CN103142602B - 别嘌呤醇在制备用于房颤导管消融术后药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种别嘌呤醇在制备用于房颤导管消融术后药物中的应用。别嘌呤醇可减少房颤导管消融的致心律失常作用，降低导管消融的血栓栓塞风险。所述别嘌呤醇的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或速释制剂。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种别嘌呤醇在制备用于房颤导管消融术后药物中的应用。
背景技术
房颤是最常见的持续性心律失常，被称为“21世纪的心血管流行病”，在美国约有230万房颤患者，每年因房颤住院的患者约400000例。房颤治疗的方法尚不完善，总体来说抗心律失常药物治疗疗效不满意。胺碘酮是最有效的抗心律失常药物，但长期应用的有效性仅50%左右，而应用胺碘酮的患者肺毒性的累积发生率为5％～10％（Jessurun GA, et al. Amiodarone pulmonary toxicity. BMJ. 1997,314:619-620）。导管消融是近10余年来发展起来治疗房颤的有效方法，其理论依据在于法国医生发现肺静脉起源的异位节律可以诱发房颤，隔离肺静脉可以治疗肺静脉起源的房颤（Haissaguerre M, et al. Spontaneous initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating in the pulmonary veins. N Engl J Med. 1998,339:659-666）。肺静脉是房颤导管消融的主要靶区，其消融终点是肺静脉电隔离。迄今，已有多项随机对照试验证明导管消融治疗房颤的有效性显著优于抗心律失常药物治疗(Calkins H, et al. Treatment of atrial fibrillation with antiarrhythmic drugs or radiofrequency ablation: Two systematic literature reviews and meta-analyses. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2009;2:349-361)。目前阵发性房颤导管消融的成功率在70%左右，在治疗房颤的同时，导管消融亦具有致心律失常作用，可引起房速，而房速发作时心率较房颤更快，患者症状明显。此外，做为一种有创性操作，导管消融的围术期血栓栓塞并发症发生率约为1%。
寻求新的用于房颤导管消融术后药物，对于减少房颤导管消融的致心律失常作用，降低围术期血栓栓塞的发生起到重要的作用。别嘌呤醇是临床上用于治疗痛风的药物，目前尚无将其用于房颤导管消融术后中的应用。
发明内容
本发明目的在于公开了别嘌呤醇在制备用于房颤导管消融术后药物中的应用。本发明可通过如下技术方案实现。
本发明一方面涉及别嘌呤醇在制备减少房颤导管消融术后致心律失常作用的药物中的应用。
本发明第二方面涉及别嘌呤醇在制备减少合并代谢综合征房颤导管消融术后致心律失常作用的药物中的应用。
本发明第三方面涉及别嘌呤醇在制备减少合并糖尿病房颤导管消融术后致心律失常作用的药物中的应用。
本发明第四方面涉及别嘌呤醇在制备减少合并高尿酸血症房颤导管消融术后致心律失常作用的药物中的应用。
本发明第五方面涉及别嘌呤醇在制备减少房颤导管消融血栓栓塞的药物中的应用。
本发明第六方面提供一种药物组合物，其由治疗有效量的别嘌呤醇以及药学上可接受的载体组成。
根据上述技术方案所述的应用，所述药物中别嘌呤醇的剂量为50-200mg，所述药物的剂型为药学上可接受的剂型，例如可为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或者速释制剂。本发明的各种剂型可以按照常规制剂工艺制备而成。
根据上述技术方案所述的应用，别嘌呤醇在药物中的给药剂量为50-200mg/次，优选为100mg/次。每天给药2-3次，优选为3次。给药方式为口服或非胃肠道途径给药。
本发明具有以下有益效果：
1.本发明开发了别嘌呤醇的新用途，增加了别嘌呤醇的应用范围。
2.本发明通过试验确定了别嘌呤醇能减少房颤导管消融术后房速的发生，应用别嘌呤醇导管消融术后维持窦性心律的成功率进一步提高，导管消融术后血栓栓塞的风险减低。
具体实施方式
为使本发明的技术方案便于理解，结合具体试验例对别嘌呤醇在制备用于房颤导管消融术后药物中的应用作进一步的说明。
（一）临床研究
研究对象 第1次行环肺静脉线性消融的房颤患者共120例。将患者随机分为两组，即别嘌呤醇组和对照组，每组各60例。根据病史，心电图，动态心电图的资料，所有患者房颤诊断明确，而不合并房速。所有患者均无服用别嘌呤醇的禁忌症。别嘌呤醇组手术日前3天开始服用别嘌呤醇100mg/次，每天3 次，术后服用3个月，对照组不服用别嘌呤醇。
