CN103079529A - 泡囊组合物、含有其的皮肤外用剂和化妆品 - Google Patents

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Abstract

[课题]提供长期稳定性优异的泡囊组合物、包含其的皮肤外用剂和化妆品。[解决手段]〔1〕一种含有具有结构膜的泡囊的泡囊组合物，所述结构膜包含以下的成分(A)和(B)：(A)具有甾醇骨架的醚系非离子表面活性剂、(B)单烷基甘油醚。〔2〕一种包含泡囊组合物的皮肤外用剂和化妆品，所述泡囊组合物含有具有结构膜的泡囊，所述结构膜包含以下的成分(A)和(B)：(A)具有甾醇骨架的醚系非离子表面活性剂、(B)单烷基甘油醚。

Description

泡囊组合物、含有其的皮肤外用剂和化妆品
技术领域
本发明涉及泡囊组合物、含有其的皮肤外用剂和化妆品。
背景技术
泡囊(具有由两亲物形成的双分子膜结构的封闭泡囊)由于其特异的结构而能够内含有效成分，因而作为用于给药系统等的载体受到关注。
作为构成该泡囊的代表性的两亲物，已知生物体来源的磷脂(例如，参照专利文献1和2)。并且，由该磷脂形成的泡囊被称为脂质体，为天然来源的成分，从对生物体的安全性的方面进行了很多研究。然而，磷脂由于容易受到pH、温度、以及电解质的影响等，在长期稳定性方面存在很多限制(例如，非专利文献1)。因此，在非专利文献1中，列举出蓖麻油、大豆油、精氨酸、蛋氨酸、胆甾醇、植物甾醇(phytosterol)、酪蛋白、甘油单酯、甘油二酯作为稳定化的添加剂。
另外，已知一种含有溶血磷脂、三-2-乙基己酸甘油酯等油、电解质美容成分和水、以及聚氧乙烯甾醇醚的液状乳化化妆品，其即使配混电解质也能使保存稳定性有效(例如，参照专利文献3)。
另一方面，提出了使用作为除磷脂之外的两亲物的聚氧乙烯氢化蓖麻油醚或聚氧乙烯蓖麻油醚这种非离子性的合成表面活性剂的泡囊(例如，参照专利文献4)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2010-59066号公报
专利文献2：日本特开2008-88133号公报
专利文献3：国际公开第2005/77322号小册子
专利文献4：日本特开昭59-16534号公报
非专利文献
非专利文献1：機能性化粧品の開発(《功能性化妆品的开发》)P.122-123，(2000)
发明内容
发明要解决的问题
然而，磷脂通常是脂肪酸在甘油骨架的C-1,2位上形成酯键的。因此，泡囊体系中所含的磷脂的键随时间的流逝而被切断，其结果，脂肪酸逐渐游离。进而，游离的脂肪酸降低体系的pH，进而降低泡囊的分散稳定性。另外，游离的脂肪酸引起产品的黄化和异味，导致产品的品质降低。因此，磷脂在水难溶性物质的稳定配混、对皮肤内的渗透存留性方面优异，并且具有高保湿效果，但较容易受电解质、pH等外部因素的影响，长期稳定性成为重要的问题。
另外，即使使用聚氧乙烯氢化蓖麻油醚或聚氧乙烯蓖麻油醚这些非离子表面活性剂，如后述的比较例3所示，也存在长期稳定性不良的实际情况。
由此，需要进一步对泡囊的长期稳定性进行研究。
因此，鉴于上述现有的问题和实际情况，本发明提供长期稳定性优异的泡囊组合物、含有其的皮肤外用剂和化妆品。
用于解决问题的方案
本发明人为了解决上述问题而反复进行了深入研究，其结果，发现通过使用含有具有甾醇骨架的醚系非离子表面活性剂和单烷基甘油醚的泡囊组合物，能够形成具有优异的长期稳定性、尤其是耐盐性和耐酸性·耐碱性的新的泡囊。另外，发现使用这样的泡囊组合物时，即使在通常包含电解质的皮肤外用剂和化妆品等中，也能容易地维持泡囊的长期稳定性。
即，本发明涉及以下的[1]~[7]。
[1]一种泡囊组合物，其含有具有结构膜的泡囊，所述结构膜包含以下的成分(A)和(B)：
(A)具有甾醇骨架的醚系非离子表面活性剂、
(B)单烷基甘油醚。
[2]根据上述[1]所述的泡囊组合物，其中，前述膜成分还包含泡囊形成助剂作为成分(C)。
[3]根据上述[2]所述的泡囊组合物，其中，前述泡囊形成助剂为选自甾醇类和神经酰胺类中的一种或两种以上泡囊形成助剂。
