CN103142902A - 治疗乳腺增生疾病的中药组合物和制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗乳腺增生疾病的中药组合物,属于中药技术领域。该中药组合物按重量份计其原料药组成为:当归10~30、葛根9~27、菟丝子7.5~22.5、王不留行7.5~22.5、麦芽6~18、昆布6~18、延胡7.5~22.5、通草5~15。本发明还涉及所述治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物。本发明进一步涉及含所述治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药制剂及其制备方法,所述中药制剂为口服剂型。该中药制剂由所述治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物和其相对应剂型的常规药用辅料组成,具有抗乳腺增生、抗炎、镇痛及活血化瘀等药理作用,未见毒副反应,可用于治疗女性乳腺增生、乳房肿块及乳房胀痛,且用药剂量低,具有良好的市场前景。
Description
技术领域
本发明属于中药技术领域,具体涉及一种治疗乳腺增生疾病的中药组合物,还涉及由所述治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物和常规药物辅料组成的中药制剂及其制备方法。
背景技术
乳腺增生是女性常见的乳房疾病,可发生于青春期以后的任何年龄,多见于25~45岁女性,发病率为70%~80%,位居各类乳腺疾病的首位。该病本质上是一种生理增生与复旧不全造成的乳腺正常结构的紊乱,临床以乳房肿块和乳房疼痛为主要特征,症状一般常见于经前期加重、行经后减轻。近年来该病发病率呈逐年上升趋势,并具有低龄化倾向。本病恶变的危险性较正常妇女增加2~4倍,临床症状和体征有时易与乳腺癌相混。该病发作时,患者因乳房肿块疼痛而焦虑不安,工作和生活受到严重影响,故积极地对该病给予早期治疗,无论在治疗疾病本身,还是在防治癌变方面,均具有非常重要的意义。
现代医学对该病的病因和发病机理目前尚不十分明了,多数学者认为该病与内分泌功能失调和精神因素有关,黄体酮分泌减少和雌激素相对增多是该病发生的重要原因。药物治疗以激素类(如甲基睾丸素、安宫黄体酮和三氧苯胺等)制剂为主,虽然近期效果好,可明显缓解症状,但疗效不稳定,停药后易复发,长期应用可干扰人体激素间的平衡,引起月经紊乱、第二性征改变等副作用,并有增加癌变的风险,故一般不宜作为常规用药,仅在症状严重时考虑应用。手术疗法适用于重度增生有恶变倾向的患者,但易造成形体损伤,且极易复发。内服药物疗效也多不理想。目前尚无治疗该病的特效药物。
祖国医学认为该病属于中医“乳廦”、“乳痞”、“乳中结核”范畴,其发病与情志、劳累、饮食、体质等多方面因素有关,病机关键在于气滞血瘀、痰湿凝结,同时与肝脾肾等脏腑及冲任二脉关系密切。中医通过辩证施治治疗本病由来已久,临床积累的治疗方法和治疗手段较多,除乳廦消片、乳疾灵颗粒、乳块消片等系列中成药外,还有大量的单方、验方、针灸、按摩、火罐、磁药护胸等。实践证明,中医疗法效果显著,副作用少,与西药合用还可减毒增效、降低复发率。
目前在治疗该病的药物中,西药副作用堪忧,中药较为常用,但能有效缓解疼痛的中成药品种极少,疗效不甚理想。鉴于该病治疗药物的市场需求很大,极有必要开发新的疗效确切的中成药制剂,为临床医生提供更多的用药选择。
发明内容
针对上述现有技术的不足,本发明在充分考虑乳腺增生疾病的发病原因和女性的生理病理特点,结合中医临床用药经验总结的基础上,提供一种治疗乳腺增生疾病的中药组合物及其提取物。
本发明的再一目的是针对乳腺增生疾病治疗的用药现状,应用现代药理学评价方法和现代制药技术,提供含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药制剂及其制备方法。该中药制剂由所述治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物和常规药物辅料组成;所述制备方法中各组份配比设计合理,工艺稳定,制成的中药制剂疗效确切,可较好地改善临床症状,副作用少。
为实现上述目的,本发明采取如下措施:
本发明所述治疗乳腺增生疾病的中药组合物按重量份计其原料药组成为:当归10~30、葛根9~27、菟丝子7.5~22.5、王不留行7.5~22.5、麦芽6~18、昆布6~18、延胡7.5~22.5、通草5~15。
本发明充分利用各组成原料药物的自身特性,合理组方,科学配比,以达到最佳的药效协同。本发明涉及的中药组合物,具有滋血养肝、益肾健脾、化瘀散结和理气止痛的功效,可用于治疗女性乳腺增生、乳房肿块及乳房胀痛,预防恶性病变。其中,各组成药物的药理作用为:当归补血养血,活血散瘀,调经止痛,协调冲任,舒肝敛阴,为君药。葛根清热去湿,除烦止渴,化瘀散结;菟丝子补肝肾,益精髓,走冲任,固胞官;二药皆有雌激素样作用,可以促进乳腺增生物吸收,改善乳腺萎缩状态,共为臣药。王不留行活血通络,下乳消肿,散结止痛,可载药上行,疏散乳房血分,疏通乳房经络;麦芽健脾,和胃,通乳;昆布软坚散结;延胡可治全身气滞血瘀之痛,为行气止痛、活血祛瘀之良药;四药合用,可凑散结、消肿、止痛之效,促使增生的乳房肿块变软、消散,共为佐药。通草通气下乳,泻热通利,淡渗清降,滑利通导,疏通经络,可引诸药入经络达病所,为使药。
