CN103027895A - 一种无糖型西尼地平干混悬剂及其制备方法 - Google Patents

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本发明涉及医药技术领域，属于治疗人类疾病的化学药品及其制备方法，具体地说是涉及一种无糖型西尼地平干混悬剂及其制备方法。其是由西尼地平、羟丙基纤维素钠、黄原胶、十二烷基硫酸钠、水果味香精组成，且药物重量配比为：西尼地平10%，羟丙基纤维素钠20%，黄原胶25%，十二烷基硫酸钠15%，水果味香精30%。本发明的制备方法包括如下步骤：将西尼地平、羟丙基纤维素钠、黄原胶、十二烷基硫酸钠、水果味香精分别干燥粉碎，过80目筛；将干燥粉碎后的药粉用等量递增法混合均匀，取中间体检测，分装，全检，入库，即得无糖型西尼地平干混悬剂。本发明服用方便，生物利用度高，充分发挥西尼地平治疗高血压的作用，且糖尿病患者也可以服用。

Description

一种无糖型西尼地平干混悬剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，属于治疗人类疾病的化学药品及其制备方法，具体地说是涉及一种无糖型西尼地平干混悬剂及其制备方法。
背景技术
混悬剂在英国药典和中国药典均有收载。混悬剂在水中崩解快，服用方便，生物利用度高，制备方法、生产条件和生产工艺简单。服用方法灵活，使吞咽困难患者和老年患者服药更为方便；将西尼地平制成无糖型干混悬剂，提高溶出速率，糖尿病患者也可以服用，充分发挥西尼地平治疗高血压的作用。
近年来心血管病逐渐成为常见病，发病率逐年上升，我国高血压病人约1.3-1.5亿，由高血压引起的并发症逐渐增多，且高血压患者越来越低龄化。近年来，降压药物也有很大发展，一线减压药主要有利尿药、β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、α1-受体阻滞剂和血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体拮抗药。
在抗高血压药物中，钙拮抗剂是继β-受体阻滞剂之后，迅速发展的另一类心血管药物，临床上已广泛应用于高血压、心绞痛等疾病的治疗，在世界心血管药物中雄踞首位。
西尼地平为长时程的钙通道阻滞剂，可直接舒张血管平滑肌，扩张外周小动脉，使外周阻力降低，具有降低血压，而不引起反射性心率加快的作用。
发明内容
本发明提供一种无糖型西尼地平干混悬剂及其制备方法。
一种无糖型西尼地平干混悬剂，其是由西尼地平、羟丙基纤维素钠、黄原胶、十二烷基硫酸钠、水果味香精组成，且药物重量配比为：西尼地平10%，羟丙基纤维素钠20%，黄原胶25%，十二烷基硫酸钠15%，水果味香精30%。其中水果味香精是橘子香精、苹果香精、草莓香精、柠檬香精、菠萝香精等药剂中允许加入的香精。
本发明提供了上述无糖型西尼地平干混悬剂的制备方法，包括如下步骤：将西尼地平、羟丙基纤维素钠、黄原胶、十二烷基硫酸钠、水果味香精分别干燥粉碎，过80目筛；等量递增法将干燥粉碎后的药粉混合均匀，取中间体检测，分装，全检，入库，即得无糖型西尼地平干混悬剂。
本发明服用方便，生物利用度高，充分发挥西尼地平治疗高血压的作用，且糖尿病患者也可以服用。
具体实施方式
通过以下具体实施例和实验例来进一步说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实验例1：正交试验
选定三因素十二烷基硫酸钠（A，%）、黄原胶（B，%）、羟丙基纤维素钠（C，%）进行L9（34）正交试验，以沉降比为判断指标优化工艺处方。因素水平表和正交试验结果表如下：
表1：因素水平表
。
表2：正交试验结果
Figure 849183DEST_PATH_IMAGE002
 。