[4]根据上述[2]或[3]所述的泡囊组合物，其中，前述成分(A)与前述成分(C)的含有质量比为1:4~4:1。
[5]根据上述[2]～[4]中的任一项所述的泡囊组合物，其中，前述成分(A)和前述成分(C)的总质量与前述成分(B)的质量的含有质量比为〔(A)+(C)〕:(B)=12:1~1:12。
[6]一种皮肤外用剂，其含有前述[1]～[5]中的任一项的泡囊组合物。
[7]一种化妆品，其含有前述[1]～[5]中的任一项的泡囊组合物。
发明的效果
根据本发明，能够提供泡囊的长期稳定性优异的泡囊组合物、含有其的皮肤外用剂和化妆品。
附图说明
图1示出本发明的泡囊组合物的小角X射线散射(Saxs)测定结果。
图2示出本发明的泡囊组合物的透射电子显微镜(TEM)观察结果。
图3示出本发明的泡囊组合物的差示扫描量热(DSC)测定结果。
图4示出本发明的泡囊组合物的荧光偏振度测定结果。
图5示出比较例的泡囊组合物的荧光偏振度测定结果。
图6示出比较例的泡囊组合物的荧光偏振度测定结果。
具体实施方式
本发明的泡囊组合物含有具有结构膜的泡囊，所述结构膜包含成分(A)具有甾醇骨架的醚系非离子表面活性剂和成分(B)单烷基甘油醚。
作为本发明的成分(A)具有甾醇骨架的醚系非离子表面活性剂，例如可列举出聚氧化烯甾醇醚，可以使用在植物甾醇骨架或胆甾醇骨架等甾醇骨架上加成环氧烷而得到的物质。由于将前述成分(A)用作主要用于形成泡囊膜的成分，因此即使在酸性、碱性的条件下也不易水解，泡囊组合物的长期稳定性良好。
作为前述甾醇骨架部分的结构，可列举出胆甾醇、胆甾烷醇、羊毛甾醇、脑甾醇(cerebrosterol)、脱氢胆甾醇、粪甾醇等动物系甾醇骨架；β-谷甾醇、豆甾醇、菜油甾醇和麦角甾醇、岩藻甾醇、菠菜甾醇和菜籽甾醇等植物系甾醇骨架；真菌甾醇(mycosterol)和酵母甾醇(zymosterol)等微生物系甾醇骨架；将它们氢化或水化而得到的衍生物。
具有动物系甾醇骨架的物质主要由动物得到。例如，可列举出由羊毛脂得到的以胆甾醇、羊毛甾醇为主成分的羊毛脂醇或其氢化物等。
另外，具有植物系甾醇骨架的物质主要由植物得到。植物甾醇通常是指选自β-谷甾醇、豆甾醇、菜油甾醇、岩藻甾醇、菠菜甾醇、菜籽甾醇和麦角甾醇等中的一种或两种以上的物质，尤其是指两种以上的混合物。
作为在前述甾醇上加成的环氧烷，例如可列举出环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷、环氧乙烷·环氧丙烷等亚烷基的碳数为2~5的环氧烷。
另外，前述环氧烷的平均加成摩尔数优选为3~40，更优选为5~30，进一步优选为5~10。
它们可以单独使用或组合使用两种以上。
其中，尤其优选在甾醇骨架上加成环氧乙烷而得到的物质(也称为“POE甾醇”)。该甾醇骨架和环氧乙烷的平均加成摩尔数如上所述。以下这些可以单独使用或组合使用两种以上。
更具体而言，可列举出POE(5)胆甾醇醚、POE(10)胆甾醇醚、POE(15)胆甾醇醚、POE(20)胆甾醇醚、POE(24)胆甾醇醚和POE(30)胆甾醇醚等聚氧乙烯胆甾醇醚类；POE(20)胆甾烷醇、POE(25)胆甾烷醇和POE(30)胆甾烷醇等聚氧乙烯胆甾烷醇类；POE(5)植物甾醇、POE(10)植物甾醇、POE(20)植物甾醇、POE(25)植物甾醇和POE(30)植物甾醇等聚氧乙烯植物甾醇类；POE(20)植物甾烷醇(phytostanol)、POE(25)植物甾烷醇和POE(30)植物甾烷醇等聚氧乙烯植物甾烷醇类等。需要说明的是，前述具体例子中的括弧内的数值表示环氧乙烷的平均加成摩尔数。以下也是同样的。
其中，从长期稳定性的观点来看，优选聚氧乙烯胆甾醇醚类和聚氧乙烯植物甾醇类。进而，优选POE(5~30)胆甾醇和POE(5~30)植物甾醇。更优选POE(5~10)胆甾醇和POE(5~10)植物甾醇。
对本发明中使用的成分(A)具有甾醇骨架的醚系非离子表面活性剂的用量没有特别限定，从长期稳定性的观点来看，以得到泡囊组合物时的全部成分的用量为100质量%时(以下也称为“在总用量中”)，优选设为0.01~10质量%，更优选设为0.05~5质量%，进一步优选0.1~0.5质量%，更进一步优选0.3~0.5质量%。
