CN103130659A - 达泊西汀的酸式盐的晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类达泊西汀的酸式盐的晶体及其制备方法。具体来说，本发明公开了一种琥珀酸达泊西汀的晶体及其制备方法，一种磷酸达泊西汀的晶体及其制备方法，一种富马酸达泊西汀的晶体及其制备方法，一种苯甲酸达泊西汀的晶体及其制备方法，一种水杨酸达泊西汀的晶体及其制备方法。本发明的晶体在水中的溶解度较高，均明显高于达泊西汀游离碱，并且稳定性、吸湿性均较好。
Description
技术领域
本发明具体的涉及一类达泊西汀的酸式盐的晶体及其制备方法。
背景技术
达泊西汀化学名称为(+)N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺，是一种选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)，半衰期短，可用于治疗抑郁和相关的情感障碍。2009年2月作为治疗男性早泄的药物(PriligTM)在欧洲批准上市，这是世界上第一种用于此适应症的口服治疗药物，被Thomson Reuters 2009年第一季度全球药物研发重大进展季度报告列为五个已经上市或正在审批的最具前景药物之一。
达泊西汀原研厂家为美国伊莱利利公司，其原始专利EP 0288188描述了达泊西汀的制备方法。
同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别，另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响。同样，同一种药物的不同盐型也存在着同样差别。本申请提出的达泊西汀几种盐的新晶型，其理化性质彼此之间存在着一定的差别。
专利WO 2008035358中提到了本申请中提供的几种达泊西汀的盐型，但并未对其进行权利要求和实例说明，并且未提到这几种盐的晶型，根据其公开的内容也无法制备得到这几种盐的晶体。
本发明人经过大量实验，发现达泊西汀的很多酸的盐以及晶体是无法制备得到的，如达泊西汀的乙酸、丙酸、异丁酸、正辛酸、乙醇酸、L-乳酸、L-天冬氨酸、葡萄糖酸、马尿酸、L-苹果酸、L-谷氨酸、丙二酸、戊二酸、己二酸、苯磺酸、烟酸、海藻酸、油酸等等多种酸式盐及其晶体都无法制备得到。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一类与现有技术不同的达泊西汀的酸式盐的晶体及其制备方法。本发明的晶体的溶解度较高，均明显高于达泊西汀游离碱，并且稳定性、吸湿性均较好。
本发明提供了一种琥珀酸达泊西汀的晶体，其XRPD图谱中，辐射源为CuKα1，在衍射角度2θ值为9.75、9.97、11.62、12.41、14.43、14.98、15.55、15.89、16.64、17.88、18.35、18.97、19.40、20.07、20.88、21.31、22.00、23.72、23.92、24.49、24.85、25.91、26.23、27.08、27.63、28.00、28.26、29.40、30.14、30.67、31.44、31.89、32.37、33.57、34.08、34.99、35.48、36.16、37.16、37.99、38.74、39.35、41.11、41.95、42.53、43.04、43.89处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2；其DSC图谱在106±5℃有吸热峰；其属于单斜晶系，晶胞参数为 
α＝γ＝90.00°，β＝100.92(3)°，晶胞体积
晶胞内不对称单位数Z＝2。
本发明进一步提供了上述琥珀酸达泊西汀的晶体的制备方法，其包含下列步骤：将达泊西汀和琥珀酸溶于乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二氯甲烷或丙酮中，沉淀析出后，过滤，即可。
其中，所述的溶于乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二氯甲烷或丙酮中，溶解的温度可为常规溶解所需温度，如20～50℃。