本发明为了有效保持中药组合物的固有疗效,特针对各组成原料药物的功能主治和有效成分的理化性质,分别采用不同的提取方法,得到所述治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物。具体地,本发明所述治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物,由以下方法制得:
(1)当归水浸泡后,提取、收集挥发油,收集滤渣I及水溶液另器留存;
(2)将步骤(1)所得的挥发油用β-环糊精制成包合物,制成细粉;
(3)将步骤(1)所得的滤渣I加水煎煮,过滤,收集滤液得滤液I,取滤液I与步骤(1)所得的水溶液合并,得合并液;
(4)将葛根、菟丝子、王不留行三味药,加乙醇回流提取2次,过滤,取滤渣合并得滤渣II,取滤液合并得滤液II,将滤液II减压回收乙醇,浓缩成清膏I;
(5)将步骤(4)所得的滤渣II与麦芽、通草、昆布、延胡四味药混匀,加水煎煮2次,过滤,取滤液合并得滤液III,将滤液III与步骤(3)所得的合并液混匀后,减压浓缩,澄清剂处理,过滤,收集滤液得滤液IV,将滤液IV浓缩成清膏II;
(6)将步骤(4)所得的清膏I与步骤(5)所得的清膏II合并、混匀,加入步骤(2)所得的包合物,混匀制成浸膏,即得治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物。
优选地,本发明所述的治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物,由以下方法制得:
(1)当归粗粉,加水浸泡后,提取、收集挥发油,收集滤渣I及水溶液另器留存;
(2)挥发油处理:在40~42℃条件下,用β-环糊精对步骤(1)所得的挥发油进行包合,搅拌1~1.5小时;接着在2~4℃条件下,冷藏8~12小时,抽滤后将所得包合物经水与石油醚洗涤后,在低于40℃条件下,干燥8~10小时,研细,过60~80目筛;
(3)将步骤(1)所得的滤渣I加6~10倍量水,煎煮1~2小时,过滤,收集滤液得滤液I,取滤液I与步骤(1)所得的水溶液合并,得合并液;
(4)将葛根、菟丝子、王不留行三味药,加6~10倍量70%~75%乙醇回流提取2次,每次1~1.5小时,过滤,取滤渣合并得滤渣II,取滤液合并得滤液II,将滤液II减压回收乙醇,浓缩至相对密度为1.14~1.18(50℃~60℃)的清膏I;
(5)将步骤(4)所得的滤渣II与麦芽、通草、昆布、延胡四味药混匀,加10~12倍量水,煎煮2次,每次1~2小时,过滤,取滤液合并得滤液III,将滤液III与步骤(3)所得的合并液混匀,减压浓缩至相对密度为1.02~1.04(50℃~60℃)的药液时,每100mL药液中加入1%ZTC1+1Ⅱ天然澄清剂B组分2.5~3.5mL,再加入1%ZTC1+1Ⅱ天然澄清剂A组分4.5~5.5mL,搅匀,60℃~70℃水浴保温1~1.5小时,2~4℃条件下静置20~24小时,过滤,收集滤液得滤液IV,将滤液IV减压浓缩至相对密度为1.24~1.28(50℃~60℃)的清膏II;
(6)将步骤(4)所得的清膏I与步骤(5)所得的清膏II合并、混匀,加入步骤(2)所得的包合物,混匀制成浸膏,即得治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物。
本发明所述含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药制剂,是由上述治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物和药物辅料组成的口服剂型;所述口服剂型为固相口服剂型或液相口服剂型;所述固相口服剂型为含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药丸剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂或滴丸剂,其固相口服剂型中药物辅料选自糊精、淀粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和炼蜜中的任意一种或几种;所述液相口服剂型为含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药口服液,其液相口服剂型中药物辅料选自蔗糖、炼蜜、尼泊金甲酯和尼泊金乙酯中的任意一种或几种;所述固相口服剂型中药物辅料添加总量与中药组合物的提取物的质量比为1~3︰1;所述液相口服剂型中药物辅料添加总量与中药组合物的提取物的质量比为0.3~0.7︰1。
本发明所述含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药颗粒剂的制备方法,包括如下步骤:以上述治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物为活性成分,加入药物辅料,其中药物辅料添加总量与中药组合物的提取物的质量比为1~1.5︰1,混匀,制粒,干燥,分装,即得含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药颗粒剂。
