CN103127012A

CN103127012A - 一种依巴斯汀分散片及其制备方法

Info

Publication number: CN103127012A
Application number: CN2013100519288A
Authority: CN
Inventors: 虞英民; 赵源; 徐承智; 沈文忠; 楼聪; 胡晓岚; 楼晓燕; 朱金梁; 汤丽倩
Original assignee: ZHEJIANG BAOLING PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Hangzhou Qianyuan Baoling Pharmaceutical Co., Ltd
Priority date: 2013-02-17
Filing date: 2013-02-17
Publication date: 2013-06-05
Anticipated expiration: 2033-02-17
Also published as: CN103127012B

Abstract

一种依巴斯汀分散片，它包括以下组分：依巴斯汀、崩解剂、填充剂、矫味剂、助流剂、润滑剂和粘合剂溶液，所述的依巴斯汀热熔分散于粘合剂溶液中，以粘合剂溶液为载体，形成热熔的固液体分散体，与崩解剂及填充剂湿法制粒、干燥、总混后压片得到依巴斯汀分散片；所述的制备方法是：先将依巴斯汀按比例热熔分散于温度为86～100℃的粘合剂溶液中，分散时间为5～20分钟；再将填充剂、崩解剂与上述热熔粘合剂一起混合后制粒，过30-45目湿整粒，45-55℃干燥4-6小时，35-40目整粒后再加入崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂，总混后压片制得依巴斯汀分散片；本发明制得的依巴斯汀分散片溶出快，溶出度好，无毒，安全性高，能够快速的崩解分散，有较佳的口味和口感。

Description

一种依巴斯汀分散片及其制备方法

技术领域

本发明涉及的是一种依巴斯汀分散片及其制备方法，属于药品及制备技术领域。

背景技术

依巴斯汀是由西班牙Almirall公司开发的新型抗变态反应药物，属于新型氯哌啶类长效、非镇静型第二代组胺H1受体拮抗剂，已在50多个国家上市。与第一代H1抗组胺药物相比，第二代H1抗组胺药物不良反应相对较少。过量服用引起不良事件发生率低。第一代抗组胺药由于特异性差，有镇静和抗胆碱等副作用，但仍然占据一定的比例；第二代抗组胺药很难透过血脑屏障，在治疗剂量下，嗜睡、口干、视物模糊等不良反应较少，而且第二代抗组胺药为长效制剂，服用方便。因此，尽管第二代抗组胺药价格较高，但患者仍比较容易接受。目前，第二代抗组胺药已占据抗组胺药市场一定份额，有取代第一代抗组胺药的趋势。

依巴斯汀原料在水中几乎不溶，制成的片剂溶出度差，生物利用度低，体内难以吸收，治疗效果差。因此发明一种溶出度好，能提高生物利用度的分散片方法是具有重大意义的。

目前，国内仅有依巴斯汀普通片剂上市，对于吞咽不便的患者，依巴斯汀分散片具有较大的临床优势，因此有必要找出一种依巴斯汀分散片及制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种配方合理，无毒，安全性高，能够快速崩解分散，有较佳口味和口感的依巴斯汀分散片及其制备方法，所述的依巴斯汀能快速均匀分散于分散片中，制成的片剂溶出度好。

本发明的目的是通过如下技术方案来完成的，一种依巴斯汀分散片，它包括以下组分：依巴斯汀、崩解剂、填充剂、矫味剂、助流剂、润滑剂和粘合剂溶液，所述的依巴斯汀热熔分散于粘合剂溶液中，以粘合剂溶液为载体，形成热熔的固液体分散体，与崩解剂及填充剂湿法制粒、干燥、总混后压片得到依巴斯汀分散片。

所述的各组分按重量份为：依巴斯汀8-12份、崩解剂32～36份、填充剂120-160份、矫味剂0.5-1.5份、助流剂1-3份、润滑剂1-3份、粘合剂溶液90-115份。

