CN103113527A - 一种有机/无机杂化无规共聚物及其制备方法与用途 - Google Patents

Abstract

一种有机/无机杂化无规共聚物及其制备方法与用途，涉及一种共聚物。提供具有良好生物相容性和高度温度/pH双敏感性的一种有机/无机杂化无规共聚物及其制备方法与用途。所述有机/无机杂化无规共聚物为Poly（MAPOSSn-co-NIPAMm-co-OEGMAp-co-2VPq）。在希莱克管中，将MAPOSS、NIPAM、OEGMA、2VP、引发剂、链转移剂溶解于溶剂中，经过冻结与解冻循环除去氧气，然后在惰性气体气氛下反应，反应后将溶液加入到沉淀剂，烘干后得到有机/无机杂化无规共聚物。所述有机/无机杂化无规共聚物在制备药物载体、生物传感器及用于靶向治疗的胶束等中的应用。

Description

一种有机/无机杂化无规共聚物及其制备方法与用途

技术领域

本发明涉及一种共聚物，尤其是涉及具有良好生物相容性和高度温度/pH双敏感性的一种有机/无机杂化无规共聚物及其制备方法与用途。

背景技术

随着生命科学和高分子材料科学的迅猛发展，环境敏感高分子材料在智能药物控制释放体系中的研究与应用举足轻重,对pH及温度敏感型生物相容性高分子材料的研究备受关注。作为药物载体，响应性胶束控制体系表现出一系列其他体系所不具备的特征和优点：(1)疏水性内核可以包封难溶性药物，载药量大，对药物具有控释作用；(2)纳米结构以及亲水的外壳使其由于EPR效应（纳米级的聚合物胶束能穿透肿瘤的毛细血管壁的缝隙而进入肿瘤组织,而肿瘤组织的淋巴系统回流不完善,造成粒子在肿瘤部位蓄积,这就是所谓的EPR效应）而易于在肿瘤组织蓄积，实现被动靶向；(3)亲水的外壳还为胶束的进一步修饰(如连接靶向配基)提供了适宜的活性基团，有可能实现智能靶向。在过去的几十年，大量关于聚合物合成、聚合物胶束结构、聚合物胶束在物理化学和生物医学方面的研究被大量报道而研究最多的是pH响应性及温度响应性胶束。但是生物体内正常组织和病变部位之间同时存在pH和温度变化,因此能对环境温度和pH变化同时作出响应的pH/温度双重敏感型聚合物较单一刺激响应型聚合物更加适合作为自调式释药系统的载体。

温度敏感高分子材料的研究以聚N-异丙基丙烯酰胺、PEG为多,研究表明,这些共聚物在水溶液中可自组装形成胶束,温度高于相转变温度时，外壳亲水性官能团与水的氢键作用力减弱,胶束间的疏水作用力使体系完成溶液-凝胶的相转变。聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)、聚乙二醇（PEG）是作为一类典型的温敏性聚合物,在生物药物控制释放等领域是极具潜力的替代材料。然而,单纯PNIPAM或PEG在性能上存在力学强度低和热稳定性差等缺点。因此引入一些无机成分提高这类聚合物的力学强度和耐热性的研究具有巨大应用前景。多面体齐聚倍半硅氧烷（Polyhedral Oligomeric Silsesquioxane，简称POSS）,由核心的Si-O-Si键组成的无机骨架和外围的有机取代基组成有机-无机杂化结构，由于POSS基团的多样性、高活性以及较好的聚合物相容性，近年来POSS在生物医用材料领域的潜在应用已经引起了研究者的高度重视，但这类研究尤其在药物控释领域目前还很少报道。

中国专利CN102558464A公开一种以多羟基官能化的笼型八聚硅倍半氧烷(POSS-OH)为起始物，经过活性开环聚合、原子转移自由基聚合(ATRP)合成了以POSS-OH为核的星型聚合物POSS-PCL-PNIPAM。这种含POSS的星型嵌段共聚物可以在水中形成纳米胶束并具有温度控制释放特性。但这种含POSS的星型嵌段共聚物自组装成的胶束只能负载疏水药物，而且没有pH敏感性。中国专利CN10128954A公开一种pH/温度双敏感性的有机/无机杂化水凝胶的制备方法，它是以N-烷基丙烯酰胺类单体、酸性不饱和单体和含硅烷基烷基丙烯酸酯类单体通过自由基聚合成的无规三元共聚物。对以无机单体与温敏性单体、敏感性单体共聚制备温度/pH双敏感性的有机/无机杂化无规共聚物胶束的报道更是鲜有报道。

发明内容

本发明的目的旨在提供具有良好生物相容性和高度温度/pH双敏感性的一种有机/无机杂化无规共聚物及其制备方法与用途。

所述有机/无机杂化无规共聚物在水中可自组装成稳定的胶束，形成的胶束可以同时负载和释放亲水和疏水药物，故这种新型共聚物在胶束靶向给药系统载体和传感器等方面具有广泛的应用前景。

