CN103131004A - 一种聚谷氨酸甲酯及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种聚谷氨酸甲酯及其制备方法，该方法包括如下步骤：A.在-15～-5℃，谷氨酸与无水甲醇、氯化亚砜反应生成谷氨酸甲酯盐酸盐；B.将反应混合物倒入无水乙醚中，谷氨酸甲酯盐酸盐沉淀析出；C.过滤，沉淀溶于无水乙醇中，加入氨水，直至析出谷氨酸甲酯沉淀；D.在室温下将谷氨酸甲酯沉淀溶解于二氯甲烷中，加入引发剂三乙胺，生成聚谷氨酸甲酯。该方法产率较高，工艺过程简单，产品稳定，无污染。
Description
技术领域
本发明涉及一种生物降解型高分子材料，具体涉及一种聚谷氨酸甲酯及其制备方法。
背景技术
聚谷氨酸及其衍生物在医药上有广泛的应用，主要是作为药物的释缓，靶向载体和外用药物的载体。聚谷氨酸衍生物作为生物降解型高分子，其降解产物能通过正常的新陈代谢或被机体吸收利用或被排出体外，主要用于药物释放和送达载体及非永久性植入装置，它除了可满足一般物理、化学性能要求，还可满足生物相溶性的要求。另外，美国研究人员发现了以聚谷氨酸合成的蛋白质会干扰细胞中各种不同类型的蛋白质的折叠和功能，进而干扰了大量的细胞正常生理过程，这项研究成果能更好地了解神经退化疾病的种种问题。而且聚谷氨酸的医药用途还表现在它可以作为外用药物的载体，聚谷氨酸及其衍生物与明胶有很好的兼容性，适用制作外科和手术用的粘胶剂，止血剂和密封剂。在化妆品与日化用品方面，由于聚谷氨酸有超强的保湿性，国外不少著名的化妆品公司都已经成功的开发了一种滋润肌肤效果极佳的化妆液。这种化妆液由聚谷氨酸与其它的单体或植物提炼物合成新的聚谷氨酸衍生物，能在皮肤上形成薄膜防止水分蒸发。并且在进入皮肤深处后，还具有恢复甚至重造皮肤自我湿润系统的功能。
聚谷氨酸的以下性质大大地限制了它的应用：1)稳定性差，聚谷氨酸在加热或者酸存在的情况下会发生大分子的降解，在水溶液中也不稳定[Kubota H，NambuY，Takeshi Endo.Coonvenient esterification of poluglutamic acid produced by microorganism with alkyl halides and their themal properties.J Polym Sci，Part A：PolymChem，1995，33：85-88]。2)有机溶剂内溶解性差，聚谷氨酸只能溶于二甲亚砜，热的N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮等。3)具有强亲水性，其理化性质在很大程度上受到空气湿度的影响，不适宜直接用作载体材料。对聚谷氨酸α-碳原子上的羧基进行酯化改性，可以将高度亲水性的羧基转化成为疏水性烷氧基，是综合解决上述问题的一个较好的方法。酯化改性能够大幅度地提高γ-聚谷氨酸的热稳定性，同时γ-聚谷氨酸酯的热解温度可以提高到250℃，10％热重损失温度为279.4℃，均比原来的γ-聚谷氨酸的相应的温度提高了将近40℃左右。酯化改性是提高γ-聚谷氨酸的成型加工性能的简便有效的方法。
