WO2013075670A1 - 达泊西汀的酸式盐及其制备方法 - Google Patents

达泊西汀的酸式盐及其制备方法 Download PDF

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WO2013075670A1
WO2013075670A1 PCT/CN2012/085291 CN2012085291W WO2013075670A1 WO 2013075670 A1 WO2013075670 A1 WO 2013075670A1 CN 2012085291 W CN2012085291 W CN 2012085291W WO 2013075670 A1 WO2013075670 A1 WO 2013075670A1
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dapoxetine
succinate
crystal
preparation
precipitate
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PCT/CN2012/085291
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English (en)
French (fr)
Inventor
任国宾
任秉钧
齐明辉
乐云峰
洪鸣凰
曹国斌
陈金瑶
Original Assignee
厦门福满药业有限公司
上海医药工业研究院
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the invention particularly relates to a class of acid salts of dapoxetine and a process for the preparation thereof.
  • Dapoxetine chemical name is (+) ⁇ , ⁇ -dimethyl-1-phenyl-3-(1-naphthyloxy:) propylamine, a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) With a short half-life, it can be used to treat depression and related affective disorders.
  • SSRI serotonin reuptake inhibitor
  • the same drug, different crystal forms, may have different bioavailability, and its stability, fluidity, and compressibility may also be different. These physical and chemical properties have certain effects on the application of drugs. Similarly, the same differences exist for different salt types of the same drug.
  • the new crystal form of several salts of Dapoxetine proposed in the present application has a certain difference in physical and chemical properties.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide a kind of acid salt of dapoxetine different from the prior art and a preparation method thereof.
  • the crystals of the present invention have higher solubility, are significantly higher than dapoxetine free base, and have good stability and hygroscopicity.
  • the present invention provides a crystal of dapoxetine succinate.
  • the radiation source is CuKai
  • the diffraction angles 2 are 9.75, 9.97, 11.62, 12.41, 14.43, 14.98, 15.55, 15.89, 16.64, 17.88.
  • the present invention further provides a method for preparing the above crystal of dapoxetine succinate, which comprises the steps of: dissolving dapoxetine and succinic acid in ethyl acetate, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, In the case of chloroformam or acetone, after precipitation, it can be filtered.
  • the solution is dissolved in ethyl acetate, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, dichloromethane or acetone, and the temperature of dissolution may be a temperature required for conventional dissolution, such as 20 to 50 °C.
  • dapoxetine and succinic acid After dissolving dapoxetine and succinic acid in ethyl acetate, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, dichloromethane or acetone, it is preferred to carry out a filtration step to remove insolubles before precipitation.
  • the impurities may be precipitated by stirring the solution after removing the impurities.
  • the temperature may be lowered, and then filtered to obtain a precipitate.
  • the cooling may be a cooling range required for conventional crystallization, such as falling to 0 to 10 °C.
  • the precipitate may be further dried (e.g., vacuum dried) to obtain a pure product of the above crystals.
  • the molar ratio of dapoxetine to succinic acid may be a molar ratio of a conventional salt-forming reaction, preferably from 1:1 to 1:1.1.
  • the ethyl acetate, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, methylene chloride or acetone may be used to dissolve dapoxetine and succinic acid; ethyl acetate, methanol, ethanol,
  • the positive bulk alcohol, isopropanol, dichloromethane or acetone, and the volumetric mass of dapoxetine and succinic acid are preferably 5-20 ml/g (preferably 10 ml/g).
  • the present invention also provides an amorphous form of dapoxetine succinate having no distinct diffraction peaks in the XRPD pattern and no significant endothermic peak in the DSC pattern.
  • the same drug, different crystal forms, may have different bioavailability, and its stability, fluidity, and compressibility may also be different. These physical and chemical properties have certain effects on the application of drugs.
  • the amorphous form of dapoxetine succinate of the present invention has a greater water solubility than its free base; the dissolution rate is faster than that of the aforementioned dapoxetine succinate crystal form of the present invention. Has certain advantages.
  • the amorphous form of dapoxetine succinate of the present invention has an equilibrium solubility of about 16.7 mg/mL, which is much greater than dapoxetine (about 2.5 g/mL), and the aforementioned dapoxetine succinate of the present invention.
  • the crystal form (approximately 16.2 mg/mL) is equivalent.
  • the dissolution rate (30% percent dissolution at 10 min) is superior to the aforementioned crystalline form of dapoxetine succinate (10% percent dissolution at 10 min).
  • the present invention further provides a process for the preparation of the above amorphous form of dapoxetine succinate, which is any of the following methods:
  • Method 1 heating the crystal of the aforementioned dapoxetine succinate to melt, and then cooling;
  • Method 2 distilling the solvent of the aforementioned crystal of dapoxetine succinate and the solvent formed by the organic solvent, Solid, just.
  • the molten ambient temperature may be 110-120 ° C
  • the melting time may be
  • the melting may be carried out by crystallizing the aforementioned crystal of dapoxetine succinate in an oven at a certain temperature to melt the crystal.
  • the cooling can be natural cooling or rapid cooling to ambient temperature
  • the organic solvent may be one of methanol, dichloromethane, and trichloromethane.
  • the distilling can be a conventional rapid distilling.
  • the resulting solid can be further dried after evaporation to produce a higher purity product.
  • the present invention also provides a crystal of dapoxetine phosphate, wherein the XRPD pattern of the radiation source is CuKa at a value of 4.48, 7.26, 11.40, 12.61, 13.20, 13.52, 14.57, 15.88, 16.15, 17.59, 18.14, 18.39, 19.21, 20.17, 20.52, 21.19, 21.37, 22.00, 22.91, 23.37, 23.74, 23.96, 24.53, 25.01, 25.36, 26.05, 26.45, 26.66, 27.97, 28.26, 28.50, 29.08, 29.48, 30.26, 31.04, 31.75, There are diffraction peaks at 32.22, 32.42, 34.57, and 37.46, where the 2 ⁇ value error range is ⁇ 0.2; and the DSC spectrum has an endothermic peak at 95 ⁇ 5 °C.
  • the present invention also provides a method for preparing the above crystal of dapoxetine phosphate, which comprises the steps of: dissolving dapoxetine in methylene chloride, adding phosphoric acid dropwise, precipitating and filtering.
  • the dissolved in the dichloromethane can be the temperature required for conventional dissolution, such as 20 to 50 ° C.
  • the filtration step is preferably carried out to remove the insoluble impurities before the addition of the phosphoric acid; after the addition of the phosphoric acid, the precipitate may be further precipitated by stirring the solution.
  • the temperature may be lowered, and then filtered to obtain a precipitate.
  • the cooling may be a cooling range required for conventional crystallization, such as falling to 0 to 10 °C.
  • the precipitate may be further dried (e.g., vacuum dried) to obtain a pure product of the above crystals.
  • the amount of the methylene chloride can be just dissolved in the dapoxetine; the volumetric mass of the dichloromethane and dapoxetine is preferably 5-20 ml/g (preferably 10 ml/g).
  • the phosphoric acid may be used in an amount of the acid required for the conventional salt-forming reaction, preferably from 1 to 1.1 times the molar amount of dapoxetine.
  • the invention also provides a crystal of dapoxetine fumarate, wherein in the XRPD spectrum, the CuKa of the radiation source has a value of 8.37, 10.38, 12.34, 13.08, 13.60, 14.51, 15.02, 15.51, 16.71, 17.37, 17.98, 18.45, 18.77, 19.76, 20.92, 21.33, 21.81, 22.48, There are diffraction peaks at 24.04, 24.63, 25.36, 26.38, 27.12, 27.90, 28.93, 29.80, 30.73, 31.22, 32.23, 33.86, 34.69, 36.15, 40.32, 41.89, 44.38, where the range of 2 ⁇ error is ⁇ 0.2; There is an endothermic peak at 125 ⁇ 5 °C.