由正交试验结果最终确定工艺为A3B2C3，即羟丙基纤维素钠占药物百分比为20%、黄原胶占药物百分比为25%、十二烷基硫酸钠占药物百分比为15%。
实验例2.再分散性试验
将西尼地平干混悬剂中加入定量蒸馏水配成混悬剂。将其放在100mL刻度量筒内，放置沉降，然后在360℃，20r/min转速下，经一定时间量筒底部的沉降物质消失。测各处方在2min内沉降物的消失情况，以好、良好、一般、差来评价,结果如下表。
表3：再分散性试验结果
Figure 372568DEST_PATH_IMAGE003
。
再分散性试验结果结合正交试验结果得知：最佳工艺为羟丙基纤维素钠占药物百分比为20%、黄原胶占药物百分比为25%、十二烷基硫酸钠占药物百分比为15%。
实验例3.粒径分布测定及混悬剂形态观察
所制备的无糖型西尼地平干混悬剂采用激光散射仪测定粒径分布，光学显微镜观察混悬剂形态。结果显示，西尼地平干混悬剂的粒度分布均匀，粒径4~7μm的颗粒相对体积约为84%以上；无糖型西尼地平干混悬剂的流动性良好。
实验例4.药物稳定性测定
将所制备的无糖型西尼地平干混悬剂密封于40℃、75%的湿度条件下放置6个月，测定其含量及粒径，并与初始药品进行比较，检测西尼地平干混悬剂的稳定性，该混悬剂含量变化不明显，粒径没有明显增加，其稳定性良好。结果如下表。
表4：药物稳定性测试结果
Figure 490828DEST_PATH_IMAGE004
。
实验例5.动物实验
用所制备的无糖型西尼地平干混悬剂进行动物实验，以小鼠、猫为试验动物，按不同剂量，小鼠灌胃给药，猫十二指肠给药，经给药后观察动物的一般行为、自主活动、呼吸系统、心率、心电图、血压等，发现有降压作用，其他生命体征均无明显异常。
利用所述方法制备西尼地平干混悬剂，分为2.5mg/kg、7.5mg/kg、22.5mg/kg三个剂量组，取小鼠40只，按体重随机分为4组，分别为对照组、三个给药剂量组，ig受试药物，分别在小鼠用药后0.5、1、2、4、8h观察小鼠一般行为，记录异常反应与对照组进行比较。取健康小鼠,随机分为4组，ig给药，分别在给药后测活动次数，与对照组进行比较，测试对小鼠自主活动次数的影响。
取健康小鼠，随机分为4组，剂量设置及用药方法同前，通过测定每组跌落率比较用药组与对照组之间差异，测试对小鼠平衡活动的影响。试验结果显示：一般行为：小鼠在用药后的活动、取食、大小便、皮毛等各项指标与对照组相比没有差异，表明无糖型西尼地平干混悬剂对一般行为无明显影响；自主活动：西尼地平干混悬剂三个剂量组的活动次数与对照组相比，未发现有显著性意义的差别；平衡活动：用药后各组在各时相的跌路率，表明无糖型西尼地平干混悬剂对平衡运动无明显影响。
家猫28只，随机分为4组。以戊巴比妥钠ip麻醉后，背位固定；分离右颈总动脉，插管连接压力换能器，记录收缩压(SAP)、舒张压(DAP)及平均动脉压(MAP)；针形电极刺入四肢皮下记录Ⅱ导联心电图(ECG)。分离气管并切开，插入气管插管连接呼吸换能器，描记呼吸频率及幅度。在右上腹切开切口，找出十二指肠并插管，穿线结扎固定以备十二指肠给药。设1、2、4mg/kg三个剂量组及对照组。手术结束稳定后，记录上述各项指标，然后由十二指肠注入不同剂量的无糖型干混悬剂，并分别记录给药前及给药后0.5、1、2、4、6、8h时各项指标，观察受试药物无糖型西尼地平干混悬剂对呼吸频率、呼吸幅度及心电、血压的影响。结果如下表：
表5：无糖型西尼地平干混悬剂对猫呼吸频率及幅度的影响
Figure 732453DEST_PATH_IMAGE006
。
对呼吸系统的影响：麻醉猫后给予各剂量无糖型西尼地平干混悬剂及对照组后，其呼吸频率及呼吸幅度均有不同程度的增加，但用药各剂量组与给药前比较(P<0.05或P<0.01)有显著性意义，但与对照组平行比较均P>0.05。表明无糖型西尼地平干混悬剂对麻醉猫的呼吸无明显影响。
