CN104262554B - 可自交联温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

可自交联温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物及其制备方法，涉及一种高分子嵌段共聚物。所述可自交联温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物为PMAPOSS_m‑b‑P(NIPAM_p‑co‑OEGMA_n‑co‑GMA_q)。用溶剂配好MAPOSS单体溶液，加入链转移剂和引发剂，置于RAFT管中冷冻脱气并充入惰性气体后密封反应，用液氮冷冻停止反应，加溶剂稀释后沉淀，烘干后得大分子链转移剂PMAPOSS_m；在RAFT管中将大分子链转移剂PMAPOSS_m、NIPAM、OEGMA、GMA、引发剂分别溶解于溶剂中，经冷冻循环除去氧气，在惰性气体保护下反应，反应后将溶液稀释，再加入沉淀剂中沉淀，烘干后得到产物。

Description

可自交联温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物及其制备 方法

技术领域

本发明涉及一种高分子嵌段共聚物，尤其是涉及一种具有分子内自交联、优良生物相容性和温度敏感性的可自交联温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物及其制备方法。

背景技术

随着生命科学和高分子材料科学技术的迅猛发展，敏感型高分子材料在智能药物控制释放领域的研究与应用具有举足轻重的地位,特别是pH和温度敏感型的高分子，由于良好的生物相容性,近年来在医药和生物领域获得了广泛应用而备受关注。

双亲性嵌段共聚物是指由亲水和疏水嵌段组成的共聚物，其中亲水嵌段通常为离子型聚合物，而疏水嵌段常为长碳链骨架、聚酯类等非水溶性聚合物。通过高新技术对嵌段共聚物的组分结构进行设计，可以使双亲性嵌段共聚物在选择性溶剂中形成一系列自组装形态，如球、棒、囊泡和大复合胶束等，并且在可控性方面具有巨大优势，备受学术界和工业界的关注，在药物控释、分离、催化、微电子、光学等领域等具有潜在的应用价值。

聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)和聚乙二醇(PEG)是一类典型的温度敏感性聚合物,在药物控制释放等领域中已得到一定的应用。但是纯的PNIPAM或PEG均聚物在性能上存在热稳定性差、力学强度低等缺点。而多面体齐聚倍半硅氧烷(PolyhedralOligomericSilsesquioxane，简称POSS),是一种新型的纳米材料，分子尺寸在1～3nm之间,由核心的Si-O-Si键组成无机骨架和外围的有机取代基组成有机-无机杂化结构,赋予POSS高耐热、低密度、纳米尺寸效应等优异性能，使其成为有机无机纳米复合材料领域的重要原料。同时，甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)中含有反应性环氧基团，在嵌段共聚物自组装过程中可以与NIPAM中的叔氨基反应，分子内自交联形成稳定胶束，具有更加广泛的应用前景。中国专利CN10128954A公开了一种pH/温度双重敏感性的有机/无机杂化水凝胶的制备方法，它是以N-烷基丙烯酰胺类单体、酸性不饱和单体和含硅烷基烷基丙烯酸酯类单体通过自由基聚合成的无规三元共聚物。又如中国专利CN103113516A公开了一种温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物及制备方法，该发明先通过RAFT聚合合成大分子链转移剂PMAPOSS_m，再与NIPAM、OEGMA进行无规共聚，最后得到温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物。在制备药物载体及靶向治疗等方面具有广泛的应用前景。在文章Macromolecules，2009，42：2916中有研究者通过RAFT聚合合成含有环氧基团的嵌段共聚物，然后在选择性溶剂中自组装后分子内自交联，形成稳定的胶束。而对于在温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物中加入反应性单体实现分子内自交联，从而得到形态稳定的大分子胶束还未见报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种在水中可自组装成稳定的胶束，形成的胶束可同时负载和释放亲水和疏水药物，在药物载体及靶向治疗等方面具有广泛应用前景的可自交联温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物及其制备方法。

所述可自交联温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物为PMAPOSS_m-b-P(NIPAM_p-co-OEGMA_n-co-GMA_q)，其化学结构式为：

其中第一嵌段为甲基丙烯酸酯型多面体齐聚倍半硅氧烷即MAPOSS，R为异丁基或苯基，m为聚合度，5≤m≤15；第二嵌段为N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)、聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMA)、甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)三种单体的无规共聚，p为聚合度，100≤p≤150；n为聚合度，5≤n≤15；q为聚合度，50≤q≤100。其相对分子量为10000-500000。

所述可自交联温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物是通过可逆加成-断裂链转移活性聚合RAFT方法制得的，其具体步骤如下：

1)用溶剂配好MAPOSS单体溶液，再加入链转移剂和引发剂，置于RAFT管中冷冻脱气并充入惰性气体后密封反应，再用液氮冷冻停止反应，加溶剂稀释后以沉淀剂沉淀，烘干后得到大分子链转移剂PMAPOSS_m；