  • the invention also provides a preparation method of the above crystal of dapoxetine fumarate, which comprises the following steps: dissolving dapoxetine and fumaric acid in ethyl acetate, tetrahydrofuran or dichloromethane, leaving a precipitate Precipitate, filter, you can.
  • the solution is dissolved in ethyl acetate, tetrahydrofuran or dichloromethane, and the temperature of dissolution may be a temperature required for conventional dissolution, such as 20 to 50 °C.
  • the temperature may be lowered, and then filtered to obtain a precipitate.
  • the cooling may be a cooling range required for conventional crystallization, such as falling to 0 to 10 °C.
  • the precipitate may be further dried (e.g., vacuum dried) to obtain a pure product of the above crystals.
  • the molar ratio of dapoxetine to fumaric acid may be a molar ratio of a conventional salt-forming reaction, preferably 1 : 1 to 1: 1.1.
  • the ethyl acetate, tetrahydrofuran or dichloromethane may be used in an amount such that dapoxetine and succinic acid are just dissolved; ethyl acetate, tetrahydrofuran or dichloromethane, and dapoxetine and fumaric acid.
  • the volumetric mass of the sum of the masses is preferably 5 to 20 ml/g (preferably 10 ml/g).
  • the present invention also provides a crystal of dapoxetine benzoate.
  • the radiation source 3 ⁇ 4 CuKa has a value of 5.66, 10.34, 10.70, 11.45, 11.86, 12.81, 13.74, 14.80, 17.25, 17.70, 18.20.
  • the invention also provides a preparation method of the above crystal of dapoxetine benzoate, which comprises the following steps: dissolving dapoxetine and benzoic acid in ethyl acetate, adding n-hexane, n-pentamidine or petroleum ether, Precipitate, filter, you can.
  • the solution is dissolved in ethyl acetate, and the temperature of dissolution may be a temperature required for conventional dissolution, such as 20 to 50 °C.
  • a filtration step is preferably further carried out to remove insoluble impurities, and further impurities are removed.
  • the precipitate can be precipitated by stirring the solution.
  • the temperature may be lowered, and then filtered to obtain a precipitate.
  • the cooling may be a cooling range required for conventional crystallization, such as falling to 0 to 10 °C.
  • the precipitate may be further dried (e.g., vacuum dried) to obtain a pure product of the above crystals.
  • the molar ratio of dapoxetine to benzoic acid may be a molar ratio of a conventional salt-forming reaction, preferably 1 : 1 to 1: 1.1.
  • the ethyl acetate may be used in an amount such that dapoxetine and benzoic acid are just dissolved; the volumetric mass of ethyl acetate and dapoxetine and benzoic acid is preferably 5 to 20 ml/g (preferably 10 ml/ g).
  • the amount of the n-hexanyl, n-pentamidine or petroleum ether may be a conventional amount of a low-polarity solvent when the mixed solvent is crystallized, n-hexane, n-pentamidine or petroleum ether, and the volume of ethyl acetate is preferably 1: 0.5 ⁇ 1:2.
  • the present invention also provides a crystal of dapoxetine salicylate.
  • the radiation source has a CuKa of 2.86, 10.54, 11.31, 11.57, 12.20, 12.69, 13.01, 13.66, 14.07, 15.53, 16.24, 17.01, 17.92, 18.53, 19.20, 19.52, 19.79, 20.64, 21.47, 21.98, 22.74, 23.80, 24.61, 25.54, 25.84, 27.57, 27.90, 28.14, 28.52, 29.15, 30.21, 31.34, 32.72, 34.00, 35.98, There are diffraction peaks at 37.38, 38.22, 42.23, and 44.15, where the 2 ⁇ value error range is ⁇ 0.2; the DSC spectrum has an endothermic peak at 113 ⁇ 5 °C.
  • the invention also provides a preparation method of the above crystal of dapoxetine salicylate, which comprises the following steps: mixing dapoxetine, salicylic acid with a highly polar solvent, methylene chloride or acetone, after clarifying the solution, Add a low-polar solvent such as n-hexanyl, n-pentamidine or petroleum ether, precipitate it, and filter it; or, add dapoxetine, salicylic acid and high-polar solvent methanol, ethanol, n-propanol or different The propanol is mixed, and after the solution is clarified, a low-polar solvent such as diethyl ether, diisopropyl ether or methyl tert-butyl ether is added, and the precipitate is precipitated and filtered.
  • a low-polar solvent such as diethyl ether, diisopropyl ether or methyl tert-butyl ether
  • the dapoxetine, salicylic acid and the highly polar solvent are mixed, and the mixing temperature may be a temperature required for conventional dissolution, such as 20 to 50 °C.
  • the temperature may be lowered, and then filtered to obtain a precipitate.
  • the cooling may be a cooling range required for conventional crystallization, such as falling to 0 to 10 °C.
  • the precipitate may be further dried (e.g., vacuum dried) to obtain a pure product of the above crystals.
  • the molar ratio of dapoxetine to salicylic acid may be a molar ratio of a conventional salt-forming reaction, preferably 1 : 1 to 1: 1.1.
  • the high-polarity solvent and the volumetric mass of dapoxetine and salicylic acid are preferably 5-20 ml/g (10 ml/g).
  • the low-polarity solvent can be used in the case of mixed solvent crystallization.
  • the conventional amount of the low-polarity solvent, the volume of the low-polar solvent and the high-polar solvent is preferably 1:0 ⁇ 5 to 1:2.
  • the new crystalline form of several salts of dapoxetine obtained by the present invention, its solubility in water is about 22 mg/ml (dapoxetine succinate), 300 mg/ml, respectively. (dapoxetine phosphate), 2.23 mg/ml (dapoxetine fumarate), 1.03 mg/ml (dapoxetine benzoate), 0.21 mg/ml
  • dapoxetine salicylate better than the solubility of dapoxetine free base (0.006 mg / ml).
  • the positive progressive effects of the present invention are:
  • the present invention provides four new crystalline forms of the salt of dapoxetine which are completely different from the prior art, and their solubility is significantly higher than that of dapoxetine free base, and Both stability and hygroscopicity are good.
  • Figure 1 is an XRPD pattern of dapoxetine succinate of the present invention.
  • Figure 2 is a DSC map of dapoxetine succinate of the present invention.
  • Figure 3 is a single crystal structure diagram of dapoxetine succinate of the present invention.
  • Figure 4 is an XRPD pattern of dapoxetine phosphate of the present invention.
  • Figure 5 is a DSC chart of dapoxetine phosphate of the present invention.
  • Figure 6 is an XRPD pattern of dapoxetine fumarate of the present invention.
  • Figure 7 is a DSC chart of dapoxetine fumarate of the present invention.
  • Figure 8 is an XRPD pattern of dapoxetine benzoate of the present invention.
  • Figure 9 is a DSC chart of dapoxetine benzoate of the present invention.
  • Figure 10 is an XRPD pattern of dapoxetine salicylate of the present invention.
  • Figure 11 is a DSC chart of dapoxetine salicylate of the present invention.
  • Figure 12 is an XRPR pattern of the amorphous form of dapoxetine succinate of the present invention.
  • Figure 13 is a DSC chart of the amorphous form of dapoxetine succinate of the present invention. detailed description
  • the XRPD pattern is shown in Fig. 4.
  • the radiation source is CuKon, and the values of 2 ⁇ are 4.48, 7.26, 11.40, 12.61, 13.20, 13.52, 14.57, 15.88, 16.15, 17.59, 18.14, 18.39, 19.21, 20.17, 20.52, 21.19, 21.67.
  • the 2 ⁇ value error range is ⁇ 0.2.
  • Its DSC spectrum is shown in Figure 5, with an endothermic peak at 95 ⁇ 5 °C.
  • the XRPD pattern is shown in Fig. 6.
