CN103013023A - 药用热塑性弹性体瓶塞及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药用热塑性弹性体瓶塞，按其各组分占药用热塑性弹性体瓶塞的质量百分比包括：SEBS：60~65%、PP：20~25%、PE：1~5%、填料：10~15%、色粉：0.2~0.3%、抗氧剂：0.1~0.2%，所述药用热塑性弹性体瓶塞各组分之和为100%。本发明还公开了所述药用热塑性弹性体瓶塞的制备方法，包括如下步骤：按配方称料，搅拌混合，挤出造粒，然后注塑，硅化，包装，即可得到药用热塑性弹性体瓶塞。本发明所述药用热塑性弹性体瓶塞化学性质稳定、无毒安全、无针刺落屑，极性低且回弹性好，符合“直接接触药品的包装材料和容器标准”。

Description

药用热塑性弹性体瓶塞及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药用热塑性弹性体瓶塞及其制备方法。

背景技术

药品是具有一定的生物活性和化学活性，是人类用于预防、治疗、保健和生息繁衍的特殊物质。保证药品质量，保证用药安全是致关重要的大事。为此，对于药品包装的容器和材料，特别是直接用于人体内的注射剂药品的包装药用瓶塞，一定要采用化学性质稳定，密封性好，可直接接触药品，并能保证药品质量稳定的弹性体材料制作注射剂药品包装的药用瓶塞。

过去，人们采用天然橡胶制作药用瓶塞。天然橡胶来源于橡胶树的胶汁，内含有：树胶、树脂、生物碱、酶、毒素及杂菌等物质，将其用于注射剂药品包装瓶塞，直接接触药品，对药品易造成污染，现已被国家明令禁止用于制作注射剂药品包装瓶塞。

目前，国内外注射剂药品包装普遍采用气密性好、成份纯净的合成卤化丁基橡胶制作药用瓶塞，称之为药用卤化丁基橡胶瓶塞。在药用卤化丁基橡胶瓶塞的外表面，形成一层十分脆弱的、且不完整的分子态橡胶膜，里面包裹着卤化丁基橡胶瓶塞所必须的配合体系的各种辅料，如具有一定化学活性的橡胶硫化机及硫化助剂、橡胶的防老剂、增塑剂和橡胶的补强填充剂等物质。

药用卤化丁基橡胶的配方和制造药用瓶塞的工艺流程，决定了药用卤化丁基橡胶瓶塞具有以下缺点：

（1）由于药用瓶塞与药品直接接触，如果与药品不具有兼容性，将直接影响药品的质量稳定。因此，必须通过与药品的兼容性试验，来选择适用于某种药品的卤化丁基橡胶瓶塞的配方。然而，由于药品品种繁多，理化性质各异，目前药用卤化丁基橡胶瓶塞配方较为单一，难以适应各种药品质量对药用卤化丁基橡胶瓶塞的要求；

（2）由于药用卤化丁基橡胶瓶塞表面是形成一层十分脆弱的、不完整的分子态橡胶膜，不能完整的包裹橡胶配方体系中的填充补强剂等物质，且易磨损，易释放出补强填充剂的碳酸钙、白陶土、钛白粉等不溶性物质，造成注射剂药品，特别是输液药品中的可见异物、不溶性微粒超标，因而可能影响药品质量和用药安全；

（3）采用药用卤化丁基橡胶瓶塞表面包覆特氟隆（TEFULO）等高分子惰性材料，制成覆膜（镀膜）胶塞，来解决以上（1）和（2）的问题，会增加药用瓶塞的制造成本，同时由于高分子膜材质地坚硬，与容器密封不严，易造成包装药液渗漏和染菌等问题；

（4）药用卤化丁基橡胶瓶塞在临床用药过程易发生针刺落屑，造成用药安全问题；

（5）由于卤化丁基橡胶是带有极性的聚合物，且具有粘着性，致使药用卤化丁基橡胶瓶塞极易吸附尘埃、纤维，影响药品质量。清洗去除十分困难，成为制药界所关注解决的质量难题。

（6）药用卤化丁基橡胶属热固性弹性体，生产制造过程的边角废料及残次品无法回收再利用；药用卤化丁基橡胶药用瓶塞又是一次性使用的消耗品，造成资源的浪费和对环境的污染；

（7）制造药用卤化丁基橡胶药用瓶塞，生产工艺过程长，生产环境要求严格，建厂费用大，生产能耗高。

针对卤化丁基橡胶所存在的问题，现有技术开发了热塑性弹性体（TPE）药用瓶塞，与现有技术生产的卤化丁基橡胶瓶塞比较，具有如下优点：

（1）热塑性弹性体材料的内在主链共聚或组分共混的特殊结构，决定其化学性质稳定、安全无毒、极性低、回弹性好，与各种药品具有广泛的兼容性，可制成各种规格的药用瓶塞，适用于各种药品包装，无需在药用瓶塞表面再做覆膜处理，不会释放可见异物和不溶性微粒，不会对药品造成污染；