将达泊西汀和琥珀酸溶于乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二氯甲烷或丙酮中后，沉淀析出之前，较佳的还进行过滤步骤，以除去不溶的杂质，除去杂质后进一步还可以通过搅拌溶液，使沉淀析出。
较佳的，在所述的沉淀析出后，还可降温，再进行过滤，得沉淀，即可。其中，所述的降温可为常规结晶时需要的降温幅度，如降至0～10℃。
较佳的，在将所述沉淀过滤后，也可进一步干燥(如真空干燥)，从而制得上述晶体的纯品。
其中，所述的达泊西汀和琥珀酸的摩尔比可为常规的成盐反应的摩尔比例，较佳的为1∶1～1∶1.1。所述的乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二氯甲烷或丙酮的用量可为将达泊西汀和琥珀酸刚刚溶解即可；乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二氯甲烷或丙酮，与达泊西汀和琥珀酸(两者的质量和)的体积质量比较佳的为5～20ml/g(优选10ml/g)。
本发明还提供了一种磷酸达泊西汀的晶体，其XRPD图谱中，辐射源为CuKα1，在2θ值为4.48、7.26、11.40、12.61、13.20、13.52、14.57、15.88、16.15、17.59、18.14、18.39、19.21、20.17、20.52、21.19、21.67、22.00、22.91、23.37、23.74、23.96、24.53、25.01、25.36、26.05、26.45、26.66、27.97、28.26、28.50、29.08、29.48、30.26、31.04、31.75、32.22、32.42、34.57、37.46处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2；其DSC图谱在95±5℃有吸热峰。
本发明还提供了上述磷酸达泊西汀的晶体的制备方法，其包含下列步骤：将达泊西汀溶于二氯甲烷中，再滴加磷酸，待有沉淀析出，过滤，即可。
其中，所述的溶于二氯甲烷中，溶解的温度可为常规溶解所需温度，如20～50℃。
将达泊西汀溶于二氯甲烷后，滴加磷酸之前，较佳的还进行过滤步骤，以除去不溶的杂质；滴加磷酸后，进一步还可以通过搅拌溶液，使沉淀析出。
较佳的，在所述的沉淀析出后，还可降温，再进行过滤，得沉淀，即可。其中，所述的降温可为常规结晶时需要的降温幅度，如降至0～10℃。
较佳的，在将所述沉淀过滤后，也可进一步干燥(如真空干燥)，从而制得上述晶体的纯品。
其中，所述的二氯甲烷的用量可为将达泊西汀刚刚溶解即可；二氯甲烷与达泊西汀的体积质量比较佳的为5～20ml/g(优选10ml/g)。所述的磷酸的用量可为常规的成盐反应所需的酸的用量，较佳的为达泊西汀的摩尔量的1～1.1倍。
本发明还提供了一种富马酸达泊西汀的晶体，其XRPD图谱中，辐射源为CuKα1，在2θ值为8.37、10.38、12.34、13.08、13.60、14.51、15.02、15.51、16.71、17.37、17.98、18.45、18.77、19.76、20.92、21.33、21.81、22.48、24.04、24.63、25.36、26.38、27.12、27.90、28.93、29.80、30.73、31.22、32.23、33.86、34.69、36.15、40.32、41.89、44.38处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2；其DSC图谱在125±5℃有吸热峰。
本发明还提供了上述富马酸达泊西汀的晶体的制备方法，其包含下列步骤：将达泊西汀和富马酸溶于乙酸乙酯、四氢呋喃或二氯甲烷中，待有沉淀析出，过滤，即可。
其中，所述的溶于乙酸乙酯、四氢呋喃或二氯甲烷中，溶解的温度可为常规溶解所需温度，如20～50℃。
将达泊西汀和富马酸溶于乙酸乙酯、四氢呋喃或二氯甲烷后，沉淀析出之前，较佳的还进行过滤步骤，以除去不溶的杂质，除去杂质后进一步还可以通过搅拌溶液，使沉淀析出。
较佳的，在所述的沉淀析出后，还可降温，再进行过滤，得沉淀，即可。其中，所述的降温可为常规结晶时需要的降温幅度，如降至0～10℃。