  • the radiation source is CuKon, and the values of 2 ⁇ are 8.37, 10.38, 12.34, 13.08, 13.60, 14.51, 15.02, 15.51, 16.71, 17.37, 17.98, 18.45, 18.77, 19.76, 20.92, 21.33, 21.81.
  • dapoxetine succinate the crystal of dapoxetine succinate prepared in Example 1
  • a watch glass placed in an oven at 115 ° C for 30 min, taken out and cooled naturally, and placed in a refrigerator at -20 ° C.
  • a colorless transparent solid is obtained, which is amorphous form of dapoxetine succinate.
  • the XRPD pattern is shown in Figure 12 and the DSC spectrum is shown in Figure 13.
  • dapoxetine succinate 500 mg was dissolved in 20 mL of methanol, completely dissolved, and the insoluble matter was filtered off, and the solvent was quickly removed by rotary evaporation, and dried under vacuum to obtain colorless and transparent. Solid, that is, amorphous form of dapoxetine succinate. Its XRPD spectrum is shown in Figure 12, and the DSC spectrum is shown in Figure 13.
  • dapoxetine succinate 500 mg was dissolved in 50 mL of dichloromethane, completely dissolved, and the insoluble matter was filtered off, and the solvent was quickly removed by rotary evaporation, and dried under vacuum.
  • the sample to be tested is made into a supersaturated aqueous solution or suspension, shaken at 25 °C for 12 hours, placed in a sonicator for 30 s, filtered, diluted by appropriate multiples, HPLC analysis, and the obtained dapoxetine chromatography
  • the peak area is substituted into the standard curve equation, and the concentration of the corresponding sample is calculated, and then converted to the solubility of the sample based on dapoxetine according to the molecular weight of the sample.
  • the solubility in water was about 22 mg/ml (dapoxetine succinate prepared in Example 1), 300 mg/ml (dapoxetine phosphate prepared in Example 2). ), 2.23 mg/ml (dapoxetine fumarate prepared in Example 3), 1.03 mg/ml (dapoxetine benzoate prepared in Example 4), 0.21 mg/ml (Example 5)
  • the obtained dapoxetine salicylate was superior to the solubility of dapoxetine free base (0.006 mg/ml).
  • the sample was placed in an oven at 80 ° C. After one week, the sample was taken out for DSC and XRPD tests to examine the crystal stability of the sample to temperature.
  • the experimental results show that, under the conditions examined, the succinate of dapoxetine prepared in Example 1, the fumarate obtained in Example 3, the benzoate obtained in Example 4, Example 5 The spectrum of the prepared salicylate did not change, indicating that the crystal form has good thermal stability.
  • the sample was placed in a 40V, 75% RH constant temperature and humidity chamber. After one week, the sample was taken out for DSC and XRPD tests to examine the crystal stability of the sample against humidity.
  • the experimental results show that the succinate of dapoxetine prepared in Example 1, the fumarate obtained in Example 3, the benzoate obtained in Example 4, and the salicylic acid obtained in Example 5 The spectrum of the salt did not change, indicating that the crystal form has good humidity stability.
  • the sample was placed in a 45% RH constant temperature and humidity chamber at 40 ° C. After one week, the sample was taken out for TGA testing to examine the hygroscopicity of the sample.
  • the experimental results show that: all the crystals obtained in Examples 1 to 15 The moisture absorption and weight gain were less than 0.2%, indicating that they did not absorb moisture under the conditions.
  • concentrations of 5 mg/mL, 25 g/mL, 5 ( ⁇ g/mL, 15 ( ⁇ g/mL, 15 ( ⁇ g/mL, 200 g/mL) of dapoxetine were determined by HPLC.
  • the standard curve of the peak area of dapoxetine was plotted against the concentration.
  • the sample to be tested is made into a supersaturated aqueous solution or suspension, shaken at 25 ° C for 24 hours, filtered, diluted by appropriate multiples, and analyzed by HPLC.
  • the obtained peak area of dapoxetine is substituted into the standard curve equation.
  • the concentration of the corresponding sample (calculated as dapoxetine) was obtained, and converted to the solubility of the sample based on dapoxetine according to the dilution factor of the sample.
  • the solubility in water was about 16.7 mg/mL (amorphous dadocetine succinate prepared in Example 16), 16.2 mg/mL dapoxetine succinate crystals (Examples) 1
  • the prepared dapoxetine succinate crystal is much larger than the solubility of dapoxetine free base (2.5 g/mL).
  • the dapoxetine succinate crystal was the dapoxetine succinate crystal prepared in Example 1.
  • the amorphous form of dapoxetine succinate was the dapoxetine succinate prepared in Example 16.
  • concentrations of 5 mg/mL, 25 g/mL, 5 ( ⁇ g/mL, 15 ( ⁇ g/mL, 15 ( ⁇ g/mL, 200 g/mL) of dapoxetine were determined by HPLC.
  • the standard curve of the peak area of dapoxetine was plotted against the concentration.
  • the dissolution rate of amorphous dapoxetine succinate and dapoxetine succinate crystal powder was investigated by using RC806 dissolution apparatus as a platform. Accurately weigh about 200 mg of amorphous succinic acid dapoxetine and amber Dapoxetine crystalline powder, put into a container containing 900 mL of pure water, the temperature of the water bath is 25 ° C, the stirring speed is 50 rpm, and after 10 min, the sample is filtered and analyzed by HPLC, and the obtained peak area of dapoxetine is obtained. Substituting the standard curve equation, the concentration of the corresponding sample (calculated as dapoxetine) was calculated, and the percentage of dissolution was further calculated.
  • the dissolution rate of amorphous dapoxetine succinate (30% percent dissolution at 10 min) was better than that of dapoxetine succinate (10% percent dissolution at 10 min).