本发明所述含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药胶囊剂的制备方法,包括如下步骤:以上述治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物为活性成分,干燥,再加入药物辅料,其中药物辅料添加总量与中药组合物的提取物的质量比为1~2︰1,混匀,制粒,干燥,装胶囊,即得含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药胶囊剂。
本发明所述含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药片剂的制备方法,包括如下步骤:以上述治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物为活性成分,干燥,再加入药物辅料,其中药物辅料添加总量与中药组合物的提取物的质量比为1~2.5︰1,混匀,制粒,干燥,压片,包衣,即得含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药片剂。
本发明所述含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药口服液的制备方法,包括如下步骤:以上述治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物为活性成分,加蒸馏水至蒸馏水与中药组合物的提取物的质量比为0.4~0.8︰1,搅拌混匀,再加入药物辅料,其中药物辅料添加总量与中药组合物的提取物的质量比为0.3~0.7︰1,搅拌均匀,滤过,灌封,灭菌,包装,即得含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药口服液。
本发明所述含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药丸剂的制备方法,包括如下步骤:以上述治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物为活性成分,经干燥粉碎后,加入药物辅料,其中药物辅料添加总量与中药组合物的提取物的质量比为2~3︰1,置糖衣锅内,转动糖衣机,加入70%乙醇,搅拌,成丸,干燥,包衣,包装,即得含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药丸剂。
本发明所述含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药滴丸剂的制备方法,包括如下步骤:以上述治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物为活性成分,经干燥粉碎后,加入药物辅料,其中药物辅料添加总量与中药组合物的提取物的质量比为1~2︰1,混匀,加热熔融,搅拌均匀,制丸,洗丸,干燥,包装,即得含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药滴丸剂。
本发明中药制剂的用法用量:主要取决于药物剂型和患者的年龄、体质及病情轻重等因素,具体情况谨遵医嘱。以中药颗粒剂为例,其用法用量为:口服给药,每次服用1袋(4g),每天3次,30天为一个疗程。
本发明所述的中药组合物利用各组成原料药物的自身特性,合理组方,科学配比,以达到最佳的药效协同;所述中药制剂疗效确切,具有良好的抗乳腺增生、抗炎、镇痛、活血化瘀作用,而且毒性低,安全性高,与现有市售制剂相比,具有原料来源广泛,药效作用多靶点、多层次,安全系数大,服用剂量小,剂型符合临床需要;所涉及的制备方法中各组份配比设计合理,工艺稳定,制剂技术先进。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的发明内容作进一步的详细描述。应理解,本发明的实施例只用于说明本发明而非限制本发明,在不脱离本发明技术思想的情况下,根据本领域普通技术知识和惯用手段,做出的各种替换和变更,均应包括在本发明的范围内。
实施例1治疗乳腺增生疾病的中药组合物
由以下重量份配比的原料药组成:
当归10、葛根11、菟丝子18、王不留行22.5、麦芽15、昆布18、延胡16、通草10;
或者:当归15、葛根15、菟丝子22.5、王不留行7.5、麦芽18、昆布14、延胡22.5、通草8;
或者:当归24、葛根27、菟丝子10、王不留行12、麦芽6、昆布9、延胡14、通草15;
或者:当归30、葛根9、菟丝子7.5、王不留行18、麦芽9、昆布6、延胡7.5、通草5;
又或者:当归20、葛根18、菟丝子15、王不留行15、麦芽12、昆布12、延胡15、通草10。
实施例2治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的制备
(1)将实施例1所述各重量份配比的原料药分别粉碎成粗粉,备用;
(2)取当归粗粉,加水浸泡后,提取、收集挥发油,收集滤渣I及水溶液另器留存;
(3)在40~42℃条件下,用β-环糊精对上述挥发油进行包合,搅拌1~1.5小时;接着在2~4℃条件下,冷藏8~12小时,抽滤后将所得包合物经少量水与石油醚洗涤后,在低于40℃条件下,干燥8~10小时,研细,过60~80目筛,备用;
(4)将步骤(2)所得的滤渣I加6~10倍量水,煎煮1~2小时,过滤,收集滤液得滤液I,取滤液I与步骤(2)所得的水溶液合并,得合并液留存备用;
