考料液进行固液分离，得普罗布考粗品；将普罗布考粗品用95%乙醇进行精制得到普罗布考纯品。
2.如权利要求1所述的普罗布考的合成方法，其特征在于步骤（1）中所用低碳醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇之一或其组合；优选甲醇溶剂。
3.如权利要求1所述的普罗布考的合成方法，其特征在于步骤（1）中的炔烃加成反应温度范围在0-80℃，优选反应温度20-80℃；反应时间2.5～3.5h；进一步优选反应温度为55-65℃。
4.如权利要求1所述的普罗布考的合成方法，其特征在于步骤（1）中通入丙炔的压力在1.0-3.0MPa。
5.如权利要求1所述的普罗布考的合成方法，其特征在于步骤（1）中，2，6-二叔丁基-4-巯基苯酚与低碳醇溶剂、强碱催化剂混合后先加热至50℃搅拌使原料溶解，继续加热至60℃，通入丙炔，使保持1MPa的压力，搅拌反应3h。
6.如权利要求1所述的普罗布考的合成方法，其特征在于步骤（1）中所述强碱催化剂为KOH、NaOH、CH3ONa、CH3OK、CH3CH2ONa、CH3CH2OK之一或组合；优选为甲醇钠（CH3ONa）或乙醇钠（CH3CH2ONa）。
7.如权利要求1所述的普罗布考的合成方法，其特征在于步骤（1）中，所述强碱催化剂与2，6-二叔丁基-4-巯基苯酚的摩尔比为（2.0-3.0）：1。
8.如权利要求1所述的普罗布考的合成方法，其特征在于步骤（2）中，所用强酸催化剂为硫酸、盐酸、对甲苯磺酸、氟硼酸之一或组合；优选为盐酸。
9.如权利要求1所述的普罗布考的合成方法，其特征在于步骤（2）中烯烃加成反应在0-80℃温度范围内进行，优选反应温度55-80℃。
10.如权利要求1所述的普罗布考的合成方法，其特征在于步骤（2）中烯烃加成反应在55-65℃保温1～2h,再降温至0-20℃搅拌4-6h析晶。
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