较佳的，在将所述沉淀过滤后，也可进一步干燥(如真空干燥)，从而制得上述晶体的纯品。
其中，所述的达泊西汀和富马酸的摩尔比可为常规的成盐反应的摩尔比例，较佳的为1∶1～1∶1.1。所述的乙酸乙酯、四氢呋喃或二氯甲烷的用量可为将达泊西汀和琥珀酸刚刚溶解即可；乙酸乙酯、四氢呋喃或二氯甲烷，与达泊西汀和富马酸(两者质量之和)的体积质量比较佳的为5～20ml/g(优选10ml/g)。
本发明还提供了一种苯甲酸达泊西汀的晶体，其XRPD图谱中，辐射源为CuKα1，在2θ值为5.66、10.34、10.70、11.45、11.86、12.81、13.74、14.80、17.25、17.70、18.20、19.28、20.33、20.82、21.23、21.63、22.48、22.80、23.09、23.58、24.16、24.80、25.44、26.84、27.14、27.73、28.75、29.09、29.31、29.82、30.40、30.63、31.06、31.36、32.11、33.92、34.93、36.12、36.63、37.81、39.15、41.20、41.70处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2；其DSC图谱在85±5℃有吸热峰。
本发明还提供了上述苯甲酸达泊西汀的晶体的制备方法，其包含下列步骤：将达泊西汀和苯甲酸溶于乙酸乙酯中，加入正己烷、正戊烷或石油醚，待有沉淀析出，过滤，即可。
其中，所述的溶于乙酸乙酯中，溶解的温度可为常规溶解所需温度，如20～50℃。
将达泊西汀和苯甲酸溶于乙酸乙酯后，加入正己烷、正戊烷或石油醚，将沉淀析出之前，较佳的还进行过滤步骤，以除去不溶的杂质，除去杂质后进一步还可以通过搅拌溶液，使沉淀析出。
较佳的，在所述的沉淀析出后，还可降温，再进行过滤，得沉淀，即可。其中，所述的降温可为常规结晶时需要的降温幅度，如降至0～10℃。
较佳的，在将所述沉淀过滤后，也可进一步干燥(如真空干燥)，从而制得上述晶体的纯品。
其中，所述的达泊西汀和苯甲酸的摩尔比可为常规的成盐反应的摩尔比例，较佳的为1∶1～1∶1.1。所述的乙酸乙酯的用量可为将达泊西汀和苯甲酸刚刚溶解即可；乙酸乙酯与达泊西汀和苯甲酸的体积质量比较佳的为5～20ml/g(优选10ml/g)。所述的正己烷、正戊烷或石油醚的用量可为混合溶剂结晶时低极性溶剂的常规用量，正己烷、正戊烷或石油醚，与乙酸乙酯的体积比较佳的为1∶0.5～1∶2。
本发明还提供了一种水杨酸达泊西汀的晶体，其XRPD图谱中，辐射源为CuKα1，在2θ值为5.68、10.54、11.31、11.57、12.20、12.69、13.01、13.66、14.0/、15.53、16.24、17.01、17.92、18.53、19.20、19.52、19.79、20.64、21.47、21.98、22.74、23.80、24.61、25.54、25.84、27.57、27.90、28.14、28.52、29.15、30.21、31.34、32.72、34.00、35.98、37.38、38.22、42.23、44.15处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2；其DSC图谱在113±5℃有吸热峰。
本发明还提供了上述水杨酸达泊西汀的晶体的制备方法，其包含下列步骤：将达泊西汀、水杨酸与高极性溶剂二氯甲烷或丙酮混合，溶液澄清后，加入低极性溶剂正己烷、正戊烷或石油醚，待有沉淀析出，过滤，即可；
或者，将达泊西汀、水杨酸与高极性溶剂甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇混合，溶液澄清后，加入低极性溶剂乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚，待有沉淀析出，过滤，即可。
其中，所述的将达泊西汀、水杨酸与高极性溶剂混合，混合的温度可为常规溶解所需温度，如20～50℃。
较佳的，在所述的沉淀析出后，还可降温，再进行过滤，得沉淀，即可。其中，所述的降温可为常规结晶时需要的降温幅度，如降至0～10℃。