(5)将葛根、菟丝子、王不留行三味药,加6~10倍量70%~75%乙醇回流提取2次,每次1~1.5小时,过滤,取滤渣合并得滤渣II,取滤液合并得滤液II,将滤液II减压回收乙醇,浓缩至相对密度为1.14~1.18(50℃~60℃)的清膏I,备用;
(6)将步骤(5)所得的滤渣II与麦芽、通草、昆布、延胡四味药混匀,加10~12倍量水,煎煮2次,每次1~2小时,过滤,取滤液合并得滤液III,将滤液III与步骤(4)所得的合并液混匀,减压浓缩至相对密度为1.02~1.04(50℃~60℃)的药液时,每100mL药液中加入1%ZTC1+1Ⅱ天然澄清剂B组分2.5~3.5mL,再加入1%ZTC1+1Ⅱ天然澄清剂A组分4.5~5.5mL,搅匀,60℃~70℃水浴保温1~1.5小时,2~4℃条件下静置20~24小时,过滤,收集滤液得滤液IV,将滤液IV减压浓缩至相对密度为1.24~1.28(50℃~60℃)的清膏II,备用;
(7)将步骤(5)所得的清膏I与步骤(6)所得的清膏II合并、混匀,加入步骤(3)所得的包合物,混匀制成浸膏,即得治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物。
实施例3含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药颗粒剂制备
取实施例2制备的治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物,加入糊精、淀粉和微晶纤维素,其中糊精、淀粉和微晶纤维素与中药组合物的提取物的质量比为0.2~0.4︰0.4~0.5︰0.4~0.6︰1,混匀,制粒,干燥,分装,即制成中药颗粒剂。
实施例4含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药胶囊剂制备
取实施例2制备的治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物,干燥,加入糊精、淀粉和微粉硅胶,其中糊精、淀粉和微粉硅胶与中药组合物的提取物的质量比为0.2~0.6︰0.6~0.8︰0.2~0.6︰1,混匀,制粒,干燥,装胶囊,即制成中药胶囊剂。
实施例5含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药片剂制备
取实施例2制备的治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物,干燥,加入糊精、淀粉和硬脂酸镁,其中糊精、淀粉和硬脂酸镁与中药组合物的提取物的质量比为0.3~0.8︰0.6~1︰0.1~0.7︰1,混匀,制粒,干燥,压片,包衣,即制成中药片剂。
实施例6含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药口服液制备
取实施例2制备的治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物,加入蒸馏水至蒸馏水与中药组合物的提取物的质量比为0.4~0.8︰1,搅拌均匀,再加入蔗糖、炼蜜、尼泊金甲酯和尼泊金乙酯,其中蔗糖、炼蜜、尼泊金甲酯和尼泊金乙酯与中药组合物的提取物的质量比为0.2~0.3︰0.1~0.2︰0.01~0.1︰0.01~0.1︰1,搅拌均匀,滤过,灌封,灭菌,包装,即制成中药口服液。
实施例7含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药丸剂制备
取实施例2制备的治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物,经干燥粉碎成80目细粉,加入淀粉、炼蜜,其中淀粉、炼蜜与中药组合物的提取物的质量比为0.6~1.5︰1.4~1.5︰1,置糖衣锅内,转动糖衣机,加入70%乙醇,搅拌,成丸,干燥,包衣,包装,即制成中药丸剂。
实施例8含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药滴丸剂制备
取实施例2制备的治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物,经干燥粉碎成80目细粉,加入药用辅料聚乙二醇2000、聚乙二醇4000及助溶剂聚乙二醇6000,其中聚乙二醇2000、聚乙二醇4000和聚乙二醇6000与中药组合物的提取物的质量比为0.2~0.6︰0.4~0.8︰0.4~0.6︰1,混匀,加热熔融,搅拌均匀,将熔融混合液转移至滴丸机中进行滴制,滴制温度为70℃,滴头直径为2.5cm,冷凝剂为二甲基硅油,冷凝温度为0℃;滴速为60滴/分钟,滴距为5.5cm,滴丸机出口处取出滴丸,去除表面冷凝剂,干燥,包装,即制成中药滴丸剂。
实施例9含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药制剂药效性试验
药品:本发明实施例3制备的含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药颗粒剂,每g相当于2.5g生药;乳癖消颗粒,哈尔滨泰华药业股份有限公司;苯甲酸雌二醇注射液,天津金耀氨基酸有限公司;黄体酮注射液,武汉远大制药集团有限公司;阿司匹林肠溶片,山西威奇达药业有限公司;醋酸地塞米松注射液,上海通用药业股份有限公司;复方丹参颗粒,天津华津制药厂;盐酸肾上腺素注射液,武汉远大制药集团有限公司。