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

本发明公开了一类达泊西汀的酸式盐及其制备方法。具体来说，本发明公开了一种琥珀酸达泊西汀的晶体及其制备方法，一种无定形态的琥珀酸达泊西汀及其制备方法，一种磷酸达泊西汀的晶体及其制备方法，一种富马酸达泊西汀的晶体及其制备方法，一种苯甲酸达泊西汀的晶体及其制备方法，一种水杨酸达泊西汀的晶体及其制备方法。本发明的酸式盐在水中的溶解度较高，均明显高于达泊西汀游离碱，并且稳定性、吸湿性均较好。

Description

达泊西汀的酸式盐及其制备方法 技术领域
本发明具体的涉及一类达泊西汀的酸式盐及其制备方法。
龍
达泊西汀化学名称为 (+) Ν,Ν-二甲基 -1-苯基 -3-(1-萘氧基:)丙胺， 是一种 选择性 5-羟色胺再吸收抑制剂 (SSRI), 半衰期短， 可用于治疗抑郁和相关的 情感障碍。 2009年 2月作为治疗男性早泄的药物 (Prilig™)在欧洲批准上市， 这是世界上第一种用于此适应症的口服治疗药物， 被 Thomson Reuters 2009 年第一季度全球药物研发重大进展季度报告列为五个已经上市或正在审批 的最具前景药物之一。
达泊西汀原研厂家为美国伊莱利利公司， 其原始专利 EP 0288188描述 了达泊西汀的制备方法。
同一种药物， 晶型不同， 其生物利用度也可能会存在差别， 另外其稳定 性、 流动性、 可压缩性也可能会不同， 这些理化性质对药物的应用产生一定 的影响。 同样， 同一种药物的不同盐型也存在着同样差别。 本申请提出的达 泊西汀几种盐的新晶型， 其理化性质彼此之间存在着一定的差别。
专利 WO 2008035358中提到了本申请中提供的几种达泊西汀的盐型， 但并未对其进行权利要求和实例说明， 并且未提到这几种盐的晶型， 根据其 公开的内容也无法制备得到这几种盐的晶体。
本发明人经过大量实验， 发现达泊西汀的很多酸的盐以及晶体是无法制 备得到的， 如达泊西汀的乙酸、 丙酸、 异丁酸、 正辛酸、 乙醇酸、 L-乳酸、 L-天冬氨酸、 葡萄糖酸、 L-苹果酸、 L-谷氨酸、 丙二酸、 戊二酸、 己二酸、 苯磺酸、 烟酸、 海藻酸、 油酸等等多种酸式盐及其晶体都无法制备得到。 发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一类与现有技术不同的达泊西汀 的酸式盐及其制备方法。 本发明的晶体的溶解度较高， 均明显高于达泊西汀 游离碱， 并且稳定性、 吸湿性均较好。
本发明提供了一种琥珀酸达泊西汀的晶体， 其 XRPD图谱中，辐射源为 CuKai , 在衍射角度 2Θ值为 9.75、 9.97、 11.62、 12.41、 14.43、 14.98、 15.55、 15.89、 16.64、 17.88、 18.35、 18.97、 19.40、 20.07、 20.88、 21.31、 22.00、 23.72、 23.92、 24.49、 24.85、 25.91、 26.23、 27.08、 27.63、 28.00、 28.26、 29.40、 30.14、 30.67、 31.44、 31.89、 32.37、 33.57、 34.08、 34.99、 35.48、 36.16、 37.16、 37.99、 38.74、 39.35、 41.11、 41.95、 42.53、 43.04、 43.89处 有衍射峰， 其中 2Θ值误差范围为 ±0.2; 其 DSC图谱在 106±5°C有吸热峰； 其属于单斜晶系， 晶胞参数为 a = 9.320(2) A, b = 6.5576(2) A, c = 18.577(4) A， α = γ = 90.00°， β = 100.92(3)°， 晶胞体积 V = 1114.9(4) A3 , 晶胞内不对 称单位数 Ζ = 2。
本发明进一步提供了上述琥珀酸达泊西汀的晶体的制备方法， 其包含下 列步骤： 将达泊西汀和琥珀酸溶于乙酸乙酯、 甲醇、 乙醇、 正丙醇、异丙醇、 二氯甲垸或丙酮中， 沉淀析出后， 过滤， 即可。
其中， 所述的溶于乙酸乙酯、 甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 二氯甲垸 或丙酮中， 溶解的温度可为常规溶解所需温度， 如 20~50°C。
将达泊西汀和琥珀酸溶于乙酸乙酯、 甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 二 氯甲垸或丙酮中后， 沉淀析出之前， 较佳的还进行过滤步骤， 以除去不溶的 杂质， 除去杂质后进一步还可以通过搅拌溶液， 使沉淀析出。
较佳的， 在所述的沉淀析出后， 还可降温， 再进行过滤， 得沉淀， 即可。 其中， 所述的降温可为常规结晶时需要的降温幅度， 如降至 0~10°C。
较佳的， 在将所述沉淀过滤后， 也可进一步干燥 （如真空干燥）， 从而 制得上述晶体的纯品。 其中，所述的达泊西汀和琥珀酸的摩尔比可为常规的成盐反应的摩尔比 例， 较佳的为 1:1~1: 1.1。 所述的乙酸乙酯、 甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 二氯甲垸或丙酮的用量可为将达泊西汀和琥珀酸刚刚溶解即可； 乙酸乙酯、 甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 二氯甲垸或丙酮， 与达泊西汀和琥珀酸 （两 者的质量和） 的体积质量比较佳的为 5~20ml/g (优选 10ml/g)。
本发明还提供了一种无定形态的琥珀酸达泊西汀，其 XRPD图谱中没有 明显的衍射峰， 其 DSC图谱中没有明显的吸热峰。
同一种药物， 晶型不同， 其生物利用度也可能会存在差别， 另外其稳定 性、 流动性、 可压缩性也可能会不同， 这些理化性质对药物的应用产生一定 的影响。 本发明的无定形态的琥珀酸达泊西汀， 相比于其游离碱来说， 水溶 性有较大提高； 相比于本发明前述的琥珀酸达泊西汀晶型， 溶出速度加快， 具有一定的优越性。
本发明的无定形态的琥珀酸达泊西汀， 其平衡溶解度约为 16.7 mg/mL， 远大于达泊西汀（约为 2.5 g/mL)，与本发明前述的琥珀酸达泊西汀晶型（约 为 16.2 mg/mL)相当。 其溶出速度 （ lOmin溶出百分数为 30%)优于前述的 琥珀酸达泊西汀晶型 （lOmin溶出百分数为 10%)。
本发明进一步提供了上述无定形态的琥珀酸达泊西汀的制备方法， 其为 下述任一方法：
方法一： 将前述的琥珀酸达泊西汀的晶体加热至熔融， 然后冷却即可； 方法二：将前述的琥珀酸达泊西汀的晶体和有机溶剂形成的溶液中的溶 剂蒸除， 得固体， 即可。
方法一中， 所述的熔融的环境温度可为 110-120 °C， 熔融的时间可为
15-45 分钟。 所述的熔融可以为将前述的琥珀酸达泊西汀的晶体至于一定温 度的烤箱内使晶体熔融。 所述的冷却可为自然冷却或迅速降温至环境温度
-20°C~35°C。
方法二中， 所述的有机溶剂可为甲醇、 二氯甲垸和三氯甲垸中的一种或 多种。 所述的蒸除可为常规的快速蒸除。 在蒸除之后可以进一步将所得固体 干燥， 制得纯度更高的产物。
本发明还提供了一种磷酸达泊西汀的晶体， 其 XRPD图谱中，辐射源为 CuKa 在 2Θ值为 4.48、 7.26、 11.40、 12.61、 13.20、 13.52、 14.57、 15.88、 16.15、 17.59、 18.14、 18.39、 19.21、 20.17、 20.52、 21.19、 21.67、 22.00、 22.91、 23.37、 23.74、 23.96、 24.53、 25.01、 25.36、 26.05、 26.45、 26.66、 27.97、 28.26、 28.50、 29.08、 29.48、 30.26、 31.04、 31.75、 32.22、 32.42、 34.57、 37.46处有衍射峰，其中 2Θ值误差范围为 ±0.2;其 DSC图谱在 95±5°C 有吸热峰。
