CN103059023A - 一种制备更昔洛韦晶型ⅱ的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备更昔洛韦晶型Ⅱ的方法，所述方法包括以下步骤：将更昔洛韦和羧酸按1:5～50的重量比投料，体系升温至30～100℃保温搅拌0.5～24h；然后降温至20～29℃进行过滤，40～100℃烘干1～24h即得所述的更昔洛韦晶型II。本发明方法工艺简单、适合工业化生产，所得更昔洛韦晶型Ⅱ纯度高，稳定性好，易储存。

Description

一种制备更昔洛韦晶型Ⅱ的方法
（一）技术领域
本发明涉及一种制备更昔洛韦晶型Ⅱ的方法，更具体的说是涉及通过一种将更昔洛韦转化成稳定的更昔洛韦晶型Ⅱ的制备方法。
（二）背景技术
更昔洛韦的化学名称为：9-[(l，3-二羟基-2-丙氧基)甲基]鸟嘌呤，其结构式如下：
Figure BDA0000269175461
更昔洛韦是美国Syntex公司开发的脱氧鸟苷类似物，比阿昔洛韦具有更强更广谱的抗病毒作用，是高效、低毒、选择性强的抗病毒化疗剂，对人体6种疱疹病毒感染均有很强的抑制活性。1986年美国Syntex公司获得独家生产、经营权。1988年6月首次在英国批准上市，随后，法国、美国、日本、西德、意大利和加拿大等国也相继批准使用，1989年美国FDA正式批准它作为爱滋病并发致盲性巨细胞病毒(CMV)感染的一线药物。截至1999年6月底己在70多个国家和地区用于预防免疫缺陷患者，器官移植者巨细胞病毒感染。
更昔洛韦有多种晶型存在，最先描述更昔洛韦晶型的专利是US4642346，公开了更昔洛韦的无水晶型（即更昔洛韦晶型II）和它的水合物，以及它们的制备方法。其制备无水晶型II的方法是将更昔洛韦水合物溶解在热的二甲基乙酰胺，降温析出，或在水中加热溶解后加入乙醇析出，冷却溶液并回收结晶固体；或将更昔洛韦水合物于200-220℃烘干制的。根据该专利的描述更昔洛韦水合物可参照美国专利US4355032用水结晶的方法来制备。
Sarbajna（Studies on Crystal Modifications of Ganciclovir，Molecular Crystals and Liquid Crystals, Volume 537, Number 1, 2011， 141-154(14)）报道了更昔洛韦的四种晶型，分别命名为晶型Ⅰ, 晶型Ⅱ, 晶型Ⅲ和晶型IV。并指出晶型Ⅰ和晶型Ⅱ为无水晶型，美国专利US4642346制备的无水晶型即为晶型II，晶型Ⅲ和晶型IV为水合物晶型。同时公开了这四种晶型的X-射线粉末衍射光谱：
Figure BDA0000269175462
现有技术制得的更昔洛韦晶型Ⅱ，存在溶剂残留多，或经高温烘干致杂质大，稳定性差等缺陷，无法适应工业化大生产的要求。
（三）发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单、适合工业化生产的更昔洛韦晶型Ⅱ的制备方法，所得更昔洛韦晶型Ⅱ纯度高，稳定性好，易储存。
为解决上述问题，本发明采用如下技术方案：
一种更昔洛韦晶型Ⅱ的制备方法包括如下步骤：将更昔洛韦和羧酸按1:5～50的重量比投料，体系升温至30～100℃保温搅拌0.5～24h；然后降温至20～29℃进行过滤，40～100℃烘干1～24h即得所述的更昔洛韦晶型II。
本发明的原料更昔洛韦可以是多晶型，无水物（例如晶型I），也可以是更昔洛韦溶剂化物，特别是更昔洛韦水合物，例如更昔洛韦晶型III或更昔洛韦晶型IV。
作为优选，所述更昔洛韦和羧酸重量比为1:8～12。