动物:昆明种小白鼠,体重20±2g;SD大鼠,体重170±10g;雌雄不拘,重庆市中药研究院实验动物中心。
试剂:雌二醇(E2)放免试剂盒、孕酮(P)放免试剂盒,天津九鼎医学生物工程有限公司;高分子右旋糖酐(Dextran500kD),Sigma公司;冰醋酸,分析纯,重庆化学试剂厂;角叉菜胶,上海恒远生物科技有限公司;琼脂,青岛玉洲化工有限公司。
试验方法与结果:分别按照以下描述的内容进行试验,量反应数据以平均值±标准差表示,采用t检验进行统计学处理。
(1)抗乳腺增生作用
①对乳腺增生模型大鼠的影响取大鼠60只,随机分为6组,每组10只。除正常对照组外,其余各组皮下注射苯甲酸雌二醇注射液0.6mg/kg,每日一次,连续25天,正常对照组皮下注射等体积生理盐水;第26日开始改为肌注黄体酮4mg/kg,连续5天,复制大鼠乳腺增生模型。第31天开始,各组按表1灌胃给药,正常对照组和模型组灌胃等体积生理盐水,每日一次,连续30天。造模及给药期间每周称重一次,根据体重调整激素用量及给药量。末次给药后24小时,称重后摘眼球取血,3000rpm离心,分离血清,放免法测定血清中雌二醇(E2)和孕酮(P)水平。处死大鼠,取子宫、卵巢、胸腺及脾脏,称重并计算脏器系数;取第二对乳房用10%甲醛溶液固定后,常规取材,石蜡制片,HE染色,树胶封固,光镜下观察乳腺的病理形态学变化。结果详见表1~5。
注:与正常对照组比较:△p<0.05,△△p<0.01;与模型组比较:*p<0.05,**p<0.01。
从表1可以看出,模型组大鼠子宫、卵巢、胸腺及脾脏系数明显增大,与正常对照组比较,有显著性或极显著性差异(p<0.05或p<0.01);本发明中药颗粒剂三个剂量对模型大鼠的这些不良改变均有一定的逆转作用,其中,2、4g/kg剂量对模型大鼠的子宫、卵巢和胸腺系数的逆转作用明显,与模型组比较,有显著性差异(p<0.05)。
注:与正常对照组比较:△p<0.05,△△p<0.01;与模型组比较:*p<0.05,**p<0.01。
从表2可以看出,模型组大鼠的雌二醇、孕酮水平明显升高,与正常对照组比较,有显著性或极显著性差异(p<0.05或p<0.01);本发明中药颗粒剂三个剂量对模型大鼠的这些不良改变均有一定的逆转作用,其中,2、4g/kg剂量对模型大鼠雌二醇水平的降低作用较为明显,与模型组比较,有显著性或极显著性差异(p<0.05或p<0.01)。
注:与正常对照组比较:△p<0.05,△△p<0.01;与模型组比较:*p<0.05,**p<0.01。
从表3可以看出,模型组大鼠乳腺组织导管的面积、周长、最小直径均明显变大,与正常对照组比较,有显著性或极显著性差异(p<0.05或p<0.01);本发明中药颗粒剂三个剂量对模型大鼠的这些不良改变均有一定的逆转作用,其中,4g/kg剂量的逆转作用明显,与模型组比较,有显著性或极显著性差异(p<0.05或p<0.01)。
注:与正常对照组比较:△△p<0.01;与模型组比较:*p<0.05,**p<0.01。
从表4可以看出,模型组大鼠乳腺组织腺泡的面积、周长、最小直径均明显变大,与正常对照组比较,有极显著性差异(p<0.01);本发明中药颗粒剂三个剂量对模型大鼠的这些不良改变均有一定的逆转作用,其中,2、4g/kg剂量的逆转作用明显,与模型组比较,有显著性或极显著性差异(p<0.05或p<0.01)。
注:与正常对照组比较:△p<0.05;与模型组比较:*p<0.05。
从表5可以看出,模型组大鼠乳腺组织腺泡数、导管数均明显增加,与正常对照组比较,有显著性差异(p<0.05);本发明中药颗粒剂三个剂量对模型大鼠的这些不良改变均有一定的逆转作用,其中,4g/kg剂量可明显降低模型大鼠腺组织的腺泡数量,与模型组比较,有显著性差异(p<0.05)。
②小结表1~5结果表明:①雌二醇致大鼠乳腺增生模型复制成功,且其与人类乳腺增生疾病病变基本一致;②本发明中药颗粒剂对雌激素引起的乳腺增生疾病有较好的治疗作用。
(2)镇痛作用
①对热刺激致疼痛小鼠的影响(热板法)以恒温水浴(55±0.5℃)加热后的金属圆筒底盘作为热板,用秒表记录小鼠自投入热板至出现舔后足的时间(秒)作为痛阈值。实验时选用雌性小鼠。给药前测定每只小鼠的痛阈值2次,以不超过30秒者为合格,取平均值作为给药前痛阈值。取痛阈值合格的小鼠50只,随机分为5组。各给药组按表6所示剂量灌胃给药,每天1次,连续3天,模型组灌胃等体积蒸馏水,末次给药后1h、2h分别测定每只小鼠的痛阈值,计算痛阈提高百分率。结果详见表6。
注:与模型组比较:*p<0.05,**p<0.01。
从表6可以看出,本发明中药颗粒剂三个剂量均能不同程度地提高热刺激小鼠的痛阈值,与模型组比较,有显著性差异(p<0.05),尤以给药后1h的作用较为明显。
②对醋酸致疼痛小鼠的影响(扭体法)选用50只小鼠,随机分为5组,每组10只,雌雄各半。按表7所示剂量灌胃给药,每天1次,连续3天,模型组灌胃等体积蒸馏水。末次给药后60分钟,腹腔注射0.6%冰醋酸溶液0.01ml/g。记录20分钟内各鼠出现扭体反应的潜伏期和扭体次数。结果详见表7。
注:与模型组比较:*p<0.05,**p<0.01。
从表7可以看出,本发明中药颗粒剂三个剂量均能不同程度地延长注射冰醋酸后小鼠扭体反应的潜伏期,并能减少扭体次数,其中,3、6g/kg剂量的作用明显,与模型组比较,有显著性或极显著性差异(p<0.05或p<0.01)。