本发明的成分(B)单烷基甘油醚是甘油中的1位羟基被醚化而得到的。由于将前述成分(B)作为主要用于形成泡囊膜的成分，因而，即使在酸性、碱性的条件下也不易水解，泡囊组合物的长期稳定性良好。
例如，下式所示的物质是优选的。
R-O-CH2CH(OH)-CH2OH
(R为直链或支链的碳数6~30的烷基)
优选前述烷基为直链或支链的具有8~24碳原子的烷基。作为此时的前述成分(B)，例如可列举出鲨肝醇、鲛肝醇、鲨油醇、单山嵛基甘油醚、单-2-乙基己基甘油醚、单异硬脂基甘油醚、单辛基甘油醚、单异癸基甘油醚等。
其中，前述烷基优选为碳数12~22的烷基，进一步优选为碳数16~22的烷基。进而，在前述成分(B)中，优选鲨肝醇、鲛肝醇和鲨油醇。
对本发明中使用的成分(B)单烷基甘油醚的用量没有特别限定，从长期稳定性的观点来看，在总用量中优选设为0.01~5质量%，更优选设为0.1~2质量%，进一步优选设为0.1~1质量%，更进一步优选设为0.1~0.9质量%，特别进一步优选设为0.1~0.3质量%。
从长期稳定性的观点来看，优选进一步包含成分(C)泡囊形成助剂。
本发明中使用的成分(C)泡囊形成助剂为用于使泡囊的形成、长期稳定性更良好的泡囊膜形成成分，例如可列举出甾醇类和神经酰胺类，它们可以单独使用或组合使用两种以上。该甾醇类优选为难溶于水且易溶于低级醇等有机溶剂的甾醇类。
作为前述甾醇类，可以使用公知的甾醇类，例如可列举出胆甾醇、胆甾烷醇、羊毛甾醇、脑甾醇、脱氢胆甾醇、粪甾醇等动物性甾醇类；选自β-谷甾醇、豆甾醇、菜油甾醇、岩藻甾醇、菠菜甾醇、菜籽甾醇和麦角甾醇等中的一种或两种以上的植物甾醇；澳洲坚果油脂肪酸胆甾醇酯、椰子油脂肪酸胆甾醇酯等植物性甾醇类；真菌甾醇、酵母甾醇等微生物来源甾醇类等；以及将它们氢化或水化而得到的衍生物。
其中，优选动物性甾醇类和植物性甾醇类，从耐盐性和耐酸性·耐碱性的观点来看，进一步优选胆甾醇和植物甾醇等，进一步优选植物甾醇。通常胆甾醇和植物甾醇与水的亲和性低，且具有亲油性，具体而言，具有难溶于水而易溶于有机溶剂(例如碳数1~3的低级(一元、二元等)醇等)的性质。
需要说明的是，上述甾醇类可以使用一种或组合使用两种以上。
另外，作为前述神经酰胺类，可以使用公知的神经酰胺类，例如，可列举出天然神经酰胺、合成神经酰胺和假神经酰胺(pseudoceramide)(合成假神经酰胺)等。这种神经酰胺类不仅从长期稳定性的观点来看是优选的，从提高保湿效果的观点来看也是优选的。
其中，由于低成本且纯度调整容易，优选使用合成神经酰胺和/或假神经酰胺。其中，具体而言，可列举出N-酰基神经鞘氨醇、N-羟基酰基植物鞘氨醇、N-酰基植物鞘氨醇、1~4型的神经酰胺等。其中优选N-硬脂酰基神经鞘氨醇(神经酰胺2)。
需要说明的是，上述神经酰胺类可以使用一种或组合使用两种以上。
对本发明中使用的成分(C)泡囊形成助剂的用量没有特别限定，在总用量中优选设为0.001~3质量%，更优选设为0.05~2质量%，进一步优选设为0.05~1质量%，从长期稳定性的观点来看，进一步优选设为0.05~0.5质量%，特别进一步优选设为0.2~0.5质量%，更特别进一步优选设为0.3~0.5质量%。
此时，对前述成分(A)和前述成分(C)的含有质量比没有特别限定，优选设为1:4~4:1，从长期稳定性、尤其是耐盐性和耐酸性·耐碱性的观点来看，进一步优选设为1:2~2:1，更进一步优选设为2:3~3:2。
另外，对前述成分(A)和前述成分(C)的总质量与前述成分(B)的质量的含有质量比没有特别限定，优选设为〔(A)+(C)〕:(B)=12:1~1:12，更优选设为9:1~1:9，从长期稳定性、尤其是耐盐性和耐酸性·耐碱性的观点来看，进一步优选设为6:1~3:7，更进一步优选设为5:1~3:2，特别进一步优选设为5:1~3:1。