所述的依巴斯汀与粘合剂溶液的重量比例为1:6～12。

所述的粘合剂溶液为羟丙甲纤维素水溶液、羟丙基纤维素水溶液中的一种或任意组合；崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中一种或任意组合，填充剂为甘露醇、乳糖、微晶纤维素中一种或任意组合，矫味剂为甜菊甙、阿司帕坦中一种或任意组合，助流剂为微粉硅胶，润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁中一种或任意组合。

所述的羟丙甲纤维素水溶液浓度A范围为2%≤A≤10%，羟丙基纤维素水溶液浓度B范围为2%≤B≤10%；崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠组合物，其重量比为1:1。

一种如上所述依巴斯汀分散片的制备方法，该方法是：先将依巴斯汀按比例热熔分散于温度为86～100℃的粘合剂溶液中，分散时间为5～20分钟；再将填充剂、崩解剂与上述热熔粘合剂一起混合后制粒，过30-45目湿整粒，45-55℃干燥4-6小时，35-40目整粒后再加入崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂，总混后压片制得依巴斯汀分散片。

所述的崩解剂的60-70%用于前期制粒过程，其余30-40%用于后期整粒后的总混过程。

本发明优选的方法是：先将10份依巴斯汀热熔分散于温度为90～95℃的105份粘合剂溶液中，分散时间为10-15分钟；再将148填充剂、35份的66.7%崩解剂与上述热熔粘合剂一起混合后制粒，过35-40目湿整粒，50℃干燥5小时，40目整粒后再加入35份的33.3%崩解剂、1份矫味剂、2份助流剂、2份润滑剂，总混后压片制得依巴斯汀分散片。

经过大量的反复实验研究，我们确定了依巴斯汀分散片的处方和工艺。在实验中，我们对于热熔分散技术的粘合剂溶液选择和温度参数做了大量实验，最终发现羟丙甲纤维素水溶液、羟丙基纤维素水溶液或者二者的混合水溶液在86℃～100℃能得到符合要求的依巴斯汀分散片。对于崩解剂的选择和工艺做了大量的筛选，发现崩解剂在前期加入制粒的情况下能够使依巴斯汀更加均匀的分散在制成的颗粒中，符合要求能应用于发明的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠组合物，其重量比为1:1。

本发明的优点在于能够进一步改善依巴斯汀的溶出度，即遇水能迅速形成粘性混悬液，可在胃肠道快速崩解分散成小颗粒，使药物分布面积增大，吸收点增多，避免胃肠道局部药物浓度过高，刺激胃肠粘膜的缺点，减少了不良反应，具有服用方便、吸收快、生物度利用度高的优点。

具体实施方式

本发明所述的一种依巴斯汀分散片，它包括以下组分：依巴斯汀、崩解剂、填充剂、矫味剂、助流剂、润滑剂和粘合剂溶液，所述的依巴斯汀热熔分散于粘合剂溶液中，以粘合剂溶液为载体，形成热熔的固液体分散体，与崩解剂及填充剂湿法制粒、干燥、总混后压片得到依巴斯汀分散片。

所述的依巴斯汀与粘合剂溶液的重量比例为1:6～12。

本发明所述的依巴斯汀分散片的制备方法，该方法是：先将依巴斯汀按比例热熔分散于温度为86～100℃的粘合剂溶液中，分散时间为5～20分钟；再将填充剂、崩解剂与上述热熔粘合剂一起混合后制粒，过30-45目湿整粒，45-55℃干燥4-6小时，35-40目整粒后再加入崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂，总混后压片制得依巴斯汀分散片。

本发明的一种优选技术方案是：先将10份依巴斯汀热熔分散于温度为90～95℃的105份粘合剂溶液中，分散时间为10-15分钟；再将148填充剂、35份的66.7%崩解剂与上述热熔粘合剂一起混合后制粒，过35-40目湿整粒，50℃干燥5小时，40目整粒后再加入35份的33.3%崩解剂、1份矫味剂、2份助流剂、2份润滑剂，总混后压片制得依巴斯汀分散片。