③小结表6~7结果表明,本发明中药颗粒剂对热刺激和化学物质刺激引起的疼痛均有较强的抑制作用。
(3)抗炎作用
①对角叉菜胶致足肿胀大鼠的影响取大鼠50只,按体重随机分成5组,每组10只。各给药组按表8所示的剂量灌胃给药,每天1次,连续5天,模型组灌胃等体积蒸馏水。末次给药后30分钟,在大鼠右后足垫部皮下注射1%角叉菜胶0.05ml/只致炎。分别测定致炎前和致炎后1、3、6、8小时的大鼠右后足容积,计算足肿胀率[=(致炎后足容积-致炎前足容积)/致炎前足容积×100%]。结果详见表8。
注:与模型组比较:*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。
从表8可以看出,本发明中药颗粒剂三个剂量均能不同程度地降低注射角叉菜胶后3h、6h的大鼠足肿胀率,其中,2、4g/kg剂量的作用明显,与模型组比较,有显著性或极显著性差异(p<0.05或p<0.01)。
②对琼脂致慢性炎症性肉芽肿大鼠的影响(琼脂法)取大鼠50只,按体重随机分成5组,每组10只。乙醚浅麻醉下,背部中线处取2.0cm×2.0cm面积去毛、消毒,皮下注射2%琼脂(55℃水浴保温)2mL,注射后立即凸起球状包块即成大鼠肉芽肿模型。次日,各给药组按表9所示的剂量灌胃给药,每天1次,连续10天,模型组灌胃等体积蒸馏水。末次给药1h后脱颈椎处死大鼠,剪开肉芽部位皮肤,剥离肉芽肿琼脂块并称重,计算肉芽肿抑制率。结果详见表9。
注:与模型组比较:**p<0.01。
从表9可以看出,本发明中药颗粒剂三个剂量均能不同程度地降低注射琼脂后的大鼠肉芽肿湿重,与模型组比较,均有极显著性差异(p<0.01)。
③小结表8~9结果表明,本发明中药颗粒剂对化学物质刺激所致的大鼠急性、慢性炎症均有明显的抑制作用。
(4)活血化瘀作用
①对肾上腺素致血瘀模型大鼠的影响取大鼠60只,按体重随机分成6组,每组10只。各给药组按表10所示的剂量灌胃给药,每天1次,连续10天,正常对照组、模型组灌胃等体积蒸馏水。末次给药后1小时,除正常对照组外,其余各组大鼠均按0.08mL/100g皮下注射0.1%的肾上腺素,2h后将动物于4℃冰水中浸泡5分钟,于首次注射后4h再次注射同等剂量的肾上腺素,禁食不禁水18小时。次日戊巴比妥钠45mg/kg麻醉后腹主动脉取血,0.5mL注入EDTA(乙二胺四乙酸)采血管中抗凝后测定红细胞比容,4mL注入肝素抗凝管中,测定全血粘度,离心后,测定血浆粘度,计算聚集指数、刚性指数和变形指数等。结果详见表10~11。
表10对血瘀模型大鼠血液粘度的影响
注:与正常对照组比较:△p<0.05,△△p<0.01,△△△p<0.001;与模型组比较:*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。
从表10可以看出,模型组大鼠全血切变率(高切、低切)、血浆粘度、红细胞比容均明显升高,与正常对照组比较,有显著性、极显著性或非常显著性差异(p<0.05或p<0.01或p<0.001);本发明中药颗粒剂三个剂量对模型大鼠的这些不良改变均有一定的逆转作用,其中,2、4g/kg剂量的逆转作用明显,与模型组比较,有显著性或极显著性差异(p<0.05或p<0.01)。
注:与正常对照组比较:△△△p<0.001;与模型组比较:*p<0.05,**p<0.01。
从表11可以看出,模型组大鼠红细胞聚集指数、刚性指数和变形指数显著升高,与正常对照组比较,有非常显著性差异(p<0.001);本发明中药颗粒剂三个剂量对模型大鼠的这些不良改变均有一定的逆转作用,其中,4g/kg剂量的逆转作用明显,与模型组比较,有极显著性差异(p<0.01)。
②对高分子右旋糖酐致微循环障碍模型小鼠耳廓微血管口径的影响取小鼠50只,按体重随机分成5组,每组10只。各给药组按表12所示的剂量灌胃给药,每天1次,连续10天,正常对照组灌胃等体积蒸馏水。第9天,用8%硫化钠脱耳廓毛,温水清洗。次日,将小鼠麻醉侧卧位固定,置耳廓于水平位置,末次给药前10分钟,尾静脉注射10%高分子右旋糖酐10mL/kg,制备全身微循环障碍模型。微循环显微镜下观察末次给药后5、20、30分钟微血管口径的变化。结果详见表12。
表12对微循环障碍模型小鼠耳廓微血管口径的影响
注:与模型组比较:*p<0.05。
从表12可以看出,本发明中药颗粒剂三个剂量,给药后5、20、30min可增大注射高分子右旋糖酐后的小鼠耳廓微动脉口径,给药后20、30min可增大小鼠耳廓微静脉口径,其中,6g/kg剂量给药后30min的作用明显,与模型组比较,有显著性差异(p<0.05)。
③小结表10~12结果表明,本发明中药颗粒剂对急性血瘀模型大鼠有明显的治疗作用,可扩张微血管,促进血液循环。
(5)安全性评价
①急性毒性试验LD 50 测定本发明中药颗粒剂50%浓度,按40mL/kg给小鼠一次性灌胃给药,药后观察动物的一般状况,连续7天。结果:观察期间,小鼠饮食正常,活动自如,动物未出现明显异常表现,无一例死亡。提示:本发明中药颗粒剂单次给药无法测出LD50。MTD测定本发明中药颗粒剂50%浓度,按40mL/kg给小鼠灌胃给药,1日内给药2次,药后连续观察7天,第8天处死小鼠,进行剖检。结果:未见一例死亡,也未见脏器组织有明显异常改变。提示:本发明中药颗粒剂MTD为100g生药/kg,相当于临床等效剂量的200倍。