（2）TPE材料韧性强，制成注射剂药用瓶塞，在临床用药时不会发生针刺落屑和不溶性微粒，保证用药安全；

（3）用TPE材料制成的药用胶塞不会吸附尘埃、纤维，不会对药品造成污染；

（4）利用TPE在药用瓶塞制造过程中产生的边角废料和制成品药用瓶塞可回收再利用，属环保材料、节约资源；

（5）利用TPE材料可通过注塑、挤出或模压等方式，一步成型制造药用瓶塞，设备通用，相对成型温度低，时间短，工艺简便。比现有卤化丁基橡胶瓶塞的生产，工艺流程缩短4/5，节约耗能≥90%，大大提高生产效率、降低能耗。

CN101376730B公开了一种制造药用瓶塞用的热塑性弹性体材料、其制备方法及应用其制备药用瓶塞的方法，该材料由下列组分制备而成：苯乙烯类共聚物，以及聚烯烃类物质。苯乙烯类共聚物为SEBS或SBS，聚烯烃类物质为PP或PE，还含有增塑剂和填充剂，含或不含增容剂，含或不含抗氧剂，含或不含抗静电剂，含或不含防粘剂。该发明提供的热塑性弹性体材料化学性质稳定、无毒安全、极性低且回弹性好。但是，该发明提供的药用瓶塞的制备方法较为复杂，成本较高，不利于产业化应用。而且，该专利中采用的聚烯烃为PP或PE，单纯的仅加入PP或PE对热塑性弹性体的机械性能改善十分有限。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种药用热塑性弹性体瓶塞，所述药用热塑性弹性体瓶塞化学性质稳定，无毒安全，使用性能极其优异。

为了达到上述目的，本发明采用了如下技术方案：

一种药用热塑性弹性体瓶塞，按其各组分占药用热塑性弹性体瓶塞的质量百分比包括：

所述药用热塑性弹性体瓶塞各组分之和为100%。

优选地，所述药用热塑性弹性体瓶塞按其各组分占药用热塑性弹性体瓶塞的质量百分比包括：

所述药用热塑性弹性体瓶塞各组分之和为100%。

优选地，所述药用热塑性弹性体瓶塞按其各组分占药用热塑性弹性体瓶塞的质量百分比包括：

所述药用热塑性弹性体瓶塞各组分之和为100%。

氢化苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物（SEBS），主链饱和度较高。由于聚丁二烯嵌段加氢后链段高度缠结，致使SEBS单位体积内的交联效应较大，所以模量较高，且不易降解，具有优良的稳定性、耐热性、耐氧化性、耐候性和耐溶剂性。SEBS是结构稳定的惰性材料，化学性质稳定、极性低、无毒、无害。SEBS的使用温度可高达130℃。而且，SEBS与聚丙烯（PP）的相容性好，与PP混合，得到PP/SEBS共混物，具有较高的使用温度和良好的耐溶剂性，以及优异的回弹性能。

填料的加入可以显著降低药用热塑性弹性体瓶塞的成本。所述填料选自硫酸钡、立德粉、白炭黑、滑石粉、碳酸钙、硅灰石、云母粉、高岭土、水镁石、膨润土、硅藻土或浮石粉中的一种或者至少两种的混合物，优选硫酸钡、碳酸钙、滑石粉、立德粉或白炭黑中的一种或者至少两种的混合物，进一步优选硫酸钡、重质碳酸钙、轻质碳酸钙、纳米碳酸钙、滑石粉、立德粉或白炭黑中的一种或者至少两种的混合物，最优选轻质碳酸钙、重质碳酸钙或滑石粉中的任意一种或者至少两种的混合物。所述混合物例如硫酸钡和立德粉的混合物，白炭黑和滑石粉的混合物，碳酸钙和硅灰石的混合物，云母粉和高岭土的混合物，水镁石和膨润土的混合物，硅藻土和浮石粉的混合物。

所属领域的技术人员可以根据所要制备的药用热塑性弹性体瓶塞的颜色，选择具体的色粉，所属领域的技术人员可以获知的任意的色粉均可以实现本发明，作为优选技术方案，本发明所述色粉选自钛白粉、棕色色粉、群青蓝色粉、群青紫色粉、明黄色粉、明橙色粉、明红色粉、荧光红色粉、明紫色粉、明蓝色粉、绿色色粉、黄色色粉、柠檬黄色粉、金黄色粉、永固黄、荧光橙、荧光黄、荧光红、荧光绿或荧光蓝中的任意一种或者至少两种的混合物。所述混合物例如钛白粉和棕色色粉的混合物，群青蓝色粉和群青紫色粉的混合物，明黄色粉和明橙色粉的混合物，明红色粉和荧光红色粉的混合物，明紫色粉和明蓝色粉的混合物，绿色色粉和黄色色粉的混合物，柠檬黄色粉和金黄色粉的混合物，永固黄和荧光橙的混合物，荧光黄和荧光红的混合物，荧光绿和荧光蓝的混合物。