导管消融过程 术前均经食管超声检查排除心房血栓，已服用华法林者术前至少停用5天并改用低分子肝素替代至术前一日。术前停用除胺碘酮之外的其它抗心律失常药物至少5个半衰期。所有患者术前签署知情同意书后，在空腹、镇静状态下实施手术。穿刺左股静脉放置冠状静脉窦电极，经右侧股静脉途径行房间隔穿刺。首剂给予普通肝素6000IU，根据激活凝血时间追加肝素，使激活凝血时间维持于250-400秒。左心房三维解剖模型重建：通过专用3.5mm标测消融导管于左心房取点行左心房三维解剖重建。消融功率30～35W，预设温度45゜C，盐水流速17ml/min，放电间歇2 ml/min。每一点消融终点是局部双极心内膜电图振幅降低70%以上或有效放电至30s。消融终点为肺静脉环状标测电极验证全部肺静脉均实现电隔离。
围术期处理与随访 术后口服华法林抗凝至少3个月，维持国际标准化比率（INR）在1.8～2.5之间，不常规应用抗心律失常药物。术后随访三个月，于出院前、术后每个月进行12导联心电图和24小时动态心电图检查以期发现术后是否发生心律失常情况。
统计学处理 以SPSS 13.0统计软件进行统计分析。计量数据以均数±标准差表示，计数资料行卡方检验，计量资料行独立样本t检验。以双侧检验P<0.05为有显著性差异。
结果 两组的基线资料，房颤类型、房颤病程、年龄、男性比例、器质性心脏病的比例、高血压的比例、左房直径、左室舒张末径、左室收缩末径、左室射血分数、肾素－血管紧张素－醛固酮系统抑制剂（包括转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂）和他汀类药物的应用在两组间无显著性差异，两组的基线资料具有可比较性。
1. 别嘌呤醇在制备减少房颤导管消融致心律失常作用的药物中的应用。
别嘌呤醇组和对照组术后3个月发生房性心律失常情况如表1所示。
表1 别嘌呤醇组与对照组术后发生心律失常比较
别嘌呤醇组术后发生房性心律失常较对照组显著减少（10%比48.3%,P<0.05）。发生房性心律失常中别嘌呤醇组房颤5例、房速1例，对照组中房颤8例、房速21例。别嘌呤醇组术后发生房速较对照组显著减少（1.7%比35%,P<0.05）。别嘌呤醇组一例患者行动态心电图检查示24小时房速4阵，房速总负荷3.2小时。对照组中一例患者行动态心电图检查示24小时房速21 阵，房速总负荷13.2小时。120例患者中，45例服用肾素－血管紧张素－醛固酮系统抑制剂，服用与未服用肾素－血管紧张素－醛固酮系统抑制剂的患者术后房性心律失常的发生率无显著性差异（20.0%比34.7%，P>0.05）。别嘌呤醇组应用肾素－血管紧张素－醛固酮系统抑制剂的患者22例，合并应用肾素－血管紧张素－醛固酮系统抑制剂患者术后房性心律失常较未服用肾素－血管紧张素－醛固酮系统抑制剂的患者明显减少（0%比15.8%，P<0.05）。对照组中应用肾素－血管紧张素－醛固酮系统抑制剂的患者23例，合并应用肾素－血管紧张素－醛固酮系统抑制剂患者术后房性心律失常与未服用肾素－血管紧张素－醛固酮系统抑制剂的患者相比无显著性差异（39.1%比54.1%，P>0.05）。发生房速的患者中11人接受再次电生理检查和导管消融，11人的肺静脉-左房传导均恢复。经三维激动标测结合拖带标测结果显示房速均为环肺静脉消融线上传导缝隙相关的折返。经补点消融后，房速中止，Burst刺激未诱发心动过速。
2. 别嘌呤醇在制备减少合并代谢综合征的患者房颤导管消融致心律失常作用的药物中的应用。
别嘌呤醇组中代谢综合征患者共28名，对照组为30名。代谢综合征的定义是根据中华医学会糖尿病学分会及美国NCEP的标准，以下5项因素中具有3项或3项以上诊断为代谢综合征：(1) 体重指数（body mass index, BMI） ≥25.0kg/m2； (2) 血压≥130/85 mmHg或高血压病史；(3) 空腹血糖（glucose, Glu）≥5.6mmol/L或糖尿病史；(4) 空腹甘油三酯(triglyceride, TG) ≥1.69mmol/L；(5)高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoproteins, HDL) <1.03 mmol/L（男）和 <1.29 mmol/L（女）。
合并代谢综合征的患者中别嘌呤醇组和对照组术后3个月发生房性心律失常情况如表2所示。
合并代谢综合征患者别嘌呤醇组术后发生房性心律失常较对照组显著减少（14.3%比56.7%,P<0.05）。合并代谢征患者发生房性心律失常中别嘌呤醇组中房颤4例、房速0例，对照组中房颤6例、房速11例。别嘌呤醇组术后发生房速较对照组显著减少（0%比64.7%,P<0.05）。
表2 合并代谢综合征患者别嘌呤醇组与对照组术后发生心律失常比较
| 别嘌呤醇组(n=28) | 对照组(n=30) | |
| 发生房性心律失常 | 4 | 17 |
| 未发生房性心律失常 | 24 | 13 |
3. 别嘌呤醇在制备减少糖尿病的患者房颤导管消融致心律失常作用的药物中的应用。