所述有机/无机杂化无规共聚物为Poly（MAPOSSn-co-NIPAMm-co-OEGMAp-co-2VPq），其结构式为：

其中多面体齐聚倍半硅氧烷为甲基丙烯酸酯型即MAPOSS；

R为异丁基或苯基；

n为甲基丙烯酸酯官能化的笼型八聚硅倍半氧烷（MAPOSS）在聚合物链中所占的单元总数，5≤n≤10；

m为N-异丙基丙烯酰胺（NIPAM）在聚合物链中所占的单元总数，50≤p≤150；

p为甲基丙烯酸聚乙二醇酯（OEGMA）在聚合物链中所占的单元总数，10≤q≤30；

q为2-乙烯基吡啶（2VP）在聚合物链中所占的单元总数，10≤q≤70。

所述有机/无机杂化无规共聚物是通过可逆加成-断裂链转移活性聚合RAFT方法制得的。

所述有机/无机杂化无规共聚物的制备方法的具体步骤如下：

在希莱克（schlenk）管中，将MAPOSS、NIPAM、OEGMA、2VP、引发剂、链转移剂溶解于溶剂中，经过冻结与解冻循环除去氧气，然后在惰性气体气氛下反应，反应后将溶液加入到沉淀剂，烘干后得到有机/无机杂化无规共聚物。

所述链转移剂、引发剂、MAPOSS、NIPAM、OEGMA、2VP各组分按摩尔比可为：链转移剂∶引发剂∶MAPOSS∶NIPAM∶OEGMA∶2VP=1∶（0.05～0.2）∶（2.5～5）∶(50～150)∶(10～30)∶(10～70)；

所述链转移剂可选自二硫代苯甲酸枯基酯（CDB）或二硫代苯甲酸苄基酯（BDB）等；

所述引发剂可选自偶氮二异丁腈（AIBN）或过氧化苯甲酰（BPO）等；

所述溶剂可选自甲苯或四氢呋喃等；

所述乙醚和石油醚的共混物的体积比为：乙醚∶石油醚=（1～3）∶1；

所述冻结与解冻可经过3～5次；所述惰性气体可选自氩气或氮气等；所述反应的温度可为60～70℃，反应的时间可为12～48h；

所述沉淀剂为正己烷或乙醚和石油醚的共混物。

所述有机/无机杂化无规共聚物在制备药物载体、生物传感器及用于靶向治疗的胶束等中的应用。

本发明通过引入不饱和多面体齐聚倍半硅氧烷（MAPOSS），并通过可逆加成-断裂链转移自由基聚合RAFT法将其与良好温度敏感性和生物相容性的单体N-异丙基丙烯酰胺（NIPAM）、甲基丙烯酸聚乙二醇酯（OEGMA）以及pH敏感性单体2-乙烯基吡啶（2VP）共聚，制得一种新型温敏性和pH响应性的有机/无机杂化无规共聚物。采用RAFT法可控制共聚物的分子量从而可以实现调控温敏相变的临界点（LCST）。这种无规共聚物可在水中形成稳定的纳米胶束，其亲水壳层与疏水核可分别负载和释放亲水和疏水药物，对环境温度和pH变化具有灵敏的响应性。这种新型的合成高分子材料，在生物医学尤其是胶束靶向给药系统载体和传感器等方面具有广泛的应用。

本发明提供的这种有机/无机杂化无规共聚物在水中可自组装成胶束，在环境温度升高到某一温度，可显示出高度温度敏感性，具有明显的最低临界溶解温度；在溶液pH变化时，胶束尺寸可发生明显变化。因此这种温度/pH双敏感型有机/无机杂化胶束在药物载体、生物传感器及用于靶向治疗的胶束等方面具有广泛的应用前景。

附图说明

图1为有机-无机杂化无规共聚物(MAPOSS₆-co-NIPAM₁₀₀-co-OEGMA₂₀-co-2VP₁₀)的核磁谱图。在图1中，横坐标为化学位移Chemical shift(ppm)；溶剂为CDCl₃。

图2为分子量Mn为7118g/mol的有机/无机杂化无规共聚物(MAPOSS₆-co-NIPAM₁₀₀-co-OEGMA₂₀-co-2VP₁₀)，紫外分析仪测试结果图。

图3为分子量Mn为7118g/mol的有机/无机杂化无规共聚物(MAPOSS₆-co-NIPAM₁₀₀-co-OEGMA₂₀-co-2VP₁₀)，DLS测试结果图。

图4为分子量Mn为5636g/mol的有机/无机杂化无规共聚物(MAPOSS₆-co-NIPAM₁₀₀-co-OEGMA₂₀-co-2VP₁₀)，紫外分析仪测试结果图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明做进一步说明。

实施例1

1无规共聚物(MAPOSS₆-co-NIPAM₁₀₀-co-OEGMA₂₀-co-2VP₁₀)的制备

将MAPOSS（0.2849g，0.3mmol），CDB（0.0136g，0.05mmol），NIPAM(0.5651g，5mmol),OEGMA（0.44mL，1mol）,2VP（0.11mL，0.5mol）及AIBN（0.00164g,0.01mmol)溶于四氢呋喃（2mL）中，经连续冻融脱气3～5次后在氩气保护下在65℃聚合，反应48h后液氮猝冷停止反应。以正己烷为沉淀剂反复沉淀3次，得到分子量Mn为7118g/mol的有机-无机杂化无规共聚物(MAPOSS₆-co-NIPAM₁₀₀-co-OEGMA₂₀-co-2VP₁₀)。