较佳的，在将所述沉淀过滤后，也可进一步干燥(如真空干燥)，从而制得上述晶体的纯品。
其中，所述的达泊西汀和水杨酸的摩尔比可为常规的成盐反应的摩尔比例，较佳的为1∶1～1∶1.1。所述的高极性溶剂与达泊西汀和水杨酸的体积质量比较佳的为5～20ml/g(10ml/g)。所述的低极性溶剂的用量可为混合溶剂结晶时低极性溶剂的常规用量，低极性溶剂与高极性溶剂的体积比较佳的为1∶0.5～1∶2。
本发明得到的达泊西汀的几种盐的新晶型，其在水中的溶解度(以达泊西汀计)分别为约22mg/ml(琥珀酸达泊西汀)、300mg/ml(磷酸达泊西汀)、2.23mg/ml(富马酸达泊西汀)、1.03mg/ml(苯甲酸达泊西汀)、0.21mg/ml(水杨酸达泊西汀)，均优于达泊西汀游离碱的溶解度(0.006mg/ml)。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
除特殊说明外，本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了四种与现有技术完全不同的达泊西汀的盐的新晶型，它们的溶解度均明显高于达泊西汀游离碱，，并且稳定性、吸湿性均较好。
附图说明
图1为本发明的琥珀酸达泊西汀的XRPD图谱。
图2为本发明的琥珀酸达泊西汀的DSC图谱。
图3为本发明的琥珀酸达泊西汀的单晶结构图。
图4为本发明的磷酸达泊西汀的XRPD图谱。
图5为本发明的磷酸达泊西汀的DSC图谱。
图6为本发明的富马酸达泊西汀的XRPD图谱。
图7为本发明的富马酸达泊西汀的DSC图谱。
图8为本发明的苯甲酸达泊西汀的XRPD图谱。
图9为本发明的苯甲酸达泊西汀的DSC图谱。
图10为本发明的水杨酸达泊西汀的XRPD图谱。
图11为本发明的水杨酸达泊西汀的DSC图谱。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下实施例得到的晶体的各种测试方法所用的实验条件：
单晶测试方法：仪器型号：Bruker SMARTAPEX-II，衍射线：CuKα(40kV， 30mA)，扫描方式：Φ/ω扫描；XRPD测试方法：仪器型号：Bruker D8
advance XRD，衍射线：CuKα(40kV，40mA)，扫描速率：8°/min(2θ值)，扫描范围：3°～45°(2θ值)；DSC测试方法：仪器型号：TAQ2000，升温速率10℃/min。
下述各实施例中，“室温”是指20～35℃。
实施例1琥珀酸达泊西汀晶体的制备
称取916mg达泊西汀和360mg琥珀酸于容器中，加入15ml乙酸乙酯，室温搅拌至固体完全溶解，滤去不溶物，室温下搅拌2h，有沉淀析出，降温至5℃，过滤、真空干燥后得白色粉末908mg(71％)。
其XRPD图谱见图1，辐射源为CuKα1，在衍射角度2θ值为9.75、9.97、11.62、12.41、14.43、14.98、15.55、15.89、16.64、17.88、18.35、18.97、19.40、20.07、20.88、21.31、22.00、23.72、23.92、24.49、24.85、25.91、26.23、27.08、27.63、28.00、28.26、29.40、30.14、30.67、31.44、31.89、32.37、33.57、34.08、34.99、35.48、36.16、37.16、37.99、38.74、39.35、41.11、41.95、42.53、43.04、43.89处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。其DSC图谱见图2，在106±5℃有吸热峰。其属于单斜晶系，晶胞参数为
α＝γ＝90.00°，β＝100.92(3)°，晶胞体积
晶胞内不对称单位数Z＝2。
其单晶结构见图3。
实施例2磷酸达泊西汀晶体的制备
称取916mg达泊西汀于容器中，加入15ml二氯甲烷，室温搅拌至固体完全溶解，滤去不溶物，再缓慢滴入204μl浓磷酸(磷酸的质量浓度为85％)，室温下搅拌2h，有沉淀析出，降温至5℃，过滤、真空干燥后得白色粉末1.065g(88％)。