2)在RAFT管中，将步骤1)中得到的大分子链转移剂PMAPOSS_m、NIPAM、OEGMA、GMA、引发剂分别溶解于溶剂中，经过冷冻循环除去氧气，然后在惰性气体保护下反应，反应后将溶液稀释，再加入沉淀剂中沉淀，烘干后得到产物可自交联的温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物，即为PMAPOSS_m-b-P(NIPAM_p-co-OEGMA_n-co-GMA_q)；若将该产物溶于共溶剂中，逐滴滴入选择性溶剂，待共溶剂挥发完全后，即形成胶束溶液。

在步骤1)中，所述MAPOSS、链转移剂、引发剂的摩尔比可为MAPOSS∶链转移剂∶引发剂＝(8～15)∶1∶(0.02～0.2)；所述溶剂可选自甲苯、四氢呋喃等中的一种；所述链转移剂可选自二硫代苯甲酸枯基酯(CDB)、二硫代苯甲酸苄基酯(BDB)等中的一种；所述引发剂可选自偶氮二异丁腈(AIBN)、过氧化苯甲酰(BPO)等中的一种；所述冷冻脱气可为3～5次；所述惰性气体可选自氩气或氮气等；所述反应的温度可为60～80℃，反应的时间可为12～48h；所述沉淀剂可选自甲醇与乙酸乙酯的共混物，或正己烷等；所述甲醇与乙酸乙酯的共混物的体积比可为甲醇∶乙酸乙酯＝(6～10)∶1。

在步骤2)中，所述大分子链转移剂PMAPOSS_m、NIPAM、OEGMA、GMA、引发剂的摩尔比可为大分子链转移剂PMAPOSS_m∶NIPAM∶OEGMA∶GMA∶引发剂＝1∶(100～150)∶(5～15)∶(30～80)∶(0.02～0.2)；所述引发剂可选自偶氮二异丁腈(AIBN)、过氧化苯甲酰(BPO)等中的一种；所述惰性气体可选自氩气或氮气等；所述溶剂可为四氢呋喃等；所述冷冻循环可采用3～5次；所述反应的温度可为60～80℃，反应的时间可为12～48h；所述沉淀剂可为正己烷等；所述共溶剂可为四氢呋喃(THF)等，选择性溶剂可采用蒸馏水等。

本发明提供的一种可自交联温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物，是通过引入多面体齐聚倍半硅氧烷(POSS)作为第一嵌段，将具有良好温度敏感性和生物相容性的单体N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)和甲基丙烯酸聚乙二醇酯(OEGMA)以及可与NIPAM交联的甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)无规共聚作为第二嵌段，经过RAFT聚合反应制得而成的。由于引入无机组分，可克服纯聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)和聚乙二醇(PEG)热性能差、力学性能低等缺点。这种嵌段共聚物可在选择性溶剂水中自组装成胶束，形成一种纳米尺寸、窄分布、具有疏溶剂性核与溶剂化壳的自组装胶束结构。并且在加入少量三乙胺搅拌一定时间后可实现分子内自交联，使胶束更加稳定。该发明可用于纳米控释系统的生物医药领域研究。

附图说明

图1为大分子链转移剂PMAPOSS_m的核磁谱图。在图1中，横坐标为化学位移；氘代试剂为CDCl₃。

图2为所制得嵌段共聚物PMAPOSS₈-b-P(NIPAM₁₅₀-co-OEGMA₁₀-co-GMA₆₀)的核磁谱图。在图2中，横坐标为化学位移，氘代试剂为CDCl₃。

图3为所制得嵌段共聚物PMAPOSS₈-b-P(NIPAM₁₅₀-co-OEGMA₁₀-co-GMA₆₀)自组装胶束透射电镜图。

图4为所制得嵌段共聚物PMAPOSS₈-b-P(NIPAM₁₂₀-co-OEGMA₁₀-co-GMA₈₀)自组装胶束透射电镜图。

具体实施方式

下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述：

实施例1：

(1)大分子链转移剂的制备

将MAPOSS(1.36g，1.44mmol)，CDB(49mg，0.18mmol)及AIBN(0.0014g，0.009mmol)溶于甲苯(2mL)中，经连续冻融脱气3～5次后在氩气保护下在65℃聚合，反应固定时间后液氮猝冷停止反应。以甲醇/乙酸乙酯＝8/1为沉淀剂反复沉淀3次，得到大分子链转移剂其聚合度为8即PMAPOSS₈。