2有机-无机杂化共聚物胶束的制备

在带有刻度的试管中以1mL THF溶解共聚物（5mg），以0.5mL/min的速度往溶液中缓慢滴入2mL水，后在常温下敞口静置，待液面下降至2mL处即THF完全挥发后，取样进行测试。

3最低临界互溶温度的测试

用紫外分析仪测试不同温度下的胶束溶液的透过率，其结果由图2所示，这种有机-无机杂化无规共聚物在35℃出现突变点，即35℃为其最低临界互溶温度。

胶束在不同pH下的尺寸测试

用动态光散射仪DLS测试不同温度下的胶束的直径，其结果由图3所示，

可看出pH的下降，胶束尺寸明显变大。

实施例2

1无规共聚物(MAPOSS₆-co-NIPAM₁₀₀-co-OEGMA₂₀-co-2VP₁₀)的制备

将MAPOSS（0.2849g，0.3mmol），CDB（0.0136g，0.05mmol），NIPAM(0.5651g，5mmol),OEGMA（0.44mL，1mol）,2VP（0.11mL，0.5mol）及AIBN（0.00164g,0.01mmol)溶于四氢呋喃（2mL）中，经连续冻融脱气3～5次后在氩气保护下在65℃聚合，反应24h后液氮猝冷停止反应。以正己烷为沉淀剂反复沉淀3次，得到分子量Mn为5636g/mol的有机-无机杂化无规共聚物(MAPOSS₆-co-NIPAM₁₀₀-co-OEGMA₂₀-co-2VP₁₀)。

2有机-无机杂化共聚物胶束的制备

在带有刻度的试管中以1mL THF溶解共聚物（5mg），以0.5mL/min的速度往溶液中缓慢滴入2mL水，后在常温下敞口静置，待液面下降至2mL处即THF完全挥发后，取样进行测试。

3最低临界互溶温度的测试

用紫外分析仪测试不同温度下的胶束溶液的透过率，其结果由图4所示，这种有机-无机杂化无规共聚物在40℃出现突变点，即40℃为其最低临界互溶温度。

Claims (10)

1.有机/无机杂化无规共聚物，其特征在于为Poly（MAPOSSn-co-NIPAMm-co-OEGMAp-co-2VPq），其结构式为：

其中多面体齐聚倍半硅氧烷为甲基丙烯酸酯型即MAPOSS；

R为异丁基或苯基；

n为甲基丙烯酸酯官能化的笼型八聚硅倍半氧烷在聚合物链中所占的单元总数，5≤n≤10；

m为N-异丙基丙烯酰胺在聚合物链中所占的单元总数，50≤p≤150；

p为甲基丙烯酸聚乙二醇酯在聚合物链中所占的单元总数，10≤q≤30；

q为2-乙烯基吡啶在聚合物链中所占的单元总数，10≤q≤70。

2.如权利要求1所述有机/无机杂化无规共聚物的制备方法，其特征在于其具体步骤如下：

在希莱克管中，将MAPOSS、NIPAM、OEGMA、2VP、引发剂、链转移剂溶解于溶剂中，经过冻结与解冻循环除去氧气，然后在惰性气体气氛下反应，反应后将溶液加入到沉淀剂，烘干后得到有机/无机杂化无规共聚物。

3.如权利要求2所述有机/无机杂化无规共聚物的制备方法，其特征在于所述链转移剂、引发剂、MAPOSS、NIPAM、OEGMA、2VP各组分按摩尔比为：链转移剂∶引发剂∶MAPOSS∶NIPAM∶OEGMA∶2VP=1∶（0.05～0.2）∶（2.5～5）∶(50～150)∶(10～30)∶(10～70)。

4.如权利要求2或3所述有机/无机杂化无规共聚物的制备方法，其特征在于所述链转移剂选自二硫代苯甲酸枯基酯或二硫代苯甲酸苄基酯。

5.如权利要求2或3所述有机/无机杂化无规共聚物的制备方法，其特征在于所述引发剂选自偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰。

6.如权利要求2或3所述有机/无机杂化无规共聚物的制备方法，其特征在于所述溶剂选自甲苯或四氢呋喃。

7.如权利要求2或3所述有机/无机杂化无规共聚物的制备方法，其特征在于所述乙醚和石油醚的共混物的体积比为：乙醚∶石油醚=1～3∶1。

8.如权利要求2所述有机/无机杂化无规共聚物的制备方法，其特征在于所述冻结与解冻是经过3～5次；所述惰性气体可选自氩气或氮气；所述反应的温度可为60～70℃，反应的时间可为12～48h。

9.如权利要求2所述有机/无机杂化无规共聚物的制备方法，其特征在于所述沉淀剂为正己烷或乙醚和石油醚的共混物。

10.如权利要求1所述有机/无机杂化无规共聚物在制备药物载体、生物传感器及用于靶向治疗的胶束中的应用。

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