本发明还提供了上述磷酸达泊西汀的晶体的制备方法， 其包含下列步 骤： 将达泊西汀溶于二氯甲垸中， 再滴加磷酸， 待有沉淀析出， 过滤， 即可。
其中， 所述的溶于二氯甲垸中， 溶解的温度可为常规溶解所需温度， 如 20~50°C。
将达泊西汀溶于二氯甲垸后， 滴加磷酸之前， 较佳的还进行过滤步骤， 以除去不溶的杂质；滴加磷酸后，进一步还可以通过搅拌溶液，使沉淀析出。
较佳的， 在所述的沉淀析出后， 还可降温， 再进行过滤， 得沉淀， 即可。 其中， 所述的降温可为常规结晶时需要的降温幅度， 如降至 0~10°C。
较佳的， 在将所述沉淀过滤后， 也可进一步干燥 （如真空干燥）， 从而 制得上述晶体的纯品。
其中， 所述的二氯甲垸的用量可为将达泊西汀刚刚溶解即可； 二氯甲垸 与达泊西汀的体积质量比较佳的为 5~20ml/g (优选 10ml/g)。 所述的磷酸的 用量可为常规的成盐反应所需的酸的用量， 较佳的为达泊西汀的摩尔量的 1~1 ·1倍。
本发明还提供了一种富马酸达泊西汀的晶体， 其 XRPD图谱中， 辐射源 ¾ CuKa 在 2Θ值为 8.37, 10.38、 12.34、 13.08、 13.60、 14.51、 15.02、 15.51、 16.71、 17.37、 17.98、 18.45、 18.77、 19.76、 20.92、 21.33、 21.81、 22.48、 24.04、 24.63、 25.36、 26.38、 27.12、 27.90、 28.93、 29.80、 30.73、 31.22、 32.23、 33.86、 34.69、 36.15、 40.32、 41.89、 44.38处有衍射峰， 其中 2Θ值 误差范围为 ±0.2; 其 DSC图谱在 125±5°C有吸热峰。
本发明还提供了上述富马酸达泊西汀的晶体的制备方法， 其包含下列步 骤： 将达泊西汀和富马酸溶于乙酸乙酯、 四氢呋喃或二氯甲垸中， 待有沉淀 析出， 过滤， 即可。
其中， 所述的溶于乙酸乙酯、 四氢呋喃或二氯甲垸中， 溶解的温度可为 常规溶解所需温度， 如 20~50°C。
将达泊西汀和富马酸溶于乙酸乙酯、 四氢呋喃或二氯甲垸后， 沉淀析出 之前， 较佳的还进行过滤步骤， 以除去不溶的杂质， 除去杂质后进一步还可 以通过搅拌溶液， 使沉淀析出。
较佳的， 在所述的沉淀析出后， 还可降温， 再进行过滤， 得沉淀， 即可。 其中， 所述的降温可为常规结晶时需要的降温幅度， 如降至 0~10°C。
较佳的， 在将所述沉淀过滤后， 也可进一步干燥 （如真空干燥）， 从而 制得上述晶体的纯品。
其中，所述的达泊西汀和富马酸的摩尔比可为常规的成盐反应的摩尔比 例， 较佳的为 1 : 1~1 : 1.1。 所述的乙酸乙酯、 四氢呋喃或二氯甲垸的用量可为 将达泊西汀和琥珀酸刚刚溶解即可； 乙酸乙酯、 四氢呋喃或二氯甲垸， 与达 泊西汀和富马酸 （两者质量之和） 的体积质量比较佳的为 5~20ml/g (优选 10ml/g)。
本发明还提供了一种苯甲酸达泊西汀的晶体， 其 XRPD图谱中， 辐射源 ¾ CuKa 在 2Θ值为 5.66, 10.34、 10.70、 11.45、 11.86、 12.81、 13.74、 14.80、 17.25、 17.70、 18.20、 19.28、 20.33、 20.82、 21.23、 21.63、 22.48、 22.80、 23.09、 23.58、 24.16、 24.80、 25.44、 26.84、 27.14、 27.73、 28.75、 29.09、 29.31、 29.82、 30.40、 30.63、 31.06、 31.36、 32.11、 33.92、 34.93、 36.12、 36.63、 37.81、 39.15、 41.20、 41.70处有衍射峰， 其中 2Θ值误差范围为 ±0.2; 其 DSC图谱在 85±5°C有吸热峰。
本发明还提供了上述苯甲酸达泊西汀的晶体的制备方法， 其包含下列步 骤： 将达泊西汀和苯甲酸溶于乙酸乙酯中， 加入正己垸、 正戊垸或石油醚， 待有沉淀析出， 过滤， 即可。
其中， 所述的溶于乙酸乙酯中， 溶解的温度可为常规溶解所需温度， 如 20~50°C。
将达泊西汀和苯甲酸溶于乙酸乙酯后， 加入正己垸、 正戊垸或石油醚， 将沉淀析出之前， 较佳的还进行过滤步骤， 以除去不溶的杂质， 除去杂质后 进一步还可以通过搅拌溶液， 使沉淀析出。
较佳的， 在所述的沉淀析出后， 还可降温， 再进行过滤， 得沉淀， 即可。 其中， 所述的降温可为常规结晶时需要的降温幅度， 如降至 0~10°C。
较佳的， 在将所述沉淀过滤后， 也可进一步干燥 （如真空干燥）， 从而 制得上述晶体的纯品。
其中，所述的达泊西汀和苯甲酸的摩尔比可为常规的成盐反应的摩尔比 例， 较佳的为 1 : 1~1 : 1.1。所述的乙酸乙酯的用量可为将达泊西汀和苯甲酸刚 刚溶解即可；乙酸乙酯与达泊西汀和苯甲酸的体积质量比较佳的为 5~20ml/g (优选 10ml/g)。 所述的正己垸、 正戊垸或石油醚的用量可为混合溶剂结晶 时低极性溶剂的常规用量， 正己垸、 正戊垸或石油醚， 与乙酸乙酯的体积比 较佳的为 1 :0.5~1 :2。
本发明还提供了一种水杨酸达泊西汀的晶体， 其 XRPD图谱中， 辐射源 为 CuKa 在 2Θ值为 5.68, 10.54、 11.31、 11.57、 12.20、 12.69、 13.01、 13.66、 14.07、 15.53、 16.24、 17.01、 17.92、 18.53、 19.20、 19.52、 19.79、 20.64、 21.47、 21.98、 22.74、 23.80、 24.61、 25.54、 25.84、 27.57、 27.90、 28.14、 28.52、 29.15、 30.21、 31.34、 32.72、 34.00、 35.98、 37.38、 38.22、 42.23、 44.15处有衍射峰， 其中 2Θ值误差范围为 ±0.2; 其 DSC图谱在 113±5°C有吸 热峰。 本发明还提供了上述水杨酸达泊西汀的晶体的制备方法， 其包含下列步 骤： 将达泊西汀、 水杨酸与高极性溶剂二氯甲垸或丙酮混合， 溶液澄清后， 加入低极性溶剂正己垸、 正戊垸或石油醚， 待有沉淀析出， 过滤， 即可； 或者， 将达泊西汀、 水杨酸与高极性溶剂甲醇、 乙醇、 正丙醇或异丙醇 混合， 溶液澄清后， 加入低极性溶剂乙醚、 异丙醚或甲基叔丁基醚， 待有沉 淀析出， 过滤， 即可。
其中， 所述的将达泊西汀、 水杨酸与高极性溶剂混合， 混合的温度可为 常规溶解所需温度， 如 20~50°C。
较佳的， 在所述的沉淀析出后， 还可降温， 再进行过滤， 得沉淀， 即可。 其中， 所述的降温可为常规结晶时需要的降温幅度， 如降至 0~10°C。
较佳的， 在将所述沉淀过滤后， 也可进一步干燥 （如真空干燥）， 从而 制得上述晶体的纯品。
其中，所述的达泊西汀和水杨酸的摩尔比可为常规的成盐反应的摩尔比 例， 较佳的为 1 : 1~1 : 1.1。所述的高极性溶剂与达泊西汀和水杨酸的体积质量 比较佳的为 5~20ml/g ( 10 ml/g) o 所述的低极性溶剂的用量可为混合溶剂结 晶时低极性溶剂的常规用量， 低极性溶剂与高极性溶剂的体积比较佳的为 1 :0·5~1 :2。