作为优选，所述羧酸选自乙酸或丙酸，更优选乙酸。
作为优选，搅拌温度为60～80℃，搅拌时间为2～4h。
作为优选，冷却过滤的温度为20～25℃。
作为优选，烘干温度为60～80℃，烘干时间为4～8h。
本发明具体推荐所述制备方法按照如下步骤进行：将更昔洛韦和羧酸按1:8～12的重量比投料，体系升温至60～80℃保温搅拌2～4h；然后降温至20～25℃进行过滤，60～80℃烘干4～8h即得所述的更昔洛韦晶型II。
本发明的有益效果：本发明制备工艺简单，所得产品纯度高、适合于工业化生产。所得晶型稳定且流动性好、易储存，在常温（25℃±2.0℃）和相对湿度60%±5%条件下保存一年以上晶型不变，含量不降低；可在密闭、阴凉和干燥环境下长期保存。
四、附图说明:
图1是本发明制备的更昔洛韦晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射光谱图。
图2是本发明制备的更昔洛韦晶型Ⅱ的DSC图。
图3是本发明制备的更昔洛韦晶型Ⅱ的红外吸收谱图。
图4是更昔洛韦晶型I的X-射线粉末衍射光谱图。
图5是更昔洛韦晶型Ⅲ的X-射线粉末衍射光谱图。
图6是更昔洛韦晶型Ⅳ的X-射线粉末衍射光谱图。
五、具体实施方法：
以下实施例是对本发明的进一步说明，而非限制本发明。
实施例a：更昔洛韦的合成
投三乙酰更昔洛韦（化学名称:9-[2-乙酰氧基-1-(乙酰氧基甲基)乙氧基]甲基-2-乙酰胺基-6-氧-嘌呤）20g，无水碳酸钠12g，水100g于反应瓶内，搅拌升温至回流，保温反应3-5小时，加水100 g，降温至80℃左右，用盐酸调PH≈7，加入活性炭1g，升温至回流10min，趁热过滤，滤液降温至室温过滤得更昔洛韦15g。
实施例b: 更昔洛韦晶型I的制备
取实施例a的更昔洛韦，加5倍量的氨水溶液，升温至50-60℃搅拌溶清，再滴加5倍量的无水乙醇溶液，析出物料，降温至20℃继续搅拌20-24h，过滤，用无水乙醇淋洗，55-70℃烘干6-7h，即得更昔洛韦晶型I。其X-射线粉末衍射光谱图见图4。
实施例c：更昔洛韦水合物的制备
取实施例a的更昔洛韦，在约45-80℃鼓风烘干3小时，即得更昔洛韦晶型Ⅳ，其X-射线粉末衍射光谱图见图6。若滤饼在约80-100℃鼓风烘干8h，即得更昔洛韦晶型Ⅲ，其X-射线粉末衍射光谱图见图5。
实施例1
取实施例a的更昔洛韦10g，加入50g乙酸混合搅拌加热至40℃打浆，保温搅拌8h，降温至25℃，过滤，滤饼在85℃条件下鼓风烘干10 h，得更昔洛韦晶型II 8.4g，HPLC检测，含量为99.7%。
实施例2
取实施例a的更昔洛韦10g，加入500g丙酸混合搅拌加热至80℃打浆，保温搅拌15h，降温至20℃，过滤，滤饼在60℃条件下鼓风烘干20 h，得更昔洛韦晶型II 8.2g，HPLC检测，含量为99.4%。
实施例3
将10g更昔洛韦晶型I和200g乙酸混合搅拌加热至65℃打浆，保温搅拌20h，降温至27℃，过滤，滤饼在80℃条件下鼓风烘干10 h，得更昔洛韦晶型II 9.2g，HPLC检测，含量为99.5%。图1是更昔洛韦晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射光谱图，图2是更昔洛韦晶型Ⅱ的DSC图，图3是更昔洛韦晶型Ⅱ的红外吸收谱图。
实施例4
将10g更昔洛韦晶型I和500g乙酸混合搅拌加热至70℃打浆，保温搅拌18h，降温至29℃，过滤，滤饼在95℃条件下鼓风烘干8 h，得更昔洛韦晶型II 9.4g，HPLC检测，含量为99.5%。图1是更昔洛韦晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射光谱图，图2是更昔洛韦晶型Ⅱ的DSC图，图3是更昔洛韦晶型Ⅱ的红外吸收谱图。