对心率的影响：各剂量组无糖型西尼地平干混悬剂及对照组与给药前剂量组及对照组比较，差别并无显著性意义(P>0.05)，表明西尼地平干混悬剂对麻醉猫的心率无明显影响。
对心电图的影响：无糖型西尼地平干混悬剂三个剂量组十二指肠给药后各时间，对麻醉猫心电图各波间的传导时间、电压振幅均无明显影响，亦未见有心律失常发生，给药组与对照组及用药前比，均未有显著性意义的差别，表明无糖型西尼地平干混悬剂对麻醉猫的心电图无明显影响。
对血压的影响：无糖型西尼地平干混悬剂三个剂量对麻醉猫动脉收缩压(SAP)、主动脉舒张压(DAP)及平均动脉压(MAP)均有明显的降低作用。其中4mg/kg组，SAP、DAP和MAP与给药前比较，差别有显著或非常显著的意义(P<0.05,P<0.01)。2和1mg/kg组DAP、MAP和SAP在用药后也有不同程度的降低作用(P<0.05)，结果见下表。
表6：无糖型西尼地平干混悬剂对猫血压的影响
Figure 945260DEST_PATH_IMAGE007
。
根据上述动物试验，结果显示如下：
表7：动物试验结果
Figure 588731DEST_PATH_IMAGE008
。
实施例1：将10%西尼地平，20%羟丙基纤维素钠，25%黄原胶，15%十二烷基硫酸钠，30%橘子味香精分别干燥粉碎，过80目筛；等量递增法将干燥粉碎后的药粉混合均匀，取中间体检测，分装，全检，入库，即得无糖型西尼地平干混悬剂。
实施例2：将10%西尼地平，20%羟丙基纤维素钠，25%黄原胶，15%十二烷基硫酸钠，30%苹果味香精分别干燥粉碎，过80目筛；等量递增法将干燥粉碎后的药粉混合均匀，取中间体检测，分装，全检，入库，即得无糖型西尼地平干混悬剂。
实施例3：将10%西尼地平，20%羟丙基纤维素钠，25%黄原胶，15%十二烷基硫酸钠，30%草莓味香精分别干燥粉碎，过80目筛；等量递增法将干燥粉碎后的药粉混合均匀，取中间体检测，分装，全检，入库，即得无糖型西尼地平干混悬剂。
实施例4：将10%西尼地平，20%羟丙基纤维素钠，25%黄原胶，15%十二烷基硫酸钠，30%菠萝味香精分别干燥粉碎，过80目筛；等量递增法将干燥粉碎后的药粉混合均匀，取中间体检测，分装，全检，入库，即得无糖型西尼地平干混悬剂。
实施例5：将10%西尼地平，20%羟丙基纤维素钠，25%黄原胶，15%十二烷基硫酸钠，30%柠檬味香精分别干燥粉碎，过80目筛；等量递增法将干燥粉碎后的药粉混合均匀，取中间体检测，分装，全检，入库，即得无糖型西尼地平干混悬剂。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (5)

1.一种无糖型西尼地平干混悬剂，其特征在于：由西尼地平、羟丙基纤维素钠、黄原胶、十二烷基硫酸钠、水果味香精组成。
2.根据权利要求1所述的一种无糖型西尼地平干混悬剂，其特征在于：所述制剂中药物重量配比为：西尼地平10%，羟丙基纤维素钠20%，黄原胶25%，十二烷基硫酸钠15%，水果味香精30%。
3.根据权利要求1或2所述的一种无糖型西尼地平干混悬剂，其特征在于：所述水果味香精是橘子香精、苹果香精、草莓香精、柠檬香精、菠萝香精等药剂中允许加入的香精。
4.一种无糖型西尼地平干混悬剂制备方法，其特征在于：包括如下步骤，将西尼地平、羟丙基纤维素钠、黄原胶、十二烷基硫酸钠、水果味香精分别干燥粉碎，过80目筛；用等量递增法将干燥粉碎后的药粉混合均匀，取中间体检测，分装，全检，入库，即得无糖型西尼地平干混悬剂。
5.根据权利要求3所述的一种无糖型西尼地平干混悬剂制备方法，其特征在于：所制备无糖型西尼地平干混悬剂中药物重量配比为：西尼地平10%，羟丙基纤维素钠20%，黄原胶25%，十二烷基硫酸钠15%，水果味香精30%。
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