聚谷氨酸及其衍生物的制备方法主要有三种，分别为化学合成法，提取法，微生物发酵法。谷氨酸的化学合成法采用传统的多肽合成法制备的。这种方法的合成路线长，副产物多，收率低，因此这种方法不具备工业应用价值。谷氨酸的提取法一般是用乙醇将大豆中的聚谷氨酸分离提取出来。这种提取工艺复杂，生产成本甚高，难以大规模生产。聚谷氨酸发酵法是由多种杆菌产生的一种胞外多肽，是某些微生物荚膜的主要成分。
通常制备聚谷氨酸衍生物采用的方法是首先用微生物法合成聚谷氨酸，然后对聚谷氨酸进行酯化改性，再合成所需要的聚合物的衍生物。以聚谷氨酸乙酯为例：首先用微生物发酵法生成聚谷氨酸，然后以盐酸为催化剂，利用乙醇与聚谷氨酸进行直接酯化反应，生成部分取代的聚谷氨酸乙酯。这种方法要求的设备条件较高，而且成本也较贵，同时在合成聚谷氨酸的时候反应的条件比较苛刻，难度较大。
发明内容
本发明的目的在于提供一种聚谷氨酸甲酯及其制备方法。为实现上述目的，本发明包括如下技术方案：
一种聚谷氨酸甲酯的制备方法，该方法包括如下步骤：
A.在-15～-5℃，谷氨酸与无水甲醇、氯化亚砜反应生成谷氨酸甲酯盐酸盐；
B.将反应混合物倒入无水乙醚中，谷氨酸甲酯盐酸盐沉淀析出；
C.过滤，将获得的沉淀溶于无水乙醇中，加入氨水，直至析出谷氨酸甲酯沉淀；
D.在室温下将谷氨酸甲酯沉淀溶解于二氯甲烷中，加入引发剂三乙胺，生成聚谷氨酸甲酯。
如上所述的制备方法，优选地，所述步骤A中谷氨酸、氯化亚砜和无水甲醇的摩尔比为1∶1∶12～20，反应时间为5-7小时。
如上所述的制备方法，优选地，所述步骤B在室温下进行，所述无水乙醚与原料谷氨酸的摩尔比为3.2～4.0∶1。
如上所述的制备方法，优选地，所述步骤C中无水乙醇与原料谷氨酸的摩尔比为5.7～8.6∶1。
如上所述的制备方法，优选地，所述步骤D中谷氨酸甲酯在二氯甲烷中的浓度为4～8重量％；所述三乙胺与原料谷氨酸的摩尔比为1～1.5∶50；步骤D的反应时间为72～84小时。
如上所述的制备方法，优选地，所述方法包括如下步骤：
A.将谷氨酸溶于无水甲醇，冷却至-15～-5℃，搅拌下加入氯化亚砜，其中谷氨酸、氯化亚砜和无水甲醇的摩尔比为1∶1∶12～20；反应5-7小时；
B.室温下将步骤A获得的反应混合物倒入无水乙醚中，无水乙醚与原料谷氨酸的摩尔比为3.2～4.0∶1，谷氨酸甲酯盐酸盐沉淀析出；于4～6℃放置12-18小时；
C.过滤，将沉淀溶于无水乙醇中，无水乙醇与原料谷氨酸的摩尔比为5.7～8.6∶1；加入氨水，直至析出谷氨酸甲酯沉淀；
D.在室温下将谷氨酸甲酯沉淀溶解于二氯甲烷中，制成浓度为4～8重量％的二氯甲烷溶液；加入引发剂三乙胺，三乙胺与原料谷氨酸的摩尔比为1～1.5∶50；搅拌72～84小时生成聚谷氨酸甲酯。
如上所述的制备方法，优选地，所述方法包括如下步骤：
A.将谷氨酸溶于无水甲醇，冷却至-10℃，搅拌下加入氯化亚砜，其中谷氨酸、氯化亚砜和无水甲醇的摩尔比为1∶1∶16.5；反应6小时；
B.室温下将步骤A获得的反应混合物倒入无水乙醚中，无水乙醚与原料谷氨酸的摩尔比为4.0∶1，谷氨酸甲酯盐酸盐沉淀析出；于4～6℃放置15小时；
C.过滤，将沉淀溶于无水乙醇中，无水乙醇与原料谷氨酸的摩尔比为8.6∶1；加入氨水，直至析出谷氨酸甲酯沉淀；
D.在室温下将谷氨酸甲酯沉淀溶解于二氯甲烷中，制成浓度为5重量％的二氯甲烷溶液；加入引发剂三乙胺，三乙胺与原料谷氨酸的摩尔比为1∶50；搅拌72小时生成聚谷氨酸甲酯。