②长期毒性试验健康SD大鼠按体重随机分为高、中、低剂量三个给药组(灌胃给药剂量分别相当于临床等效剂量的100、50、25倍)和一个正常对照组(灌胃等体积蒸馏水),每日给药一次,连续用药6个月,药后观察动物的一般状态,定期记录体重、食量,给药3个月、6个月及停药后15天,各组处死10只动物,进行血液学、血液生化学和主要脏器病理组织学检查。结果:各组动物活动、毛色、行为、尿液、大便、进食量、体重增加量无明显异常变化;血液学(RBC、Hb、WBC、DC、BPC及CT)及血液生化学(GPT、SGOT、ALP、TP、T-BIL、BUN、CREE、CLU及T-CHO)等各项指标均在正常值范围内;主要脏器重量指数无明显差异,肉眼观察主要脏器无炎症及浊肿、变性、坏死等病理改变,病理组织学检查未发现细胞形态及组织结构异常变化。提示:本发明中药颗粒剂连续重复给药未见明显毒性反应。
③小结实验结果表明,本发明中药颗粒剂毒性较低,在有效剂量、有效疗程内用药安全。
由上述药理试验证实,本发明涉及的含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药制剂之一中药颗粒剂具有良好的抗乳腺增生、抗炎、镇痛、活血化瘀作用,而且毒性低,安全性高,连续重复给药未见明显毒性反应。
采用实施例9所述的试验方法考察实施例4~8制备的其他含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药制剂(中药丸剂、片剂、胶囊剂、口服液和滴丸剂)的药物效果,其试验结果表明所述中药丸剂、片剂、胶囊剂、口服液和滴丸剂同样具有良好的抗乳腺增生、抗炎、镇痛、活血化瘀作用,而且毒性低,安全性高,连续重复给药未见明显毒性反应。
亦即是说,本发明所述含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药制剂可有效治疗乳腺增生疾病;且原料来源广泛、制剂技术先进,药效作用明显,安全系数大,服用剂量小,剂型符合临床需要。
Claims (10)
1.一种治疗乳腺增生疾病的中药组合物,其特征在于,所述中药组合物按重量份计其原料药组成为:当归10~30、葛根9~27、菟丝子7.5~22.5、王不留行7.5~22.5、麦芽6~18、昆布6~18、延胡7.5~22.5、通草5~15。
2.一种如权利要求1所述的治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物,其特征在于,由以下方法制得:
(1)当归水浸泡后,提取、收集挥发油,收集滤渣I及水溶液另器留存;
(2)将步骤(1)所得的挥发油用β-环糊精制成包合物,制成细粉;
(3)将步骤(1)所得的滤渣I加水煎煮,过滤,收集滤液得滤液I,取滤液I与步骤(1)所得的水溶液合并,得合并液;
(4)将葛根、菟丝子、王不留行三味药,加乙醇回流提取2次,过滤,取滤渣合并得滤渣II,取滤液合并得滤液II,将滤液II减压回收乙醇,浓缩成清膏I;
(5)将步骤(4)所得的滤渣II与麦芽、通草、昆布、延胡四味药混匀,加水煎煮2次,过滤,取滤液合并得滤液III,将滤液III与步骤(3)所得的合并液混匀后,减压浓缩,澄清剂处理,过滤,收集滤液得滤液IV,将滤液IV浓缩成清膏II;
(6)将步骤(4)所得的清膏I与步骤(5)所得的清膏II合并、混匀,加入步骤(2)所得的包合物,混匀制成浸膏,即得治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物。
3.根据权利要求2所述的治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物,其特征在于,由以下方法制得:
(1)当归粗粉,加水浸泡后,提取、收集挥发油,收集滤渣I及水溶液另器留存;
(2)挥发油处理:在40~42℃条件下,用β-环糊精对步骤(1)所得的挥发油进行包合,搅拌1~1.5小时;接着在2~4℃条件下,冷藏8~12小时,抽滤后将所得包合物经水与石油醚洗涤后,在低于40℃条件下,干燥8~10小时,研细,过60~80目筛;
(3)将步骤(1)所得的滤渣I加6~10倍量水,煎煮1~2小时,过滤,收集滤液得滤液I,取滤液I与步骤(1)所得的水溶液合并,得合并液;
(4)将葛根、菟丝子、王不留行三味药,加6~10倍量70%~75%乙醇回流提取2次,每次1~1.5小时,过滤,取滤渣合并得滤渣II,取滤液合并得滤液II,将滤液II减压回收乙醇,浓缩至相对密度为1.14~1.18(50℃~60℃)的清膏I;
(5)将步骤(4)所得的滤渣II与麦芽、通草、昆布、延胡四味药混匀,加10~12倍量水,煎煮2次,每次1~2小时,过滤,取滤液合并得滤液III,将滤液III与步骤(3)所得的合并液混匀,减压浓缩至相对密度为1.02~1.04(50℃~60℃)的药液时,每100mL药液中加入1%ZTC1+1Ⅱ天然澄清剂B组分2.5~3.5mL,再加入1%ZTC1+1Ⅱ天然澄清剂A组分4.5~5.5mL,搅匀,60℃~70℃水浴保温1~1.5小时,2~4℃条件下静置20~24小时,过滤,收集滤液得滤液IV,将滤液IV减压浓缩至相对密度为1.24~1.28(50℃~60℃)的清膏II;
(6)将步骤(4)所得的清膏I与步骤(5)所得的清膏II合并、混匀,加入步骤(2)所得的包合物,混匀制成浸膏,即得治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物。