其XRPD图谱见图4，辐射源为CuKα1，在2θ值为4.48、7.26、11.40、1261、13.20、13.52、1457、15.88、16.15、1759、18.14、18.39、19.220.17、20.52、21.19、21.67、22.00、22.91、23.37、23.74、23.96、24.53、25.01、25.36、26.05、26.45、26.66、27.97、28.26、28.50、29.08、29.48、30.26、31.04、31.75、32.22、32.42、34.57、37.46处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
其DSC图谱见图5，在95±5℃有吸热峰。
实施例3富马酸达泊西汀晶体的制备
称取916mg达泊西汀和360mg富马酸于容器中，加入15ml乙酸乙酯，室温搅拌至固体完全溶解，滤去不溶物，室温下搅拌2h，有沉淀析出，降温至5℃，过滤、真空干燥后得白色粉末941mg(74％)。
其XRPD图谱见图6，辐射源为CuKα1，在2θ值为8.37、10.38、12.34、13.08、13.60、14.51、15.02、15.51、16.71、17.37、17.98、18.45、18.77、19.76、20.92、21.33、21.81、22.48、24.04、24.63、25.36、26.38、27.12、27.90、28.93、29.80、30.73、31.22、32.23、33.86、34.69、36.15、40.32、41.89、44.38处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
其DSC图谱见图7，在125±5℃有吸热峰。
实施例4苯甲酸达泊西汀晶体的制备
称取916mg达泊西汀和370mg苯甲酸于容器中，加入15ml乙酸乙酯，室温搅拌至固体完全溶解，滤去不溶物，室温下搅拌2h，缓慢加入25ml正己烷至有沉淀析出，降温至5℃，过滤、真空干燥后得白色粉末1.098g(86％)。
其XRPD图谱见图8，辐射源为CuKα1，在2θ值为5.66、10.34、10.70、11.45、11.86、12.81、13.74、14.80、17.25、17.70、18.20、19.28、20.33、20.82、21.23、21.63、22.48、22.80、23.09、23.58、24.16、24.80、25.44、26.84、27.14、27.73、28.75、29.09、29.31、29.82、30.40、30.63、31.06、31.36、32.11、33.92、34.93、36.12、36.63、37.81、39.15、41.20、41.70处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
其DSC图谱见图9，在85±5℃有吸热峰。
实施例5水杨酸达泊西汀晶体的制备
称取916mg达泊西汀和430mg水杨酸于容器中，加入15ml丙酮，固体不溶解，室温下搅拌2h后溶液澄清，缓慢加入25ml正己烷至有沉淀析出，降温至5℃，过滤、真空干燥后得白色粉末1.218g(92％)。
其XRPD图谱见10，辐射源为CuKα1，在2θ值为5.68、10.54、11.31、11.57、12.20、12.69、13.01、13.66、14.07、15.53、16.24、17.01、17.92、18.53、19.20、19.52、19.79、20.64、21.47、21.98、22.74、23.80、24.61、25.54、25.84、27.57、27.90、28.14、28.52、29.15、30.21、31.34、32.72、34.00、35.98、37.38、38.22、42.23、44.15处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
其DSC图谱见图11，在113±5℃有吸热峰。
实施例6琥珀酸达泊西汀晶体的制备
称取916mg达泊西汀和360mg琥珀酸于容器中，加入15ml甲醇，室温搅拌至固体完全溶解，滤去不溶物，室温下搅拌2h，有沉淀析出，降温至5℃，过滤、真空干燥后得白色粉末750mg。其XRPD图谱见图1，DSC图谱见图2。