(2)可自交联温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物的制备

将PMAPOSS₈(0.2783g，2×10^-5mol)，NIPAM(0.339g，3×10^-3mol)、OEGMA(0.088g，2×10^-4mol)、GMA(0.0171g，1.2×10^-4mol)及AIBN(0.0007g,4×10^-6mol)溶于四氢呋喃(2mL)中，经连续冻融脱气3～5次后在氩气保护下在65℃聚合，反应固定时间后液氮猝冷停止反应。以正己烷为沉淀剂反复沉淀3次，得到有机-无机杂化嵌段共聚物PMAPOSS₈-b-P(NIPAM₁₅₀-co-OEGMA₁₀-co-GMA₆₀)

(3)可自交联温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物胶束的制备

在容量为10ml的血清瓶中以1mLTHF溶解上述双亲性嵌段共聚物(5mg)，以0.5mL/min的速度往溶液中缓慢滴入5mL水，在常温下敞口磁力搅拌一定时间，待液面下降至5mL处即THF完全挥发后，取样进行测试。

实施例2：

(1)大分子链转移剂的制备

将MAPOSS(1.36g，1.44mmol)，CDB(49mg，0.18mmol)及AIBN(0.0014g，0.009mmol)溶于甲苯(2mL)中，经连续冻融脱气3～5次后在氩气保护下在65℃聚合，反应固定时间后液氮猝冷停止反应。以甲醇/乙酸乙酯＝8/1为沉淀剂反复沉淀3次，得到大分子链转移剂其聚合度为8即PMAPOSS₈。

(2)可自交联温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物的制备

将PMAPOSS₈(0.2783g，2×10^-5mol)，NIPAM(0.2712g，2.4×10^-3mol)、OEGMA(0.088g，2×10^-4mol)、GMA(0.0227g，1.6×10^-4mol)及AIBN(0.0007g,4×10^-6mol)溶于四氢呋喃(2mL)中，经连续冻融脱气3～5次后在氩气保护下在65℃聚合，反应固定时间后液氮猝冷停止反应。以正己烷为沉淀剂反复沉淀3次，得到有机-无机杂化嵌段共聚物PMAPOSS₈-b-P(NIPAM₁₂₀-co-OEGMA₁₀-co-GMA₈₀)

(3)可自交联温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物胶束的制备

在容量为10ml的血清瓶中以1mLTHF溶解上述双亲性嵌段共聚物(5mg)，以0.5mL/min的速度往溶液中缓慢滴入5mL水，在常温下敞口磁力搅拌一定时间，待液面下降至5mL处即THF完全挥发后，取样进行测试。

实施例3：

(1)大分子链转移剂的制备

将MAPOSS(1.36g，1.44mmol)，CDB(49mg，0.18mmol)及AIBN(0.0014g，0.009mmol)溶于甲苯(2mL)中，经连续冻融脱气3～5次后在氩气保护下在65℃聚合，反应固定时间后液氮猝冷停止反应。以甲醇/乙酸乙酯＝8/1为沉淀剂反复沉淀3次，得到大分子链转移剂其聚合度为8即PMAPOSS₈。

(2)可自交联温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物的制备

将PMAPOSS₈(0.2783g，2×10^-5mol)，NIPAM(0.339g，3×10^-3mol)、OEGMA(0.132g，3×10^-4mol)、GMA(0.0171g，1.2×10^-4mol)及AIBN(0.0007g,4×10^-6mol)溶于四氢呋喃(2mL)中，经连续冻融脱气3～5次后在氩气保护下在65℃聚合，反应固定时间后液氮猝冷停止反应。以正己烷为沉淀剂反复沉淀3次，得到有机-无机杂化嵌段共聚物PMAPOSS₈-b-P(NIPAM₁₅₀-co-OEGMA₁₅-co-GMA₆₀)

(3)可自交联温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物胶束的制备

在容量为10ml的血清瓶中以1mLTHF溶解上述双亲性嵌段共聚物(5mg)，以0.5mL/min的速度往溶液中缓慢滴入5mL水，在常温下敞口磁力搅拌一定时间，待液面下降至5mL处即THF完全挥发后，取样进行测试。

通过实施例1中聚合得到了PMAPOSS_m均聚物及PMAPOSSm₈-b-P(NIPAM₁₅₀-co-OEGMA₁₀-co-GMA₆₀)嵌段共聚物，¹H NMR核磁谱图(见图1)中化学位移δ＝7.88附近为链转移剂CDB苯环上的特征质子峰，化学位移δ＝3.84附近为与酯基的氧相连的亚甲基质子峰，化学位移δ＝1.88附近为POSS端基-CH质子峰，化学位移δ＝0.98附近为POSS端基-CH₃及主链上-CH₃的特征质子峰。¹H NMR核磁谱图(见图2)中化学位移δ＝3.8和δ＝4.3间多出的质子峰说明GMA中环氧基团的存在，化学位移δ＝1.106附近多出的质子峰说明NIPAM中-CH₃的存在，化学位移δ＝3.639附近多出的质子峰说明OEGMA中与氧相连-CH₃的存在。以上¹H NMR核磁图谱的特征质子峰有力的证明了PMAPOSSm₈-b-P(NIPAM₁₅₀-co-OEGMA₁₀-co-GMA₆₀)有机-无机杂化嵌段共聚物的合成。图3和4分别为实施例1和2中可自交联温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物在选择性溶剂水中自组装成胶束后的透射电镜(TEM)图。