实施例5
将10g更昔洛韦晶型I和80g丙酸混合搅拌加热至40℃打浆，保温搅拌2h，降温至25℃，过滤，滤饼在70℃条件下鼓风烘干8 h，得更昔洛韦晶型II 9.3g，HPLC检测，含量为99.5%。
实施例6
将10g更昔洛韦晶型Ⅳ和50g乙酸混合搅拌加热至100℃打浆，保温搅拌0.5h，降温至20℃，过滤，滤饼在60℃条件下鼓风烘干24 h，得更昔洛韦晶型Ⅱ9.1g，HPLC检测，含量为99.6%。
实施例7
将10g更昔洛韦晶型Ⅳ和80g乙酸混合搅拌加热至65℃打浆，保温搅拌4h，降温至20℃，过滤，滤饼在60℃条件下鼓风烘干12 h，得更昔洛韦晶型II 9.0g，HPLC检测，含量为99.8%。
实施例8
将10g更昔洛韦晶型Ⅳ和500g丙酸混合搅拌加热至35℃打浆，保温搅拌2h，降温至22℃，过滤，滤饼在100℃条件下鼓风烘干1 h，得更昔洛韦晶型II 9.0g，HPLC检测，含量为99.4%。
实施例9
将10g更昔洛韦晶型Ⅳ和300g乙酸混合搅拌加热至60℃打浆，保温搅拌10h，降温至25℃，过滤，滤饼在80℃条件下鼓风烘干10 h，得更昔洛韦晶型II 9.0g，HPLC检测，含量为99.6%。
实施例10
将10g更昔洛韦晶型Ⅲ和200g乙酸混合搅拌加热至80℃打浆，保温搅拌2h，降温至29℃，过滤，滤饼在100℃条件下鼓风烘干2h，得更昔洛韦晶型II 9.1g，HPLC检测，含量为99.5%。
实施例11
将10g更昔洛韦晶型Ⅲ和450g丙酸混合搅拌加热至60℃打浆，保温搅拌5h，降温至27℃，过滤，滤饼在100℃条件下鼓风烘干12h，得更昔洛韦晶型II 9.0g，HPLC检测，含量为99.4%。
实施例12
将10g更昔洛韦晶型Ⅲ和100g乙酸混合搅拌加热至90℃打浆，保温搅拌3h，降温至20℃，过滤，滤饼在100℃条件下鼓风烘干16h，得更昔洛韦晶型II 9.1g，HPLC检测，含量为99.5%。

Claims (8)

1.一种制备更昔洛韦晶型Ⅱ的方法，包括以下步骤：
将更昔洛韦和羧酸按1:5～50的重量比投料，所述更昔洛韦体系升温至30～100℃保温搅拌0.5～24h；然后降温至20～29℃进行过滤，40～100℃烘干1～24h即得所述的更昔洛韦晶型II。
2.根据权利要求1所述制备更昔洛韦晶型Ⅱ的方法，其特征在于：所述羧酸为乙酸或丙酸。
3.根据权利要求1或2所述制备更昔洛韦晶型Ⅱ的方法，其特征在于：更昔洛韦与羧酸的重量比为1：8～12。
4.根据权利要求1或2所述的制备更昔洛韦晶型Ⅱ的方法，其特征在于：体系升温至60～80℃保温搅拌。
5.根据权利要求4所述的制备更昔洛韦晶型Ⅱ的方法，其特征在于：保温搅拌时间为2～4h。
6.根据权利要求1或2所述的制备更昔洛韦晶型Ⅱ的方法，其特征在于：过滤温度为20～25℃。
7.根据权利要求1或2所述的制备更昔洛韦晶型Ⅱ的方法，其特征在于：烘干温度为60～80℃，烘干时间为4～8h。
8.根据权利要求1或2所述的制备更昔洛韦晶型Ⅱ的方法，其特征在于所述方法按照如下步骤进行：将更昔洛韦和羧酸按1:8～12的重量比投料，所述羧酸为乙酸或丙酸，体系升温至60～80℃保温搅拌2～4h；然后降温至20～25℃进行过滤，60～80℃烘干4～8h即得所述的更昔洛韦晶型II。
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