在本发明的泡囊组合物中也可以进一步含有成分(D)电解质、难溶性物质作为任意成分。此处，电解质是指，在溶剂(尤其是水)中离解成离子的物质，可列举出高分子电解质、低分子电解质等。作为该电解质的使用目的，例如可列举出药理效果(例如，在皮肤科学上对皮肤有效的美容等)、提高稳定性、提高保存性、稠度调节、pH调节等。以前述在皮肤科学上对皮肤有效的美容为目的，可列举出保湿、消炎、美白、紫外线防护等。另外，难溶性物质是指，难溶于极性溶剂和/或非极性溶剂的物质，例如可列举出以如上所述的药效、提高稳定性、提高保存性等为目的的物质，能够将这种物质内含在泡囊内部。
作为前述电解质(低分子电解质和高分子电解质)，只要是通常用作医药品、化妆品等的电解质则不论有机、无机电解质均可使用，没有特别限定。另外，可列举出以下的盐：钠、钾等碱金属盐或镁、钙这些碱土金属盐等，但并非仅限于此。需要说明的是，以下的电解质可以使用一种或组合使用两种以上。
作为前述低分子电解质，例如可列举出以保湿效果为目的的氯化钠、氯化镁、氯化钙、硫酸铝钾、磷酸氢钠等碱金属盐或碱土金属盐等无机电解质；吡咯烷酮羧酸盐、乙二胺四乙酸盐、尿素、柠檬酸、乳酸、乳酸钠、柠檬酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、L-丙氨酸、β-丙氨酸、L-精氨酸、L-精氨酸盐酸盐、L-天冬酰胺一水合物、L-天冬氨酸、聚天冬氨酸、L-瓜氨酸、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸盐酸盐一水合物、L-胱氨酸、L-多巴、L-谷氨酸、N-酰基谷氨酸、L-谷氨酸盐酸盐、L-谷氨酰胺、聚谷氨酸、谷氨酸盐、甘氨酸、三甲基甘氨酸、L-组氨酸、L-组氨酸盐酸盐一水合物、L-羟基脯氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-赖氨酸盐酸盐、L-蛋氨酸、L-鸟氨酸盐酸盐、L-脯氨酸、L-苯丙氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、L-缬氨酸、L-α-氨基丁酸、葡萄糖胺盐酸盐、葡萄糖醛酸钠等有机酸、氨基酸或糖类等有机电解质。
另外，可列举出以消炎效果为目的的甘草酸盐类、甘草次酸盐、水杨酸、水杨酸盐等。另外，可列举出以美白效果、抗氧化为目的的L-抗坏血酸、L-抗坏血酸-2-磷酸钠、L-抗坏血酸-2-磷酸镁、L-抗坏血酸葡萄糖苷(例如L-抗坏血酸-2-葡萄糖苷)、氨甲环酸等维生素A、维生素B族、维生素C、维生素E等维生素类等。可列举出以紫外线防护为目的的苯基苯并咪唑磺酸盐、和羟基甲氧基二苯甲酮磺酸盐等。
另外，可列举出以pH(碱性区域)调节为目的的L-精氨酸等碱性氨基酸；氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸钠等碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐；单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、异丙醇胺、二异丙醇胺、三异丙醇胺、2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇等胺类等。
另外，可列举出以pH(酸性区域)调节为目的的L-天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸；乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、醋酸、琥珀酸、磷酸、盐酸、硫酸、硝酸等有机酸或矿物酸等。
在前述低分子电解质中，无机电解质(尤其是碱金属盐)、有机电解质(尤其是有机酸)、维生素类(尤其是维生素C类)是优选的。
作为前述高分子电解质，可列举出以保湿、美白、抗氧化等为目的的透明质酸盐、脱乙酰壳多糖盐酸盐等动物系多糖类(酸性粘多糖类、碱性多糖类等)或其糖蛋白、半乳甘露聚糖等植物系多糖类、卡拉胶等海藻系多糖类、黄原胶等微生物系多糖类；DNA盐等核酸类；聚丙烯酸(酯)盐等。