本发明得到的达泊西汀的几种盐的新晶型， 其在水中的溶解度（以达泊 西汀计）分别为约 22 mg/ml (琥珀酸达泊西汀）、 300 mg/ml (磷酸达泊西汀）、 2.23 mg/ml (富马酸达泊西汀）、 1.03 mg/ml (苯甲酸达泊西汀）、 0.21 mg/ml
(水杨酸达泊西汀）， 均优于达泊西汀游离碱的溶解度 （0.006 mg/ml)。
在不违背本领域常识的基础上， 上述各优选条件， 可任意组合， 即得本 发明各较佳实例。
除特殊说明外， 本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于： 本发明提供了四种与现有技术完全不同的 达泊西汀的盐的新晶型， 它们的溶解度均明显高于达泊西汀游离碱，， 并且 稳定性、 吸湿性均较好。 附图说明
图 1为本发明的琥珀酸达泊西汀的 XRPD图谱。
图 2为本发明的琥珀酸达泊西汀的 DSC图谱。
图 3为本发明的琥珀酸达泊西汀的单晶结构图。
图 4为本发明的磷酸达泊西汀的 XRPD图谱。
图 5为本发明的磷酸达泊西汀的 DSC图谱。
图 6为本发明的富马酸达泊西汀的 XRPD图谱。
图 7为本发明的富马酸达泊西汀的 DSC图谱。
图 8为本发明的苯甲酸达泊西汀的 XRPD图谱。
图 9为本发明的苯甲酸达泊西汀的 DSC图谱。
图 10为本发明的水杨酸达泊西汀的 XRPD图谱。
图 11为本发明的水杨酸达泊西汀的 DSC图谱。
图 12为本发明的无定形态的琥珀酸达泊西汀的 XRPR图谱。
图 13为本发明的无定形态的琥珀酸达泊西汀的 DSC图谱。 具体实施方式
下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 按照常规方法和条件， 或按 照商品说明书选择。
以下实施例得到的晶体的各种测试方法所用的实验条件：
单晶测试方法： 仪器型号： Bruker SMART ΑΡΕΧ-Π, 衍射线： CuKa (40 kV, 30 mA), 扫描方式： Φ/ω扫描； XRPD测试方法： 仪器型号： Bruker D 8 advance XRD, 衍射线： CuKa (40 kV, 40 mA)， 扫描速率： 8 min (2Θ值）， 扫描范围： 3°~45° (2Θ值)； DSC测试方法： 仪器型号： TA Q2000, 升温速率 10°C/min。 下述各实施例中， "室温"是指 20~35 °C。
实施例 1 琥珀酸达泊西汀晶体的制备
称取 916 mg达泊西汀和 360 mg琥珀酸于容器中，加入 15 ml乙酸乙酯， 室温搅拌至固体完全溶解， 滤去不溶物， 室温下搅拌 2 h， 有沉淀析出， 降 温至 5 V， 过滤、 真空干燥后得白色粉末 908 mg (71%)。
其 XRPD图谱见图 1，辐射源为 CuKai，在衍射角度 2Θ值为 9.75、 9.97、
11.62、 12.41、 14.43、 14.98、 15.55、 15.89、 16.64、 17.88、 18.35、 18.97、
19.40、 20.07、 20.88、 21.31、 22.00、 23.72、 23.92、 24.49、 24.85、 25.91、
26.23、 27.08、 27.63、 28.00、 28.26、 29.40、 30.14、 30.67、 31.44、 31.89、
32.37、 33.57、 34.08、 34.99、 35.48、 36.16、 37.16、 37.99、 38.74、 39.35、
41.11、 41.95、 42.53、 43.04、 43.89处有衍射峰， 其中 2Θ值误差范围为 ±0.2。 其 DSC图谱见图 2，在 106±5°C有吸热峰。其属于单斜晶系， 晶胞参数为 a = 9.320(2) A, b = 6.5576(2) A, c = 18.577(4) A, α = γ = 90.00°, β = 100.92(3)。， 晶胞体积 V = 1114.9(4) A3 , 晶胞内不对称单位数 Z = 2。
其单晶结构见图 3。
实施例 2憐酸达泊西汀晶体的制备
称取 916 mg达泊西汀于容器中， 加入 15 ml二氯甲垸， 室温搅拌至固 体完全溶解， 滤去不溶物， 再缓慢滴入 204 1浓磷酸 （磷酸的质量浓度为 85% ) , 室温下搅拌 2 h， 有沉淀析出， 降温至 5°C， 过滤、 真空干燥后得白 色粉末 1.065 g ( 88%)。
其 XRPD图谱见图 4， 辐射源为 CuKon , 在 2Θ值为 4.48、 7.26、 11.40、 12.61、 13.20、 13.52、 14.57、 15.88、 16.15、 17.59、 18.14、 18.39、 19.21、 20.17、 20.52、 21.19、 21.67、 22.00、 22.91、 23.37、 23.74、 23.96、 24.53、 25.01、 25.36、 26.05、 26.45、 26.66、 27.97、 28.26、 28.50、 29.08、 29.48、 30.26、 31.04、 31.75、 32.22、 32.42、 34.57、 37.46处有衍射峰， 其中 2Θ值 误差范围为 ±0.2。 其 DSC图谱见图 5， 在 95±5 °C有吸热峰。
实施例 3 富马酸达泊西汀晶体的制备
称取 916 mg达泊西汀和 360 mg富马酸于容器中，加入 15 ml乙酸乙酯， 室温搅拌至固体完全溶解， 滤去不溶物， 室温下搅拌 2 h， 有沉淀析出， 降 温至 5 V， 过滤、 真空干燥后得白色粉末 941 mg (74%)。
其 XRPD图谱见图 6， 辐射源为 CuKon , 在 2Θ值为 8.37、 10.38、 12.34、 13.08、 13.60、 14.51、 15.02、 15.51、 16.71、 17.37、 17.98、 18.45、 18.77、 19.76、 20.92、 21.33、 21.81、 22.48、 24.04、 24.63、 25.36、 26.38、 27.12、 27.90、 28.93、 29.80、 30.73、 31.22、 32.23、 33.86、 34.69、 36.15、 40.32、 41.89、 44.38处有衍射峰， 其中 2Θ值误差范围为 ±0.2。
其 DSC图谱见图 7， 在 125±5 °C有吸热峰。
实施例 4 苯甲酸达泊西汀晶体的制备
称取 916 mg达泊西汀和 370 mg苯甲酸于容器中，加入 15 ml乙酸乙酯， 室温搅拌至固体完全溶解， 滤去不溶物， 室温下搅拌 2 h， 缓慢加入 25 ml 正己垸至有沉淀析出， 降温至 5 °C， 过滤、 真空干燥后得白色粉末 1.098 g ( 86%)。
其 XRPD图谱见图 8， 辐射源为 CuKon , 在 2Θ值为 5.66、 10.34、 10.70、
11.45、 11.86、 12.81、 13.74、 14.80、 17.25、 17.70、 18.20、 19.28、 20.33、
20.82、 21.23、 21.63、 22.48、 22.80、 23.09、 23.58、 24.16、 24.80、 25.44、
26.84、 27.14、 27.73、 28.75、 29.09、 29.31、 29.82、 30.40、 30.63、 31.06、
31.36、 32.11、 33.92、 34.93、 36.12、 36.63、 37.81、 39.15、 41.20、 41.70处 有衍射峰， 其中 2Θ值误差范围为 ±0.2。
其 DSC图谱见图 9， 在 85±5 °C有吸热峰。
实施例 5水杨酸达泊西汀晶体的制备