该可自交联温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物可通过调节NIPAM、GMA、OEGMA单体与PMAPOSS_m大分子链转移剂的摩尔比，调整嵌段长度比例，该反应可控性好，反应条件温和，产物纯度高。将可自交联温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物在选择性溶剂中自组装，可自发地形成一种具有纳米尺寸、窄分布、疏溶剂性核与溶剂化壳的自组装胶束结构。本发明在制备药物载体及靶向治疗等方面具有非常广泛的应用前景。

Claims (10)

1.可自交联温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物，其特征在于为PMAPOSS_m-b-P(NIPAM_p-co-OEGMA_n-co-GMA_q)，其化学结构式为：

其中，第一嵌段为甲基丙烯酸酯型多面体齐聚倍半硅氧烷，R为异丁基或苯基，m为聚合度，5≤m≤15；第二嵌段为N-异丙基丙烯酰胺、聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯三种单体的无规共聚，p为聚合度，100≤p≤150；n为聚合度，5≤n≤15；q为聚合度，50≤q≤100；其相对分子量为10000-500000。

2.如权利要求1所述可自交联温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物的制备方法，其特征在于其具体步骤如下：

1)用溶剂配好MAPOSS单体溶液，再加入链转移剂和引发剂，置于RAFT管中冷冻脱气并充入惰性气体后密封反应，再用液氮冷冻停止反应，加溶剂稀释后以沉淀剂沉淀，烘干后得到大分子链转移剂PMAPOSS_m；

2)在RAFT管中，将步骤1)中得到的大分子链转移剂PMAPOSS_m、NIPAM、OEGMA、GMA、引发剂分别溶解于溶剂中，经过冷冻循环除去氧气，然后在惰性气体保护下反应，反应后将溶液稀释，再加入沉淀剂中沉淀，烘干后得到产物可自交联的温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物，即为PMAPOSS_m-b-P(NIPAM_p-co-OEGMA_n-co-GMA_q)；若将该产物溶于共溶剂中，逐滴滴入选择性溶剂，待共溶剂挥发完全后，即形成胶束溶液。

3.如权利要求1所述可自交联温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物的制备方法，其特征在于在步骤1)中，所述MAPOSS、链转移剂、引发剂的摩尔比为MAPOSS∶链转移剂∶引发剂＝(8～15)∶1∶(0.02～0.2)。

4.如权利要求1所述可自交联温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物的制备方法，其特征在于在步骤1)中，所述溶剂选自甲苯、四氢呋喃中的一种。

5.如权利要求1所述可自交联温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物的制备方法，其特征在于在步骤1)中，所述链转移剂选自二硫代苯甲酸枯基酯或二硫代苯甲酸苄基酯；所述引发剂选自偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰。

6.如权利要求1所述可自交联温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物的制备方法，其特征在于在步骤1)中，所述冷冻脱气为3～5次；所述惰性气体选自氩气或氮气；所述反应的温度为60～80℃，反应的时间为12～48h。

7.如权利要求1所述可自交联温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物的制备方法，其特征在于在步骤1)中，所述沉淀剂选自甲醇与乙酸乙酯的共混物，或正己烷；所述甲醇与乙酸乙酯的共混物的体积比为甲醇∶乙酸乙酯＝(6～10)∶1。

8.如权利要求1所述可自交联温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物的制备方法，其特征在于在步骤2)中，所述大分子链转移剂PMAPOSS_m、NIPAM、OEGMA、GMA、引发剂的摩尔比为大分子链转移剂PMAPOSS_m∶NIPAM∶OEGMA∶GMA∶引发剂＝1∶(100～150)∶(5～15)∶(30～80)∶(0.02～0.2)。

9.如权利要求1所述可自交联温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物的制备方法，其特征在于在步骤2)中，所述引发剂选自偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰；所述惰性气体选自氩气或氮气；所述溶剂为四氢呋喃；所述冷冻循环采用3～5次。

10.如权利要求1所述可自交联温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物的制备方法，其特征在于在步骤2)中，所述反应的温度为60～80℃，反应的时间为12～48h；所述沉淀剂为正己烷；所述共溶剂为四氢呋喃，选择性溶剂采用蒸馏水。