此外，本发明的泡囊组合物也可以在不妨碍本发明的效果的范围内、以内含在泡囊颗粒中为目的配混例如酶、肽、激素、细胞生长因子、胎盘提取物、ATP、环ATP(Cyclic ATP)、干扰素、维生素类、蜂王浆、真菌代谢物(fungal metabolite)、前列腺素、神经鞘氨醇衍生物、虾青素、糖类等生理活性物质。另外，在本发明的泡囊组合物中，除了上述成分之外，也可以添加表面活性剂、水溶性高分子等各种添加剂。
对本发明的泡囊组合物的制备方法没有特别限制，可以通过通常的方法进行制备。例如，可以通过如下方法进行制备：涡流法(vortexing method)〔A.D.Bangham,J.Mol.Biol.,13,238(1965)〕、超声处理法〔C.Huang,Biochem.,8,344(1969)〕、预泡囊法(prevesicle method)〔H.Trauble,Neurosci.Res.Prog.Bull.,9,273(1971)〕、乙醇注入法〔S.Batzri,Biochem.Biophys.Acta.,298,1015(1973)〕、弗氏压碎器挤出法〔Y.Barenholz,FEBS Lett.,99,210(1979)〕、胆酸除去法〔Y.Kagawa,J.Biol.Chem.,246,5477(1971)〕、TritonX-100分批法〔W.J.Gerritsen,Eur.J.Biochem.,85,255(1978)〕、Ca2+融合法〔D.Papahadojopoulos,Biochem.Biophys.Acta.,394,483(1975)〕、醚注入法〔D.Deazer,Biochem.Biophys.Acta.,443,629(1976)〕、退火法〔R.Lawaczeck,Biochem.Biophys.Acta.,443,313(1976)〕、冻融融合法〔M.Kasahara,J.Biol.Chem.,252,7384(1977)〕、Ｗ/O/Ｗ乳液法〔S.Matsumoto,J.Colloid InterfaceSci.,62,149(1977))、逆相蒸发法〔F.Szoka,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,75,4194(1978)〕、多元醇法〔日本特开昭60-7932号公报〕等。
作为本发明的泡囊组合物的制造方法，例如可列举出如下方法：使用前述成分(A)和前述成分(B)、根据需要的前述成分(C)作为泡囊颗粒的主要膜构成成分，适当地配混其它的任意成分，由其形成泡囊颗粒，得到泡囊组合物。
具体而言，含有前述成分(A)和成分(B)、以及成分(E)分散溶剂，边加热搅拌边将这些成分分散，然后冷却至室温，形成泡囊颗粒，得到泡囊组合物。
对前述成分(E)分散介质没有特别限制，例如可以使用纯化水和/或亲水性有机溶剂。其中，从形成泡囊的方面来看，使用纯化水和亲水性有机溶剂是良好的。
此外，将得到泡囊组合物时的全部成分的用量设为100质量%时，可以使用成分(E)分散溶剂(优选为纯化水)来调整。
作为更具体的一个例子，本发明的泡囊组合物可以通过如下方法得到：在成分(E)亲水性有机溶剂中将前述成分(A)和前述成分(B)在70℃以上(优选为90~100℃左右)的温度下搅拌2~10分钟左右，使其分散，接着，在该分散液中添加成分(E)纯化水，边保持70℃以上(优选为70~80℃)的温度边添加搅拌2~10分钟左右，缓慢冷却至室温(20~40℃左右)，从而得到。
此外，进一步将前述成分(C)、前述成分(D)混合在前述成分(A)和(B)中时，优选将前述成分(C)、前述成分(D)添加在成分(E)的亲水性有机溶剂中。另外，前述成分(D)也可以添加在成分(E)的纯化水中。
作为前述成分(E)的亲水性有机溶剂，例如可列举出一元醇和多元醇等醇类。
作为前述一元醇，可列举出碳数1~3的低级醇(例如，乙醇等)等。
另外，前述多元醇为分子内具有两个以上羟基的醇。例如，作为分子内具有两个羟基的醇(二元醇)，可列举出丙二醇、二丙二醇、三丙二醇等聚丙二醇；1,3-丁二醇、1,4-丁二醇等丁二醇；1,2-戊二醇、1,3-戊二醇等戊二醇等。另外，作为分子内包含三个以上羟基的醇，可列举出甘油、二甘油、三甘油、四甘油等聚甘油；聚乙烯衍生物等。
在这些醇类中，优选多元醇，其中优选二元醇，从形成长期稳定性优异的泡囊的观点来看，进一步优选丁二醇，特别优选1,3-丁二醇。