实施例7琥珀酸达泊西汀晶体的制备
称取916mg达泊西汀和360mg琥珀酸于容器中，加入15ml异丙醇，室温搅拌至固体完全溶解，滤去不溶物，室温下搅拌2h，有沉淀析出，降温至5℃，过滤、真空干燥后得白色粉末800mg。其XRPD图谱见图1，DSC图谱见图2。
实施例8琥珀酸达泊西汀晶体的制备
称取916mg达泊西汀和360mg琥珀酸于容器中，加入15ml二氯甲烷，室温搅拌至固体完全溶解，滤去不溶物，室温下搅拌2h，有沉淀析出，降温至5℃，过滤、真空干燥后得白色粉末820mg。其XRPD图谱见图1，DSC图谱见图2。
实施例9琥珀酸达泊西汀晶体的制备
称取916mg达泊西汀和360mg琥珀酸于容器中，加入15ml丙酮，室温搅拌至固体完全溶解，滤去不溶物，室温下搅拌2h，有沉淀析出，降温至5℃，过滤、真空干燥后得白色粉末811mg。其XRPD图谱见图1，DSC图谱见图2。
实施例10富马酸达泊西汀晶体的制备
称取916mg达泊西汀和360mg富马酸于容器中，加入15ml四氢呋喃，室温搅拌至固体完全溶解，滤去不溶物，室温下搅拌2h，有沉淀析出，降温至5℃，过滤、真空干燥后得白色粉末820mg。其XRPD图谱见图6，DSC图谱见图7。
实施例11富马酸达泊西汀晶体的制备
称取916mg达泊西汀和360mg富马酸于容器中，加入15ml二氯甲烷，室温搅拌至固体完全溶解，滤去不溶物，室温下搅拌2h，有沉淀析出，降温至5℃，过滤、真空干燥后得白色粉末856mg。其XRPD图谱见图6，DSC图谱见图7。
实施例12苯甲酸达泊西汀晶体的制备
称取916mg达泊西汀和370mg苯甲酸于容器中，加入15ml乙酸乙酯，室温搅拌至固体完全溶解，滤去不溶物，室温下搅拌2h，缓慢加入25ml石油醚至有沉淀析出，降温至5℃，过滤、真空干燥后得白色粉末913mg。其XRPD图谱见图8，DSC图谱见图9。
实施例13水杨酸达泊西汀晶体的制备
称取916mg达泊西汀和430mg水杨酸于容器中，加入15ml二氯甲烷，固体不溶解，室温下搅拌2h后溶液澄清，缓慢加入25ml石油醚至有沉淀析出，降温至5℃，过滤、真空干燥后得白色粉末1.119g。其XRPD图谱见图10，DSC图谱见图11。
实施例14水杨酸达泊西汀晶体的制备
称取916mg达泊西汀和430mg水杨酸于容器中，加入15ml甲醇，固体不溶解，室温下搅拌2h后溶液澄清，缓慢加入25ml乙醚至有沉淀析出，降温至5℃，过滤、真空干燥后得白色粉末918mg。其XRPD图谱见图10，DSC图谱见图11。
实施例15水杨酸达泊西汀晶体的制备
称取916mg达泊西汀和430mg水杨酸于容器中，加入15ml异丙醇，固体不溶解，室温下搅拌2h后溶液澄清，缓慢加入25ml甲基叔丁基醚至有沉淀析出，降温至5℃，过滤、真空干燥后得白色粉末889mg。其XRPD图谱见图10，DSC图谱见图11。
效果实施例1本发明的晶体及达泊西汀游离碱在水中的溶解度测试、对比实验
配制浓度分别为5μg/ml、25μg/ml、50μg/ml、100μg/ml、150μg/ml、200μg/ml的达泊西汀标准品通过HPLC检测，以达泊西汀色谱峰面积对浓度作图绘制标准曲线，所得标准曲线方程为：A＝8.43×104C+5.97×104(A为色谱峰面积，C为浓度。
将待测样品制成过饱和水溶液或悬浮液，置25℃摇床震荡12小时后，置超声仪中超声30s，过滤，稀释适当的倍数，进行HPLC分析，所得的达泊西汀色谱峰面积代入标准曲线方程，计算得到对应样品的浓度，再根据样品的分子量换算为以达泊西汀计的该样品的溶解度。
结果如下：
在水中的溶解度(以达泊西汀计)分别为约22mg/ml(实施例1制得的琥珀酸达泊西汀)、300mg/ml(实施例2制得的磷酸达泊西汀)、2.23mg/ml(实施例3制得的富马酸达泊西汀)、1.03mg/ml(实施例4制得的苯甲酸达泊西汀)、0.21mg/ml(实施例5制得的水杨酸达泊西汀)，均优于达泊西汀游离碱的溶解度(0.006mg/ml)。
效果实施例2本发明的晶体的温度稳定性实验
将样品置于80℃烘箱内，一周后将样品取出进行DSC、XRPD测试，以考察样品对温度的晶型稳定性。实验结果表明：在考察的条件下，实施例1制得的达泊西汀的琥珀酸盐、实施例3制得的富马酸盐、实施例4制得的苯甲酸盐、实施例5制得的水杨酸盐的谱图均未发生变化，表明其晶型热稳定性较好。
