CN1228419A - 普罗布考原料药的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成普罗布考的方法,在甲苯、2,6-二叔丁基苯酚和碘中,滴加一氯化硫,进行硫化,得甲苯溶液,将上述甲苯溶液加入锌粉和浓盐酸还原,回流至甲苯液无色,除去甲苯,冷凝,得固体中间体,加入盐酸和丙酮,进行缩合,静置过夜,过滤,得固体普罗布考。采用上述方法合成普罗布考,反应步骤少,所用原料少,操作简单,成本低,反应条件温和,各步收率明显提高。
Description
本发明涉及一种有机有效成分的医药制品的合成方法。
普罗布考(Probucol,C31H48O2S2)是降胆固醇和抗动脉粥样硬化药,它的强抗氧化作用是其它降脂药适不及的,该药还可使皮肤或腱黄瘤明显消退,或完全消除,其副作用是西药降脂药中最小的。普罗布考的合成方法主要是以2,6-二叔丁基苯酚为原料,制得中间体2,6-二叔丁基-4-巯基苯酚,再与丙酮缩合成本品。Spa485474、EP0200212、US4801611、J.Med.Chem 1970 15(4)等文献公开了几种合成方法。目前的合成方法主要有以下几种:1、2,6-二叔丁基苯酚经乙酰化,氯磺化,还原,缩合,四步反应得产物;2、2,6-二叔丁基苯酚用S2CL2硫化后,以MoS2/AL2O3为催化剂,加氢还原,最后缩合而得产物;3、2,6-二叔丁基苯酚与NH4SCN或KSCN以及CL2或Br2作用后,用Na/NH3或LiALH4或Ph3P或Et3P还原,再经缩合完成反应;4、2,6二叔丁基苯酚用S或SeCL2硫化,再经兰尼镍加氢还原,最后缩合而得产物。上述合成方法1反应步骤多,操作复杂,成本较高,乙酰化和氯磺化两步反应,操作环境恶劣;方法2和4中,加氢还原一步需加压,设备要求较高,有一定危险性,且收率低;方法3中或因用有毒气体及挥发性液体,或因用危险品,或因辅助试剂较多,或因操作复杂,不利于生产。
本发明的目的就是要提供一种反应步骤少、成本低、反应条件温和、收率高的合成普罗布考的方法。
本发明的目的是这样实现的,(1)硫化:将甲苯、2,6-二叔丁基苯酚和碘,冰盐浴冷却至-10℃-0℃,滴加一氯化硫,保温反应,将反应液用KI溶液洗涤,得甲苯溶液;
(2)还原:将上述甲苯溶液加入锌粉,滴加浓盐酸,继续反应,回流至甲苯液无色,除去甲苯,冷凝,得固体2,6-二叔丁基-4-巯基苯酚;
(3)缩合:将甲醇预热,加入上述固体,搅拌溶解,加入盐酸和丙酮,搅拌反应,冷却,静置,过滤,得固体普罗布考。
硫化时,2,6-二叔丁基苯酚与一氯化硫的量为1∶0.50-1.00mol,硫化温度为-5℃-20℃,硫化时间2-8小时。
还原时,加酸时间为1-2小时,继续反应时间为0.5-3小时。
缩合反应时间为2.5-5小时,静置时间为过夜。
将所得的固体普罗布考用90%的乙醇重结晶,制得精品。
采用上述方法合成普罗布考,反应步骤少,所用原料少,操作简单,成本低,反应条件温和,各步收率明显提高。如硫化后,用KI溶液洗涤,使还原时间缩短,操作环境改善;缩合反应的后处理采用静置过夜,与用乙醚提取,蒸乙醚后再精制相比,减少了辅料,降低了成本,使该步收率由现有技术的64%提高到70%,三步反应总收率提高10%左右。
图1是本发明的工艺流程图。
图2是本发明的化学反应式及反应条件。
下面是本发明的一个实施例。
1、硫化:在装有搅拌机、温度计及滴液漏斗的硫化罐中,加入甲苯17kg,搅拌下加入2,6-二叔丁基苯酚20.6kg,碘53g,冰盐浴至-5℃左右,慢慢滴加一氯化硫60kg,反应放出的氯化氢气体用氢氧化钠溶液吸收,控制滴加速度,使温度保持在0℃以下,滴完后在此温度下搅拌,继续反应约2小时,至无氯化氢气体产生。将反应液用10%KI溶液洗涤5次,得甲苯溶液备用。
2、还原:在装有搅拌机、回流冷凝器、滴液漏斗的还原罐中,搅拌下将上步甲苯溶液加入,加入锌粉7.6kg,甲苯4.3kg,水15kg,升温回流,滴加浓盐酸29kg,继续反应至锌粉反应完全,稍冷后,再加入甲苯湿润的锌粉7.6kg及浓盐酸22kg,然后回流至甲苯层无色,滤除过量锌粉,水洗无水硫酸钠干燥,回收甲苯,得油状物,冷却,凝固得白色固体2,6-二叔丁基-4巯基苯酚19kg。