其中，上述醇类可以使用一种或组合使用两种以上。
对前述醇类的用量没有特别限定，优选为成分(A)和(B)的总用量或成分(A)~(C)的总用量的至少3倍量(质量)。更具体而言，在总用量中优选设为0.01~50质量%，更优选设为0.1~20质量%，进一步优选设为1~10质量%，特别优选设为3~8质量%。
对于由现有的泡囊组合物(尤其是含有磷脂的泡囊组合物)形成的泡囊颗粒而言，由于耐盐性和耐酸性·耐碱性弱，泡囊的长期稳定性也不那么良好。
与之相对地，如后述实施例所示，不使用磷脂而使用本发明的上述成分时，能够形成新型泡囊。所形成的该泡囊由于能够在泡囊内部配混电解质、难溶性物质等，因而能够改善生物体内有效成分的输送、这种有效成分对皮肤的渗透存留性等。
而且，本发明的泡囊在热力学上是稳定的，并且即使内部和外部存在电解质时(例如，碱性药物、酸性药物、高传导性溶液、碱溶液、酸溶液等的共存)也是稳定的。即，长期稳定性非常优异。进而，膜流动性也优异，由于该膜流动性优异，能够使有效成分对皮肤渗透存留，使有效成分的效果良好。
因此，对于本发明的泡囊组合物，可以有广泛的利用方式，并且能够内含各种有效成分，尤其是即使在泡囊组合物中含有如上所述的电解质也能够期望优异的长期稳定性。对于本发明的泡囊，进一步赋予电解质、难溶性物质的作用效果的同时也能够期望与泡囊特性的协同效果。另外，上述成分(A)、成分(B)和成分(C)为廉价且能够稳定供给的原材料，因而能够提供廉价且能够稳定供给的泡囊组合物。即，能够充分地活用泡囊的特性，即使在医药品、皮肤外用剂、化妆品等广泛领域中也能够良好地利用。
此处，本发明的泡囊组合物的pH(20℃)优选设为2~11，更优选设为3~10。如上所述，本发明的泡囊组合物除了在中性区域长期稳定性优异之外，即使在酸性区域3~5、碱性区域8~10内长期稳定性也优异。
另外，泡囊组合物的电导率(20℃)通常不足0.001S/m左右，但即使在0.001~3S/m、进而0.001~1S/m、进一步0.001~0.5S/m的范围内含有电解质时，从本发明的泡囊组合物与现有的泡囊组合物相比泡囊的长期稳定性更高的观点来看，也是有利的。该电导率是在20℃下使用导电率计来进行测定的。
如上所述，对于本发明的泡囊组合物而言，可以将上述泡囊组合物在其原本的状态下用于医药品、准药物、皮肤外用剂、化妆品等各种用途。
另外，也可以将本发明的泡囊组合物含有在上述各种用途的产品中，对此时的本发明的泡囊组合物的含量没有特别限定，在产品中优选设为1.0~90质量%，更优选设为3.0~50质量%。另外，如果前述产品中的pH、电导率的范围为上述范围内，则从泡囊的长期稳定性的观点来看是有利的。
对此时的前述产品的制造方法没有特别限定，可以预先制备泡囊组合物后再与其它的任意成分组合，也可以根据如上所述的泡囊组合物的制造方法边制备前述产品边同时得到泡囊组合物。
此外，作为其它的任意成分，在不损害本发明的效果的范围内也可以适当配混通常用于上述医药品、皮肤外用剂、化妆品等的各种成分(例如，水、醇、油剂、表面活性剂、增稠剂、粉末、螯合剂、pH调节剂、保湿剂、美白剂、抗炎症剂、细胞活化剂等各种药效剂、动植物·微生物来源的提取物、香料等)。
对本发明的前述产品的使用方式没有特别限定。其中，从在泡囊的特性上皮肤浸透性高的方面来看，本发明的泡囊组合物优选用于皮肤外用剂、化妆品。
皮肤外用剂、化妆品的使用方式例如可以是乳液、乳霜、化妆水、精华液(serum)、面膜、清洁剂、彩妆化妆品的化妆品、以及分散液、软膏、液剂、气溶胶、贴剂、巴布剂、擦剂等外用医药品。
实施例
以下，为了具体说明本发明而列举出实施例和试验例，但本发明不限定于这些实施例等。
〔实施例1~15的泡囊组合物〕
使用表1的实施例1~15的栏中所示的各成分通过下述制造方法制备泡囊组合物。
另外，对于实施例13的泡囊组合物(图3的样品B)，除了改变实施例2的泡囊组合物(图3的样品A)的成分(A)聚氧乙烯(5摩尔)植物甾醇、成分(B)鲨肝醇和成分(C)胆甾醇的含量之外，与实施例2同样地制备。
工序1：将选自成分1~17中的成分加热至95℃，形成溶液。