称取 916 mg达泊西汀和 430 mg水杨酸于容器中， 加入 15 ml丙酮， 固 体不溶解， 室温下搅拌 2 h后溶液澄清， 缓慢加入 25 ml正己垸至有沉淀析 出， 降温至 5°C， 过滤、 真空干燥后得白色粉末 1.218 g (92%)。 其 XRPD图谱见 10， 辐射源为 CuKon , 在 2Θ值为 5.68、 10.54、 11.31、 11.57、 12.20、 12.69、 13.01、 13.66、 14.07、 15.53、 16.24、 17.01、 17.92、
18.53、 19.20、 19.52、 19.79、 20.64、 21.47、 21.98、 22.74、 23.80、 24.61、
25.54、 25.84、 27.57、 27.90、 28.14、 28.52, 29.15、 30.21、 31.34、 32.72、 34.00、 35.98、 37.38、 38.22、 42.23、 44.15处有衍射峰， 其中 2Θ值误差范围 为 ±0.2。
其 DSC图谱见图 11， 在 113±5°C有吸热峰。
实施例 6 琥珀酸达泊西汀晶体的制备
称取 916 mg达泊西汀和 360 mg琥珀酸于容器中， 加入 15 ml甲醇， 室 温搅拌至固体完全溶解， 滤去不溶物， 室温下搅拌 2 h， 有沉淀析出， 降温 至 5 V， 过滤、真空干燥后得白色粉末 750 mg。其 XRPD图谱见图 1， DSC 图谱见图 2。
实施例 7琥珀酸达泊西汀晶体的制备
称取 916 mg达泊西汀和 360 mg琥珀酸于容器中， 加入 15 ml异丙醇， 室温搅拌至固体完全溶解， 滤去不溶物， 室温下搅拌 2 h， 有沉淀析出， 降 温至 5 V， 过滤、 真空干燥后得白色粉末 800 mg。 其 XRPD图谱见图 1， DSC图谱见图 2。
实施例 8琥珀酸达泊西汀晶体的制备
称取 916 mg达泊西汀和 360 mg琥珀酸于容器中，加入 15 ml二氯甲垸， 室温搅拌至固体完全溶解， 滤去不溶物， 室温下搅拌 2 h， 有沉淀析出， 降 温至 5 V， 过滤、 真空干燥后得白色粉末 820 mg。 其 XRPD图谱见图 1， DSC图谱见图 2。
实施例 9琥珀酸达泊西汀晶体的制备
称取 916 mg达泊西汀和 360 mg琥珀酸于容器中， 加入 15 ml丙酮， 室 温搅拌至固体完全溶解， 滤去不溶物， 室温下搅拌 2 h， 有沉淀析出， 降温 至 5 °C， 过滤、真空干燥后得白色粉末 811 mg。其 XRPD图谱见图 1， DSC 图谱见图 2。
实施例 10富马酸达泊西汀晶体的制备
称取 916 mg达泊西汀和 360 mg富马酸于容器中，加入 15 ml四氢呋喃， 室温搅拌至固体完全溶解， 滤去不溶物， 室温下搅拌 2 h， 有沉淀析出， 降 温至 5 V， 过滤、 真空干燥后得白色粉末 820 mg。 其 XRPD图谱见图 6， DSC图谱见图 7。
实施例 11 富马酸达泊西汀晶体的制备
称取 916 mg达泊西汀和 360 mg富马酸于容器中，加入 15 ml二氯甲垸， 室温搅拌至固体完全溶解， 滤去不溶物， 室温下搅拌 2 h， 有沉淀析出， 降 温至 5 V， 过滤、 真空干燥后得白色粉末 856 mg。 其 XRPD图谱见图 6， DSC图谱见图 7。
实施例 12苯甲酸达泊西汀晶体的制备
称取 916 mg达泊西汀和 370 mg苯甲酸于容器中，加入 15 ml乙酸乙酯， 室温搅拌至固体完全溶解， 滤去不溶物， 室温下搅拌 2 h， 缓慢加入 25 ml 石油醚至有沉淀析出， 降温至 5°C， 过滤、 真空干燥后得白色粉末 913 mg。 其 XRPD图谱见图 8， DSC图谱见图 9。
实施例 13水杨酸达泊西汀晶体的制备
称取 916 mg达泊西汀和 430 mg水杨酸于容器中，加入 15 ml二氯甲垸， 固体不溶解， 室温下搅拌 2 h后溶液澄清， 缓慢加入 25 ml石油醚至有沉淀 析出， 降温至 5°C， 过滤、 真空干燥后得白色粉末 1.119 g。 其 XRPD图谱见 图 10， DSC图谱见图 11。
实施例 14水杨酸达泊西汀晶体的制备
称取 916 mg达泊西汀和 430 mg水杨酸于容器中， 加入 15 ml甲醇， 固 体不溶解， 室温下搅拌 2 h后溶液澄清， 缓慢加入 25 ml乙醚至有沉淀析出， 降温至 5°C， 过滤、 真空干燥后得白色粉末 918 mg。 其 XRPD图谱见图 10， DSC图谱见图 11。
实施例 15水杨酸达泊西汀晶体的制备
称取 916 mg达泊西汀和 430 mg水杨酸于容器中， 加入 15 ml异丙醇， 固体不溶解， 室温下搅拌 2 h后溶液澄清， 缓慢加入 25 ml甲基叔丁基醚至 有沉淀析出， 降温至 5°C， 过滤、 真空干燥后得白色粉末 889 mg。 其 XRPD 图谱见图 10， DSC图谱见图 11。
实施例 16无定形态的琥珀酸达泊西汀的制备
称取 500 mg琥珀酸达泊西汀 （实施例 1制备得到的琥珀酸达泊西汀晶 体） 于表面皿， 置于 115°C烘箱内 30min， 取出自然冷却后再放置于 -20°C冰 箱内， 得到无色透明固体， 即为无定形态琥珀酸达泊西汀。其 XRPD图谱见 图 12， DSC图谱见图 13。
实施例 17无定形态的琥珀酸达泊西汀的制备
将 500 mg琥珀酸达泊西汀（实施例 1制备得到的琥珀酸达泊西汀晶体） 溶解于 20mL甲醇， 完全溶解后滤去不溶物， 旋蒸快速除去溶剂， 真空干燥 后得到无色透明固体， 即为无定形态琥珀酸达泊西汀。 其 XRPD 图谱见图 12， DSC图谱见图 13。
实施例 18无定形态的琥珀酸达泊西汀的制备
将 500 mg琥珀酸达泊西汀（实施例 1制备得到的琥珀酸达泊西汀晶体） 溶解于 50mL二氯甲垸， 完全溶解后滤去不溶物， 旋蒸快速除去溶剂， 真空 干燥后得到无色透明固体， 即为无定形态的琥珀酸达泊西汀。其 XRPD图谱 见图 12， DSC图谱见图 13。
效果实施例 1 本发明的晶体及达泊西汀游离碱在水中的溶解度测试、对 比实验
配制浓度分别为 5 g/ml、 25 g/ml、 50 g/ml、 100 g/ml、 150 g/ml、 20(^g/ml的达泊西汀标准品通过 HPLC检测，以达泊西汀色谱峰面积对浓度 作图绘制标准曲线， 所得标准曲线方程为： A = 8.43 X 104 C + 5.97 X 104 (A 为色谱峰面积， C为浓度。
将待测样品制成过饱和水溶液或悬浮液， 置 25 °C摇床震荡 12小时后， 置超声仪中超声 30 s， 过滤， 稀释适当的倍数， 进行 HPLC分析， 所得的达 泊西汀色谱峰面积代入标准曲线方程， 计算得到对应样品的浓度， 再根据样 品的分子量换算为以达泊西汀计的该样品的溶解度。
结果如下：
在水中的溶解度（以达泊西汀计）分别为约 22 mg/ml (实施例 1制得的 琥珀酸达泊西汀）、 300 mg/ml (实施例 2制得的磷酸达泊西汀）、 2.23 mg/ml (实施例 3制得的富马酸达泊西汀）、 1.03 mg/ml (实施例 4制得的苯甲酸达 泊西汀）、 0.21 mg/ml (实施例 5制得的水杨酸达泊西汀）， 均优于达泊西汀 游离碱的溶解度 （0.006 mg/ml)。
效果实施例 2本发明的晶体的温度稳定性实验
将样品置于 80°C烘箱内， 一周后将样品取出进行 DSC、 XRPD测试， 以考察样品对温度的晶型稳定性。 实验结果表明： 在考察的条件下， 实施例 1制得的达泊西汀的琥珀酸盐、 实施例 3制得的富马酸盐、 实施例 4制得的 苯甲酸盐、 实施例 5制得的水杨酸盐的谱图均未发生变化， 表明其晶型热稳 定性较好。
效果实施例 3本发明的晶体的恒温恒湿稳定性试验
将样品置于 40V， 75% RH恒温恒湿箱内，一周后将样品取出进行 DSC、 XRPD测试， 以考察样品对湿度的晶型稳定性。 实验结果表明： 实施例 1制 得的达泊西汀的琥珀酸盐、 实施例 3制得的富马酸盐、 实施例 4制得的苯甲 酸盐、 实施例 5制得的水杨酸盐的谱图均未发生变化， 表明其晶型湿度稳定 性较好。