别嘌呤醇组中糖尿病患者共11名，对照组为9名。如表3所示，合并糖尿病患者别嘌呤醇组术后发生房性心律失常较对照组显著减少（18.2%比66.7%,P<0.05）。合并糖尿病患者所发生的房性心律失常中别嘌呤醇组中房颤2例、房速0例，对照组中房颤1例、房速5例，别嘌呤醇组术后发生房速较对照组显著减少（0%比83.3%,P<0.05）。
表3 合并糖尿病患者别嘌呤醇组与对照组术后发生心律失常比较
| 别嘌呤醇组(n=11) | 对照组(n=9) | |
| 发生房性心律失常 | 2 | 6 |
| 未发生房性心律失常 | 9 | 3 |
4. 别嘌呤醇在制备减少合并高尿酸血症的患者房颤导管消融致心律失常作用的药物中的应用。
别嘌呤醇组中高尿酸血症患者共12名，对照组为10名。如表4所示，合并高尿酸血症患者别嘌呤醇组术后发生房性心律失常较对照组显著减少（16.7%比70%,P<0.05）。合并高尿酸血症患者所发生房性心律失常中别嘌呤醇组中房颤2例、房速0例，对照组中房颤1例、房速6例，别嘌呤醇组术后发生房速较对照组显著减少（0%比85.7%,P<0.05）。
表4 合并高尿酸血症患者别嘌呤醇组与对照组术后发生心律失常比较
| 别嘌呤醇组(n=12) | 对照组(n=10) | |
| 发生房性心律失常 | 2 | 7 |
| 未发生房性心律失常 | 10 | 3 |
（二）动物试验
别嘌呤醇在减少房颤导管消融血栓栓塞中的应用。
根据Virchow三要素法则，血栓的形成与以下因素有关，(1)血流缓慢，（2）血液高凝，（3）内皮受损。导管消融术后心房内膜受损与心房血栓形成密切相关，在近年来逐渐得到重视，导管消融所致血栓栓塞事件多在消融术后7天内发生，心房血栓脱落将造成体循环或肺循环栓塞。血管细胞黏附分子-1（soluble Vascular Cell Adhesion Molecule-1，sVCAM-1）、细胞间黏附分子-1（soluble InterCellular Adhesion Molecule-1，sICAM-1）形成与内皮细胞激活有关，可反映内皮细胞的损伤程度以及血栓栓塞的风险。
健康8周龄雄性Wistar大鼠（300～350g）共24只,随机分为两组，每组12只：别嘌呤醇组每天经胃管给予别嘌呤50mg/公斤体重灌胃，对照组给予等量生理盐水，连续3天。然后，大鼠苯巴必妥麻醉后，分离颈总静脉，将消融导管经颈总静脉送入右心房，5w/55℃消融，每次30s，共3次。消融后继续别嘌呤醇组每天经胃管给予别嘌呤50mg/公斤体重灌胃，对照组给予等量生理盐水，连续7天。于消融前及消融后7天，尾静脉取血0.5ml,分离血浆，ELISA法测定大鼠sICAM-1，sVCAM-1。结果如表5所示，消融后sICAM-1，sVCAM-1较消融前显著升高（P<0.05），提示消融引起心内膜的内皮损伤。别嘌呤醇组消融后7天sICAM-1，sVCAM-1均显著低于对照组，说明别嘌呤醇可显著减少导管消融引起的心内膜的内皮损伤，降低血栓栓塞风险。
表5 别嘌呤醇对消融所致心内膜内皮损伤的影响
| 别嘌呤醇组(n=12) | 对照组(n=12) | |
| 消融前sICAM-1 (ng/ml) | 5.15±0.71 | 5.70±1.20 |
| 消融7天sICAM-1 (ng/ml) | 18.29±3.97 | 26.32±4.25* |
| 消融前sVCAM-1 (ng/ml) | 5.27±0.52 | 5.34±0.85 |
| 消融7天sVCAM-1 (ng/ml) | 19.43±3.50 | 25.69±1.92* |
*表示别嘌呤醇组与对照组比较P<0.05
Claims (10)
1.别嘌呤醇在制备减少房颤导管消融术后致心律失常作用的药物中的应用。
2.别嘌呤醇在制备减少合并代谢综合征房颤导管消融致心律失常作用的药物中的应用。
3.别嘌呤醇在制备减少合并糖尿病房颤导管消融致心律失常作用的药物中的应用。
4.别嘌呤醇在制备减少合并高尿酸血症房颤导管消融致心律失常作用的药物中的应用。
5.别嘌呤醇在制备减少房颤导管消融血栓栓塞作用的药物中的应用。
6.根据权利要求1-5之一的应用，其特征在于所述药物中别嘌呤醇的剂量为50-200mg。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于所述药物中别嘌呤醇的剂量为100mg。
8.根据权利要求1-5之一的应用，其特征在于所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或速释制剂。
9.根据权利要求1-5之一的应用，其特征在于别嘌呤醇在药物中的给药剂量为50-200mg/次，每天给药2-3次，给药方式为口服或非胃肠道途径给药。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于别嘌呤醇在药物中的给药剂量为100mg/次，每天给药3次，给药方式为口服或非胃肠道途径给药。
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