效果实施例3本发明的晶体的恒温恒湿稳定性试验
将样品置于40℃，75％RH恒温恒湿箱内，一周后将样品取出进行DSC、XRPD测试，以考察样品对湿度的晶型稳定性。实验结果表明：实施例1制得的达泊西汀的琥珀酸盐、实施例3制得的富马酸盐、实施例4制得的苯甲酸盐、实施例5制得的水杨酸盐的谱图均未发生变化，表明其晶型湿度稳定性较好。
效果实施例4本发明的晶体的吸湿性考察试验
将样品置于40℃，75％RH恒温恒湿箱内，一周后将样品取出进行TGA测试，以考察样品的吸湿性。实验结果表明：实施例1～15制得的所有晶体的吸湿增重均小于0.2％，表明其在该条件下均不吸湿。
Claims (17)
1.一种琥珀酸达泊西汀的晶体，其XRPD图谱中，辐射源为CuKα1，在衍射角度2θ值为9.75、9.97、11.62、12.41、14.43、14.98、15.55、15.89、16.64、17.88、18.35、18.97、19.40、20.07、20.88、21.31、22.00、23.72、23.92、24.49、24.85、25.91、26.23、27.08、27.63、28.00、28.26、29.40、30.14、30.67、31.44、31.89、32.37、33.57、34.08、34.99、35.48、36.16、37.16、37.99、38.74、39.35、41.11、41.95、42.53、43.04、43.89处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2；其DSC图谱在106±5℃有吸热峰；其属于单斜晶系，晶胞参数为
α＝γ＝90.00°，β＝100.92(3)°，晶胞体积晶胞内不对称单位数Z＝2。
2.如权利要求1所述的琥珀酸达泊西汀的晶体的制备方法，其包含下列步骤：将达泊西汀和琥珀酸溶于乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二氯甲烷或丙酮中，沉淀析出后，过滤，即可。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的溶于乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二氯甲烷或丙酮中，溶解的温度为20～50℃。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：将达泊西汀和琥珀酸溶于乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二氯甲烷或丙酮中后，沉淀析出之前，还进行过滤步骤，以除去不溶的杂质。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：在所述的除去杂质后进一步还通过搅拌溶液，使沉淀析出。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：在所述的沉淀析出后，还通过降温，再进行过滤，得沉淀，即可。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的降温为降至0～10℃。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：在将所述沉淀过滤后，干燥，从而制得所述的晶体的纯品。
9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的达泊西汀和琥珀酸的摩尔比为1∶1～1∶1.1；所述的乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二氯甲烷或丙酮，与达泊西汀和琥珀酸的体积质量比为5～20ml/g。