效果实施例 4本发明的晶体的吸湿性考察试验
将样品置于 40°C， 75% RH恒温恒湿箱内，一周后将样品取出进行 TGA 测试， 以考察样品的吸湿性。 实验结果表明： 实施例 1~15制得的所有晶体 的吸湿增重均小于 0.2%, 表明其在该条件下均不吸湿。
效果实施例 5本发明的无定形琥珀酸达泊西汀及达泊西汀游离碱、琥珀 酸达泊西汀晶型 A在水中的溶解度测试、 对比实验
配制浓度分别为 5 g/mL、 25 g/mL、 5(^g/mL、 10(^g/mL、 15(^g/mL、 200 g/mL的达泊西汀标准品通过 HPLC检测， 以达泊西汀色谱峰面积对浓 度作图绘制标准曲线， 所得标准曲线方程为： A = 6.33 X 104 C -6.99 X 104 (A 为色谱峰面积， C为浓度。
将待测样品制成过饱和水溶液或悬浮液， 置 25°C摇床震荡 24小时后， 过滤， 稀释适当的倍数， 进行 HPLC分析， 所得的达泊西汀色谱峰面积代入 标准曲线方程， 计算得到对应样品的浓度 （以达泊西汀计）， 再根据样品的 稀释倍数换算为以达泊西汀计的该样品的溶解度。
结果如下：
在水中的溶解度 （以达泊西汀计） 分别为约 16.7 mg/mL (实施例 16制 得的无定形琥珀酸达泊西汀）、 16.2 mg/mL琥珀酸达泊西汀晶体 （实施例 1 制备得到的琥珀酸达泊西汀晶体）， 远大于达泊西汀游离碱的溶解度 (2.5 g/mL)。
效果实施例 6本发明的无定形琥珀酸达泊西汀与琥珀酸达泊西汀晶体， 在水中的溶出度测试、 对比实验
其中，琥珀酸达泊西汀晶体为实施例 1制备得到的琥珀酸达泊西汀晶体。 无定形琥珀酸达泊西汀是实施例 16制备得到的琥珀酸达泊西汀。
配制浓度分别为 5 g/mL、 25 g/mL、 5(^g/mL、 10(^g/mL、 15(^g/mL、 200 g/mL的达泊西汀标准品通过 HPLC检测， 以达泊西汀色谱峰面积对浓 度作图绘制标准曲线， 所得标准曲线方程为： A = 6.33 X 104 C -6.99 X 104 (A 为色谱峰面积， C为浓度。
以 RC806 溶出仪为平台考察无定形琥珀酸达泊西汀与琥珀酸达泊西汀 晶型粉末的溶出速度。 精密称取约 200 mg的无定形琥珀酸达泊西汀与琥珀 酸达泊西汀晶型粉末， 投入装有 900 mL纯水的容器中， 水浴温度为 25 °C， 搅拌速度为 50rpm， lOmin后取样过滤后进行 HPLC分析， 所得的达泊西汀 色谱峰面积代入标准曲线方程， 计算得到对应样品的浓度（以达泊西汀计）， 进一步计算溶出百分数。
结果如下：
无定形琥珀酸达泊西汀的溶出速度 （lOmin溶出百分数为 30%)优于琥 珀酸达泊西汀晶体 （lOmin溶出百分数为 10%)。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理 解， 这些仅是举例说明， 在不背离本发明的原理和实质的前提下， 可以对这 些实施方式做出多种变更或修改。 因此， 本发明的保护范围由所附权利要求 书限定。

Claims

权利要求
1、 一种琥珀酸达泊西汀的晶体， 其 XRPD图谱中， 辐射源为 CuKai， 在衍射角度 2Θ值为 9.75、 9.97、 11.62、 12.41、 14.43、 14.98、 15.55、 15.89、 16.64、 17.88、 18.35、 18.97、 19.40、 20.07、 20.88、 21.31、 22.00、 23.72、 23.92、 24.49、 24.85、 25.91、 26.23、 27.08、 27.63、 28.00、 28.26、 29.40、 30.14、 30.67、 31.44、 31.89、 32.37、 33.57、 34.08、 34.99、 35.48、 36.16、 37.16、 37.99、 38.74、 39.35、 41.11、 41.95、 42.53、 43.04、 43.89 处有衍射 峰， 其中 2Θ值误差范围为 ±0.2; 其 DSC图谱在 106±5°C有吸热峰； 其属于 单斜晶系， 晶胞参数为 a = 9.320(2) A， b = 6.5576(2) A, c = 18.577(4) Α, α = γ = 90.00°, β = 100.92(3)° , 晶胞体积 V = 1114.9(4) A3 , 晶胞内不对称单位 数 Ζ = 2。
2、 如权利要求 1所述的琥珀酸达泊西汀的晶体的制备方法， 其包含下 列步骤： 将达泊西汀和琥珀酸溶于乙酸乙酯、 甲醇、 乙醇、 正丙醇、异丙醇、 二氯甲垸或丙酮中， 沉淀析出后， 过滤， 即可。
3、 如权利要求 2所述的制备方法， 其特征在于： 所述的溶于乙酸乙酯、 甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 二氯甲垸或丙酮中， 溶解的温度为 20~50°C。
4、 如权利要求 2所述的制备方法， 其特征在于： 将达泊西汀和琥珀酸 溶于乙酸乙酯、 甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 二氯甲垸或丙酮中后， 沉淀 析出之前， 还进行过滤步骤， 以除去不溶的杂质。
5、 如权利要求 4所述的制备方法， 其特征在于： 在所述的除去杂质后 进一步还通过搅拌溶液， 使沉淀析出。
6、 如权利要求 2所述的制备方法， 其特征在于： 在所述的沉淀析出后， 还通过降温， 再进行过滤， 得沉淀， 即可。
7、 如权利要求 6 所述的制备方法， 其特征在于： 所述的降温为降至 0~10°C。
8、 如权利要求 2所述的制备方法， 其特征在于： 在将所述沉淀过滤后， 干燥， 从而制得所述的晶体的纯品。
9、 如权利要求 2所述的制备方法， 其特征在于： 所述的达泊西汀和琥 珀酸的摩尔比为 1 : 1~1 : 1.1； 所述的乙酸乙酯、 甲醇、 乙醇、正丙醇、异丙醇、 二氯甲垸或丙酮， 与达泊西汀和琥珀酸的体积质量比为 5~20ml/g。
10、一种无定形态的琥珀酸达泊西汀， 其 XRPD图谱中没有明显的衍射 峰， 其 DSC图谱中没有明显的吸热峰。
11、 如权利要求 10所述的无定形态的琥珀酸达泊西汀的制备方法， 其 为下述任一方法：
方法一： 将权利要求 1所述的琥珀酸达泊西汀的晶体加热至熔融， 然后 冷却即可；
方法二：将权利要求 1所述的琥珀酸达泊西汀的晶体和有机溶剂形成的 溶液中的溶剂蒸除， 得固体， 即可。
12、 一种磷酸达泊西汀的晶体， 其 XRPD图谱中， 辐射源为 CuKon , 在 2Θ值为 4.48、，26、 11.40、 12.61、 13.20、 13.52、 14.57、 15.88、 16.15、 17.59、 18.14、 18.39、 19.21、 20.17、 20.52、 21.19、 21.67、 22.00、 22.91、 23.37、 23.74、 23.96、 24.53、 25.01、 25.36、 26.05、 26.45、 26.66、 27.97、 28.26、 28.50、 29.08、 29.48、 30.26、 31.04、 31.75、 32.22、 32.42、 34.57、 37.46处 有衍射峰， 其中 2θ值误差范围为 ±0.2; 其 DSC图谱在 95±5 °C有吸热峰。
13、 如权利要求 12所述的磷酸达泊西汀的晶体的制备方法， 其包含下 列步骤： 将达泊西汀溶于二氯甲垸中， 再滴加磷酸， 待有沉淀析出， 过滤， 即可。
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