本发明以下所述的具体实施例可以在上述优选的技术方案中，进行组分的具体原料的替换，以及各组分配比的范围内进行任意替换，可以获得无数个实施例，并不限于以下几个具体实施例的公开。

实施例1：对比不同热熔温度对依巴斯汀热熔分散体分散度的影响。

称取5重量份的羟丙甲纤维素至100重量份的水中，搅拌至澄清透明状，加热至不同温度后称取10重量份的依巴斯汀加入其中使其热熔分散，分散时间为10分钟。

称取108重量份的甘露醇，40重量份的微晶纤维素，11重量份的交联聚乙烯吡咯烷酮，11重量份的交联羧甲基纤维素钠，加入热熔粘合剂制粒，过30目～40目湿整粒，45℃～55℃干燥4-6小时，40目整粒后加入5重量份的交联聚乙烯吡咯烷酮、5重量份的交联羧甲基纤维素钠、1重量份的甜菊甙、2重量份的微粉硅胶、2重量份的硬脂酸镁混合20分钟，压片得到依巴斯汀分散片。

表1：不同温度下热熔分散体的情况和依巴斯汀分散片的含量均匀度

粘合剂溶液温度	热熔分散体分散情况	片剂含量均匀度RSD%
			80℃	溶液中有部分固体依巴斯汀	16.2
86℃	溶液均匀分散	8.8
			90℃	溶液均匀分散	5.9
100℃	溶液均匀分散	5.1

结果表明粘合剂温度在86℃～100℃热熔分散体和依巴斯汀片的含量均匀度都符合要求。

实施例2：崩解剂选择实验。

分别在制粒时加入66.7%崩解剂（工艺A），制粒时加入全部量崩解剂（工艺B），制粒时不加入崩解剂（工艺C），对比最后的片剂含量均匀度。

表2：不同崩解剂加入的工艺依巴斯汀分散片的含量均匀度

工艺	片剂含量均匀度RSD%
		A	6.2
B	15.7
		C	17.4

实施例3：依巴斯汀分散片由以下重量份原料制成：

依巴斯汀10重量份，崩解剂32重量份、填充剂148重量份、矫味剂1重量份、助流剂2重量份、润滑剂2重量份、粘合剂溶液105重量份。

其中崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠其中一种或任意组合，填充剂为甘露醇、乳糖、微晶纤维素其中一种或任意组合，矫味剂为甜菊甙、阿司帕坦其中一种或任意组合，助流剂为微粉硅胶，润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁其中一种或任意组合，粘合剂溶液为羟丙甲纤维素水溶液、羟丙基纤维素水溶液、羟丙基纤维素乙醇溶液其中一种或任意组合。

依巴斯汀分散片的制备方法步骤如下：

称取5重量份的羟丙甲纤维素至100重量份的水中，搅拌至澄清透明状，加热至86℃后称取10重量份的依巴斯汀加入其中使其热熔分散，分散时间为20分钟。

称取108重量份的甘露醇，40重量份的微晶纤维素，11重量份的交联聚乙烯吡咯烷酮，11重量份的交联羧甲基纤维素钠，加入热熔粘合剂制粒，过30目～40目湿整粒，45℃～55℃干燥4-6小时，40目整粒后加入6重量份的交联聚乙烯吡咯烷酮、6重量份的交联羧甲基纤维素钠、1重量份的甜菊甙、2重量份的微粉硅胶、2重量份的硬脂酸镁混合20分钟，压片得到依巴斯汀分散片。