一种聚谷氨酸甲酯，其是采用如上所述的方法制备的。
本发明的有益效果在于，本发明研究者在对反应机理的深入研究和大量实验的基础上提出一种制备聚谷氨酸甲酯的新工艺和最优反应条件。其工艺过程简单，产品稳定，无污染。该方法制备的聚谷氨酸甲酯总产率为58.8％。
附图说明
图1为实施例1制备产物的红外光谱图。
图2为实施例1制备产物的电镜照片。
图3为不同反应时间对聚谷氨酸甲酯合成产量影响的曲线图。
图4为引发剂三乙胺的量对聚谷氨酸甲酯合成产量影响的曲线图。
图5为谷氨酸甲酯的二氯甲烷溶液浓度对聚谷氨酸甲酯合成产量影响的曲线图。
具体实施方式
实施例1聚谷氨酸甲酯的制备
(一)制备谷氨酸甲酯
将L-谷氨酸44g溶于200ml无水甲醇，冷却至-10℃，搅拌下加入氯化亚砜，混合物于11～30℃反应6小时。室温下将获得的反应混合物倒入无水乙醚中，谷氨酸甲酯盐酸盐沉淀析出；于4～6℃放置15小时。过滤，将沉淀溶于无水乙醇中，加入氨水，直至析出谷氨酸甲酯沉淀。共设计15组反应方案，具体原料配比和反应条件如表1所示：
表1
根据得到的沉淀量，确定最佳的反应条件是第6组：无水乙醚的用量是125ml，无水乙醇的用量是150ml，反应温度和室温是26摄氏度左右，产率为88.7％。
(二)制备聚谷氨酸甲酯
在室温下将步骤(一)获得的谷氨酸甲酯沉淀溶解于二氯甲烷中，制成浓度为3～12重量％的二氯甲烷溶液；加入引发剂三乙胺，三乙胺与原料谷氨酸的摩尔比为1～5∶50；搅拌36～84小时生成产物聚谷氨酸甲酯。
图1为产物的红外光谱图，2938.14cm-1处的吸收峰系N-H对称伸缩振动带；1586.76cm-1处系酰胺基中-C＝O的伸缩振动带，1512.08cm-1吸收带来源于NH弯曲和C-N伸缩振动的偶合，两者结合证明了酰胺基的存在；1411.92cm-1和1355.01cm-1处的吸收峰表明了分子结构中存在脂肪烃类，1740.03cm-1为酯键中-C＝O伸缩振动带。通过与标准品红外光谱图的对比和图谱解析可知该聚合物为聚谷氨酸甲酯。
图2为产物的电镜照片，由电镜照片可知，聚谷氨酸甲酯成球状晶体。
图3为不同反应时间对聚谷氨酸甲酯合成产量的影响。结果表明，如果聚合的反应时间短于48h，谷氨酸甲酯不能发生聚合反应，随着反应时间的逐渐延长，聚合效果更好，聚合物的产量也就越高。由于是常温下发生聚合反应，因此聚合时间一般较长，通常控制在72小时左右。
图4为引发剂三乙胺对聚谷氨酸甲酯合成产量的影响。结果表明，引发剂三乙胺的用量与产量成反比，三乙胺的加入量与单体之间的最佳摩尔比为1∶50。
图5为谷氨酸甲酯的二氯甲烷溶液浓度对聚谷氨酸甲酯合成产量的影响。结果表明，二氯甲烷是可以将谷氨酸甲酯溶解，但是如果溶液的浓度配的过高或过低的话，会影响三乙胺的作用，影响产量。所以配制在5％的二氯甲烷溶液最佳，产量最高。
综上所述，制备聚谷氨酸甲酯的优选方案是：将谷氨酸甲酯沉淀溶解于二氯甲烷中，制成浓度为5重量％的二氯甲烷溶液；加入引发剂三乙胺，三乙胺与原料谷氨酸的摩尔比为1∶50；搅拌72小时生成聚谷氨酸甲酯。该步骤聚谷氨酸甲酯产率达到66.3％。
Claims (8)
1.一种聚谷氨酸甲酯的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