工序2：边保持在75℃边在工序1中得到的溶液中添加纯化水，通过分散混合机得到分散液。
工序3：将工序2中得到的分散液缓慢冷却至40℃，得到实施例1~15的各泡囊组合物。
得到的各泡囊组合物的pH(20℃)约为4~5，电导率(20℃)为0.001(S/m)以下。
〔试验例1~3的泡囊组合物〕
如表2的试验例1~3的栏中所示，在通过上述制造工序1~3得到的泡囊组合物中添加选自成分18~20中的成分，制备试验例1~3的各泡囊组合物。
试验例1的泡囊组合物的电导率(20℃)为0.36(S/m)。
试验例2的泡囊组合物的pH(20℃)为3.2，电导率(20℃)为0.07(S/m)。
试验例3的泡囊组合物的pH(20℃)为9.7，电导率(20℃)为0.03(S/m)。
Figure BDA00002868843500171
〔比较例1~7的泡囊组合物〕
使用表2的比较例1~7的栏中所示的各成分，与上述实施例1~15的泡囊组合物的制造方法同样地制备比较例1~7的各泡囊组合物。
〔泡囊组合物的马耳他十字图像(Maltese cross image)的确认试验和长期稳定性〕
作为初步筛选，使用偏振光显微镜(OLYMPUSCORPORATION制造)，在正交尼科耳棱镜下观察制造后即时和40℃下静置2周后的样品，确认上述各泡囊组合物的马耳他十字图像的有无。该判定基准如下，将其结果示于表1。
另外，通过显微镜观察上述各泡囊组合物，从而确认40℃下静置2周后有无成分析出。
(I)判定基准：马耳他十字图像
◎：能够确认到大量马耳他十字图像
○：马耳他十字图像存在不多，但能够容易地确认到
×：无法确认到马耳他十字图像
(II)判定标准：析出
◎：完全观察不到沉淀
○：通过显微镜能够确认到，但为不会成为问题的水平
×：观察到较多沉淀，存在问题
另外，使用高亮度小角X射线散射装置SAXS(Anton Paar公司制造)对长期稳定性良好的实施例2的泡囊组合物进行小角X射线散射光谱测定。如图1所示，测定该小角X射线散射光谱的结果，在低角度观察到层状结-构特有的峰。
另外，使用透射电子显微镜(TEM)(磷钨酸涂布)来确认是否形成多层泡囊。如图2所示，在TEM观察中也观察到表示多层结构的多层泡囊像。
由以上情况可以确认，本发明的泡囊组合物(实施例1~15的泡囊组合物和试验例1~3的泡囊组合物)形成了多层结构。另外，具有优异的长期稳定性。
〔泡囊的热力学稳定确认试验〕
使用热流型差示扫描量热计(SII NanoTechnology Inc.制造)对实施例2和13的泡囊组合物进行差示扫描量热(DSC)测定。将实施例2标记为样品A、将实施例13标记为样品B。
对于实施例2和13的泡囊组合物，出现在40~50℃附近的相当于凝胶液晶转变温度的吸热峰消失，表明其具有在热力学上稳定的结构。
以上情况表明，本发明的泡囊(实施例1~15的泡囊组合物和试验例1~3的泡囊组合物)在热力学上是稳定的。
〔电解质对本发明的泡囊组合物的影响〕
以上述(I)(II)评价基准对试验例1~3的泡囊组合物进行试验，将其结果示于表1。
另外，在实施例2的泡囊组合物中以成为0.5质量%的方式添加NaCl，通过透过率研究在50℃下14天的长期稳定性，其结果，几乎未观察到透过率的变化，长期稳定性良好。
另外，如试验例2和3所示，即使含有作为电解质的L-抗坏血酸-2-葡萄糖苷、柠檬酸和氢氧化钠，长期稳定性也良好。
由以上情况可知，本发明的泡囊(实施例1~15的泡囊组合物和试验例1~3的泡囊组合物)即使在电解质共存下、酸性和碱性区域下也具有优异的长期稳定性。
〔泡囊的膜流动性试验〕
使用荧光偏振度测定法来进行实施例2的泡囊组合物的膜流动性的评价。
另外，将制造比较例6和7的泡囊组合物时不含有L-抗坏血酸-2-葡萄糖苷和氢氧化钠的物质设为比较例8和9的泡囊组合物，同样地进行膜流动性的评价。
此时，以NaCl浓度成为0、0.3、0.5%的方式调制各样品。
此时，荧光偏振度的测定中使用的装置为荧光光度计RF-5300(Shimadzu Corporation制造)。