10.一种磷酸达泊西汀的晶体，其XRPD图谱中，辐射源为CuKα1，在2θ值为4.48、7.26、11.40、12.61、13.20、13.52、14.57、15.88、16.15、17.59、18.14、18.39、19.21、20.17、20.52、21.19、21.67、22.00、22.91、23.37、23.74、23.96、24.53、25.01、25.36、26.05、26.45、26.66、27.97、28.26、28.50、29.08、29.48、30.26、31.04、31.75、32.22、32.42、34.57、37.46处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2；其DSC图谱在95±5℃有吸热峰。
11.如权利要求10所述的磷酸达泊西汀的晶体的制备方法，其包含下列步骤：将达泊西汀溶于二氯甲烷中，再滴加磷酸，待有沉淀析出，过滤，即可。
12.一种富马酸达泊西汀的晶体，其XRPD图谱中，辐射源为CuKα1，在2θ值为8.37、10.38、12.34、13.08、13.60、14.51、15.02、15.51、16.71、17.37、17.98、18.45、18.77、19.76、20.92、21.33、21.81、22.48、24.04、24.63、25.36、26.38、27.12、27.90、28.93、29.80、30.73、31.22、32.23、33.86、34.69、36.15、40.32、41.89、44.38处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2；其DSC图谱在125±5℃有吸热峰。
13.如权利要求12所述的富马酸达泊西汀的晶体的制备方法，其包含下列步骤：将达泊西汀和富马酸溶于乙酸乙酯、四氢呋喃或二氯甲烷中，待有沉淀析出，过滤，即可。
14.一种苯甲酸达泊西汀的晶体，其XRPD图谱中，辐射源为CuKα1，在2θ值为5.66、10.34、10.70、11.45、11.86、12.81、13.74、14.80、17.25、17.70、18.20、19.28、20.33、20.82、21.23、21.63、22.48、22.80、23.09、23.58、24.16、24.80、25.44、26.84、27.14、27.73、28.75、29.09、29.31、29.82、30.40、30.63、31.06、31.36、32.11、33.92、34.93、36.12、36.63、37.81、39.15、41.20、41.70处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2；其DSC图谱在85±5℃有吸热峰。
15.如权利要求14所述的苯甲酸达泊西汀的晶体的制备方法，其包含下列步骤：将达泊西汀和苯甲酸溶于乙酸乙酯中，加入正己烷、正戊烷或石油醚，待有沉淀析出，过滤，即可。
16.一种水杨酸达泊西汀的晶体，其XRPD图谱中，辐射源为CuKα1，在2θ值为5.68、10.54、11.31、11.57、12.20、12.69、13.01、13.66、14.07、15.53、16.24、17.01、17.92、18.53、19.20、19.52、19.79、20.64、21.47、21.98、22.74、23.80、24.61、25.54、25.84、27.57、27.90、28.14、28.52、29.15、30.21、31.34、32.72、34.00、35.98、37.38、38.22、42.23、44.15处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2；其DSC图谱在113±5℃有吸热峰。
17.如权利要求16所述的水杨酸达泊西汀的晶体的制备方法，其包含下列步骤：将达泊西汀、水杨酸与高极性溶剂二氯甲烷或丙酮混合，溶液澄清后，加入低极性溶剂正己烷、正戊烷或石油醚，待有沉淀析出，过滤，即可；
或者，将达泊西汀、水杨酸与高极性溶剂甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇混合，溶液澄清后，加入低极性溶剂乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚，待有沉淀析出，过滤，即可。
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