A.在-15～-5℃，谷氨酸与无水甲醇、氯化亚砜反应生成谷氨酸甲酯盐酸盐；
B.将反应混合物倒入无水乙醚中，谷氨酸甲酯盐酸盐沉淀析出；
C.过滤，将获得的沉淀溶于无水乙醇中，加入氨水，直至析出谷氨酸甲酯沉淀；
D.在室温下将谷氨酸甲酯沉淀溶解于二氯甲烷中，加入引发剂三乙胺，生成聚谷氨酸甲酯。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A中谷氨酸、氯化亚砜和无水甲醇的摩尔比为1∶1∶12～20，反应时间为5-7小时。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B在室温下进行，所述无水乙醚与原料谷氨酸的摩尔比为3.2～4.0∶1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤C中无水乙醇与原料谷氨酸的摩尔比为5.7～8.6∶1。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤D中谷氨酸甲酯在二氯甲烷中的浓度为4～8重量％；所述三乙胺与原料谷氨酸的摩尔比为1～1.5∶50；步骤D的反应时间为72～84小时。
6.如权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
A.将谷氨酸溶于无水甲醇，冷却至-15～-5℃，搅拌下加入氯化亚砜，其中谷氨酸、氯化亚砜和无水甲醇的摩尔比为1∶1∶12～20；反应5-7小时；
B.室温下将步骤A获得的反应混合物倒入无水乙醚中，无水乙醚与原料谷氨酸的摩尔比为3.2～4.0∶1，谷氨酸甲酯盐酸盐沉淀析出；于4～6℃放置12-18小时；
C.过滤，将沉淀溶于无水乙醇中，无水乙醇与原料谷氨酸的摩尔比为5.7～8.6∶1；加入氨水，直至析出谷氨酸甲酯沉淀；
D.在室温下将谷氨酸甲酯沉淀溶解于二氯甲烷中，制成浓度为4～8重量％的二氯甲烷溶液；加入引发剂三乙胺，三乙胺与原料谷氨酸的摩尔比为1～1.5∶50；搅拌72～84小时生成聚谷氨酸甲酯。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
A.将谷氨酸溶于无水甲醇，冷却至-10℃，搅拌下加入氯化亚砜，其中谷氨酸、氯化亚砜和无水甲醇的摩尔比为1∶1∶16.5；反应6小时；
B.室温下将步骤A获得的反应混合物倒入无水乙醚中，无水乙醚与原料谷氨酸的摩尔比为4.0∶1，谷氨酸甲酯盐酸盐沉淀析出；于4～6℃放置15小时；
C.过滤，将沉淀溶于无水乙醇中，无水乙醇与原料谷氨酸的摩尔比为8.6∶1；加入氨水，直至析出谷氨酸甲酯沉淀；
D.在室温下将谷氨酸甲酯沉淀溶解于二氯甲烷中，制成浓度为5重量％的二氯甲烷溶液；加入引发剂三乙胺，三乙胺与原料谷氨酸的摩尔比为1∶50；搅拌72小时生成聚谷氨酸甲酯。
8.一种聚谷氨酸甲酯，其特征在于，其是采用如权利要求1-5中任一项所述的方法制备的。
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| 潘仕荣等: "白氨酸-谷氨酸甲酯-谷氨酸共聚物的合成研究", 《生物医学工程学杂志》 * |
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