试剂：使用DPH(1,6‐二苯基‐1,3,5‐己三烯)(激发光360nm、荧光检测430nm)作为亲油性荧光探针，使用ANS(1-苯氨基萘-8-磺酸)(激发光380nm、荧光检测465nm)作为亲水性荧光探针。荧光偏振度通过以下计算求出，并且通过图4左侧的坐标轴刻度标示(DPH：在图4中为□，ANS：在图4中为◇)。进而，求出使用DPH时的荧光偏振度(PDPH)与使用ANS时的荧光偏振度(PANS)的比(PANS/PDPH)，通过图4右侧的坐标轴刻度标示(在图4中为△)。
[数式1]
P＝〔(I，，-I⊥)/(I,,+I⊥)〕
P荧光偏振度：平行偏振光强度I,,：垂直偏振光强度I
由此，能够测定泡囊的亲水基和亲油基的运动性，能够评价微观的膜的流动性。
如图4所示，对于作为本发明的泡囊组合物的实施例2，即使添加作为电解质的NaCl，PANS/PDPH也大致固定，亲水基和亲油基的膜流动性的平衡得以维持。
另一方面，如图5~6所示，比较例8~9的泡囊组合物的PANS/PDPH变动很大。这是由于，添加作为电解质的NaCl，因而亲水基和亲油基的膜流动性严重失衡，比实施例差。
由于本发明的泡囊颗粒的膜流动性的平衡得以维持，因此使用本发明的泡囊则能够使有效成分对皮肤渗透存留，可以期待使有效成分的效果良好。
由以上情况可以确认，本发明的泡囊组合物(实施例1~15的泡囊组合物和试验例1~3的泡囊组合物)具有优异的长期稳定性、尤其是耐盐性和耐pH性。
因此，认为本发明的泡囊组合物是具有在广泛条件下能够内含有效成分的可能性的制剂。
另外，可以确认，即使原料中实际上不使用卵磷脂等磷脂只要至少使用具有甾醇骨架的非离子表面活性剂和单烷基甘油醚就能够形成泡囊。
实施例16：软膏剂
通过下述成分和制造方法制备软膏剂。
Figure BDA00002868843500211
(注1)Wako Pure Chemical Industries,Ltd.制造
(注2)Eisai Co.,Ltd.制造
(制造方法)
A：将成分(3)、(4)和(9)的一部分加热混合，保持在75℃。
B：将成分(1)、(2)、(7)、(8)加热混合，保持在75℃。
C：在A中缓慢加入B，边将其冷却边加入用成分(9)的剩余部分溶解了的(5)，进而加入成分(6)，得到软膏剂。
实施例16的软膏剂是泡囊组合物的稳定性优异的软膏剂。
实施例17：化妆水
通过下述成分和制造方法制备化妆水。
Figure BDA00002868843500221
(制造方法)
A：将成分(5)~(8)混合溶解。
B：将成分(1)~(4)、(10)混合溶解。
C：在B中添加混合A，进而添加混合成分(9)，得到化妆水。
实施例17的化妆水是泡囊组合物的稳定性优异的化妆水。
实施例18：乳液
通过下述成分和制造方法制备乳液。
(制造方法)
A：在成分(12)中加入成分(7)~(9)，在70℃下均匀混合。
B：将成分(1)~(6)在70℃下均匀混合。
C：在A中加入B，乳化，冷却至室温。
D：加入成分(10)、(11)、(13)、(14)，均匀混合，得到乳液。
实施例18的乳液是泡囊组合物的稳定性优异的乳液。

Claims (7)

1.一种泡囊组合物，其含有具有结构膜的泡囊，所述结构膜包含以下的成分(A)和(B)：
(A)具有甾醇骨架的醚系非离子表面活性剂、
(B)单烷基甘油醚。
2.根据权利要求1所述的泡囊组合物，其中，所述结构膜还包含泡囊形成助剂作为成分(C)。
3.根据权利要求2所述的泡囊组合物，其中，所述成分(C)泡囊形成助剂为选自甾醇类和神经酰胺类中的一种或两种以上的泡囊形成助剂。
4.根据权利要求2或3所述的泡囊组合物，其中，所述成分(A)与所述成分(C)的含有质量比为1:4~4:1。
5.根据权利要求2~4中的任一项所述的泡囊组合物，其中，所述成分(A)和所述成分(C)的总质量与所述成分(B)的质量的含有质量比为〔(A)+(C)〕:(B)=12:1~1:12。
6.一种皮肤外用剂，其包含权利要求1~5中的任一项所述的泡囊组合物。
7.一种化妆品，其包含权利要求1~5中的任一项所述的泡囊组合物。
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