3、缩合:在装有搅拌机和回流冷凝器的缩合罐中,将甲醇15.5kg预热至50℃,加入上述2,6-二叔丁基-4-巯基苯酚,搅拌使其溶解,加入浓盐酸1.2kg,丙酮2.8kg,升温至60℃左右,搅拌反应2小时,冷却,静置过夜,过滤,得粗品,90%乙醇重结晶,得普罗布考精品。
Claims (5)
1、一种普罗布考原料药的合成方法,其特征在于:
(1)硫化:将甲苯、2,6-二叔丁基苯酚和碘,冰盐浴冷却至-10℃-0℃,滴加一氯化硫,保温反应,将反应液用KI溶液洗涤,得甲苯溶液;
(2)还原:将上述甲苯溶液加入锌粉,滴加浓盐酸,继续反应,回流至甲苯液无色,除去甲苯,冷凝,得固体2,6-二叔丁基-4-巯基苯酚;
(3)缩合:将甲醇预热,加入上述固体,搅拌溶解,加入盐酸和丙酮,搅拌反应,冷却,静置,过滤,得固体普罗布考。
2、根据权利要求1所述的普罗布考原料药的合成方法,其特征在于:硫化时,2,6-二叔丁基苯酚与一氯化硫的量为1∶0.60-1.00mol,硫化温度为-5℃-20℃,硫化时间2-8小时。
3、根据权利要求1所述的普罗布考原料药的合成方法,其特征在于:还原时,加酸时间为1-2小时,继续反应时间为0.5-3小时。
4、根据权利要求1所述的普罗布考原料药的合成方法,其特征在于:缩合反应时间为2.5-5小时,静置时间为过夜。
5、根据权利要求1、2、3或4所述的普罗布考原料药的合成方法,其特征在于:将所得的固体普罗布考用90%的乙醇重结晶,制得精品。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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CN 98106550 CN1228419A (zh) | 1998-03-10 | 1998-03-10 | 普罗布考原料药的合成方法 |
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CN 98106550 CN1228419A (zh) | 1998-03-10 | 1998-03-10 | 普罗布考原料药的合成方法 |
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CN1228419A true CN1228419A (zh) | 1999-09-15 |
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Family Applications (1)
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CN 98106550 Pending CN1228419A (zh) | 1998-03-10 | 1998-03-10 | 普罗布考原料药的合成方法 |
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CN (1) | CN1228419A (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103145595A (zh) * | 2013-04-01 | 2013-06-12 | 齐鲁安替(临邑)制药有限公司 | 普罗布考的合成方法 |
CN105001129A (zh) * | 2015-08-18 | 2015-10-28 | 齐鲁安替(临邑)制药有限公司 | 一种高收率普罗布考精制析晶方法 |
CN111434647A (zh) * | 2019-01-14 | 2020-07-21 | 中国科学院上海药物研究所 | 普罗布考单琥珀酸酯的多晶型 |
-
1998
- 1998-03-10 CN CN 98106550 patent/CN1228419A/zh active Pending
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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