4.一种含权利要求2或3所述治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药制剂,其特征在于:所述中药制剂是由治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物和药物辅料组成的口服剂型;所述口服剂型为固相口服剂型或液相口服剂型;所述固相口服剂型为含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药丸剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂或滴丸剂,其固相口服剂型中药物辅料选自糊精、淀粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和炼蜜中的任意一种或几种;所述液相口服剂型为含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药口服液,其液相口服剂型中药物辅料选自蔗糖、炼蜜、尼泊金甲酯和尼泊金乙酯中的任意一种或几种;所述固相口服剂型中药物辅料添加总量与中药组合物的提取物的质量比为1~3︰1;所述液相口服剂型中药物辅料添加总量与中药组合物的提取物的质量比为0.3~0.7︰1。
5.一种如权利要求4所述含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药颗粒剂的制备方法,其特征在于:所述中药颗粒剂的制备方法为以治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物为活性成分,加入药物辅料,其中药物辅料添加总量与中药组合物的提取物的质量比为1~1.5︰1,混匀,制粒,干燥,分装,即得含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药颗粒剂。
6.一种如权利要求4所述含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药胶囊剂的制备方法,其特征在于:所述中药胶囊剂的制备方法为以治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物为活性成分,干燥,再加入药物辅料,其中药物辅料添加总量与中药组合物的提取物的质量比为1~2︰1,混匀,制粒,干燥,装胶囊,即得含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药胶囊剂。
7.一种如权利要求4所述含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药片剂的制备方法,其特征在于:所述中药片剂的制备方法为以治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物为活性成分,干燥,再加入药物辅料,其中药物辅料添加总量与中药组合物的提取物的质量比为1~2.5︰1,混匀,制粒,干燥,压片,包衣,即得含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药片剂。
8.一种如权利要求4所述含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药口服液的制备方法,其特征在于:所述中药口服液的制备方法为以治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物为活性成分,加蒸馏水至蒸馏水与中药组合物的提取物的质量比为0.4~0.8︰1,搅拌混匀,再加入药物辅料,其中药物辅料添加总量与中药组合物的提取物的质量比为0.3~0.7︰1,搅拌均匀,滤过,灌封,灭菌,包装,即得含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药口服液。
9.一种如权利要求4所述含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药丸剂的制备方法,其特征在于:所述中药丸剂的制备方法为以治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物为活性成分,经干燥粉碎后,加入药物辅料,其中药物辅料添加总量与中药组合物的提取物的质量比为2~3︰1,置糖衣锅内,转动糖衣机,加入70%乙醇,搅拌,成丸,干燥,包衣,包装,即得含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药丸剂。
10.一种如权利要求4所述含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药滴丸剂的制备方法,其特征在于:所述中药滴丸剂的制备方法为以治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物为活性成分,经干燥粉碎后,加入药物辅料,其中药物辅料添加总量与中药组合物的提取物的质量比为1~2︰1,混匀,加热熔融,搅拌均匀,制丸,洗丸,干燥,包装,即得含治疗乳腺增生疾病的中药组合物的提取物的中药滴丸剂。
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