实施例4：依巴斯汀分散片由以下重量份原料制成：

依巴斯汀10重量份，崩解剂36重量份、填充剂148重量份、矫味剂1重量份、助流剂2重量份、润滑剂2重量份、粘合剂溶液105重量份。

依巴斯汀分散片的制备方法步骤如下：

称取2重量份的羟丙甲纤维素至103重量份的水中，搅拌至澄清透明状，加热至100℃后称取10重量份的依巴斯汀加入其中使其热熔分散，分散时间为5分钟。

称取108重量份的甘露醇，40重量份的微晶纤维素，12重量份的交联聚乙烯吡咯烷酮，12重量份的交联羧甲基纤维素钠，加入热熔粘合剂制粒，过30目～40目湿整粒，45℃～55℃干燥4-6小时，40目整粒后加入6重量份的交联聚乙烯吡咯烷酮、6重量份的交联羧甲基纤维素钠、1重量份的甜菊甙、2重量份的微粉硅胶、2重量份的硬脂酸镁混合20分钟，压片得到依巴斯汀分散片。

实施例5：依巴斯汀分散片由以下重量份原料制成：

依巴斯汀分散片的制备方法步骤如下：

称取10重量份的羟丙基纤维素至95重量份的水中，搅拌至澄清透明状，加热至90℃后称取10重量份的依巴斯汀加入其中使其热熔分散，分散时间为10分钟。

实施例6：依巴斯汀分散片由以下重量份原料制成：

依巴斯汀分散片的制备方法步骤如下：

称取10重量份的羟丙甲纤维素至95重量份的水中，搅拌至澄清透明状，加热至90℃后称取10重量份的依巴斯汀加入其中使其热熔分散，分散时间为20分钟。

Claims

1.一种依巴斯汀分散片，它包括以下组分：依巴斯汀、崩解剂、填充剂、矫味剂、助流剂、润滑剂和粘合剂溶液，其特征在于所述的依巴斯汀热熔分散于粘合剂溶液中，以粘合剂溶液为载体，形成热熔的固液体分散体，与崩解剂及填充剂湿法制粒、干燥、总混后压片得到依巴斯汀分散片。

2.根据权利要求1所述的依巴斯汀分散片，其特征在于所述的各组分按重量份为：依巴斯汀8-12份、崩解剂32～36份、填充剂120-160份、矫味剂0.5-1.5份、助流剂1-3份、润滑剂1-3份、粘合剂溶液90-115份。

3.根据权利要求1所述的依巴斯汀分散片，其特征在于所述的依巴斯汀与粘合剂溶液的重量比例为1:6～12。

4.根据权利要求1或2或3所述的依巴斯汀分散片，其特征在于所述的粘合剂溶液为羟丙甲纤维素水溶液、羟丙基纤维素水溶液中的一种或任意组合；崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中一种或任意组合，填充剂为甘露醇、乳糖、微晶纤维素中一种或任意组合，矫味剂为甜菊甙、阿司帕坦中一种或任意组合，助流剂为微粉硅胶，润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁中一种或任意组合。

5.根据权利要求4所述的依巴斯汀分散片，其特征在于所述的羟丙甲纤维素水溶液浓度A范围为2%≤A≤10%，羟丙基纤维素水溶液浓度B范围为2%≤B≤10%；崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠组合物，其重量比为1:1。

6.一种如权利要求1或2或3或4或5所述依巴斯汀分散片的制备方法，其特征在于该方法是：先将依巴斯汀按比例热熔分散于温度为86～100℃的粘合剂溶液中，分散时间为5～20分钟；再将填充剂、崩解剂与上述热熔粘合剂一起混合后制粒，过30-45目湿整粒，45-55℃干燥4-6小时，35-40目整粒后再加入崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂，总混后压片制得依巴斯汀分散片。

7.根据权利要求6所述的依巴斯汀分散片的制备方法，其特征在于所述的崩解剂的60-70%用于前期制粒过程，其余30-40%用于后期整粒后的总混过程。

8.根据权利要求6所述的依巴斯汀分散片的制备方法，其特征在于：先将10份依巴斯汀热熔分散于温度为90～95℃的105份粘合剂溶液中，分散时间为10-15分钟；再将148填充剂、35份的66.7%崩解剂与上述热熔粘合剂一起混合后制粒，过3540目湿整粒，50℃干燥5小时，40目整粒后再加入35份的33.3%崩解剂、1份矫味剂、2份助流剂、2份润滑剂，总混后压片制得依巴斯汀分散片。