SEBS和PP在加工过程中，受环境的影响，易发生氧老化等，降低制品的使用价值和使用期限，可通过添加抗氧剂保持药用热塑性弹性体瓶塞的性能稳定性。所述抗氧剂的种类本发明不作限制，本领域技术可以根据其掌握的知识自行选择。本发明典型的但非限制性的抗氧剂如抗氧剂1010、抗氧剂168、酚类抗氧剂、抗氧剂1076、胺类抗氧剂、抗氧剂DLTP。本领域技术人员也可以选择复配抗氧剂，例如可以选择胺类抗氧剂和酚类抗氧剂的混合物，发挥两者的协同作用，以达到更好的稳定药用瓶塞的性能。

本发明所述的“包括”，意指其除所述组分外，还可以包括其他组分，使所述药用热塑性弹性体瓶塞具有其他性能。不管本发明所述药用热塑性弹性体瓶塞包括何种成分，各组分质量百分比之和为100%。除此之外，本发明所述的“包括”，还可以替换为封闭式的“为”或“由……组成”。

例如，本发明所述药用热塑性弹性体瓶塞还可以包括：分散剂、偶联剂或润滑剂中的任意一种或者至少两种的混合物。

所述分散剂选自低密度聚乙烯蜡、氧化聚乙烯蜡、聚丙烯蜡或氧化聚丙烯蜡中的一种或者至少两种的混合物。所述混合物例如低密度聚乙烯蜡和氧化聚乙烯蜡的混合物，聚丙烯蜡和氧化聚丙烯蜡的混合物。所述低密度聚乙烯蜡为现有产品，可从市场购买得到。分散剂的作用是改善药用热塑性弹性体瓶塞的加工流动性。

偶联剂可以改善无机填料与有机高分子之间的界面结合作用，提高药用热塑性弹性体瓶塞的分散效果。所述偶联剂选自硅烷偶联剂、钛酸酯偶联剂、铝酸酯偶联剂、金属复合偶联剂、磷酸酯偶联剂或硼酸酯偶联剂中的一种或者至少两种的混合物，所述混合物例如硅烷偶联剂/钛酸酯偶联剂、铝酸酯偶联剂/金属复合偶联剂、磷酸酯偶联剂/硼酸酯偶联剂、硅烷偶联剂/钛酸酯偶联剂/铝酸酯偶联剂，优选钛酸酯偶联剂和/或铝酸酯偶联剂，所述混合比例没有具体限制。

添加润滑剂可以进一步提高药用瓶塞的分散性能，本发明所述润滑剂选自饱和烃类、金属皂类、脂肪族酰胺类、脂肪族酸类、脂肪族酯类、脂肪族醇类中的一种或者至少两种的混合物，所述混合物例如饱和烃类/金属皂类、脂肪族酰胺类/脂肪族酸类、脂肪族酯类/脂肪族醇类，本领域技术人员可获知的任意的饱和烃类、金属皂类、脂肪族酰胺类、脂肪族酸类、脂肪族酯类、脂肪族醇类润滑剂均可实现本发明，作为优选方案，所述润滑剂优选金属皂类、脂肪族酰胺类、脂肪族酯类中的一种或者至少两种的混合物，进一步优选硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁、芥酸酰胺、油酸酰胺、EBS及其衍生物中的一种或者至少两种的混合物。

本发明的目的之二在于提供一种如上所述的药用热塑性弹性体瓶塞的制备方法，所述方法工艺简单，成本低。

一种药用热塑性弹性体瓶塞的制备方法，所述方法包括如下步骤：

按配方称料，搅拌混合，挤出造粒，然后注塑，硅化，包装，即可得到药用热塑性弹性体瓶塞。

所述注塑温度为120~200℃，例如125℃、135℃、145℃、155℃、165℃、175℃、185℃、195℃、183℃、186℃、189℃、192℃、198℃，优选130~190℃，进一步优选145~180℃。

所述注塑压力为100~300t，例如120t、150t、180t、200t、220t、250t、280t。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

（1）本发明所述药用热塑性弹性体瓶塞化学性质稳定、无毒安全、无针刺落屑，极性低且回弹性好，符合“直接接触药品的包装材料和容器标准”；

（2）所述药用热塑性弹性体瓶塞的制备方法简单，工序少，能耗少，无环境污染，利于产业化生产；

（3）现有技术CN101376730B中所采用的聚烯烃为PP或PE，本发明采用PP或PE共用，PP和PE的加入可以显著提高该药用热塑性弹性体瓶塞的机械性能和硬度，改善其使用性能；

（4）现有技术CN101376730B中PP或PE作为主料来使用，聚烯烃的添加量比较大，而本发明中所述PP和PE是作为填料来使用，主要是为了提高药用热塑性弹性体瓶塞的机械性能而加入，PP或PE在CN101376730B中所起的作用与本发明不同。

具体实施方式

为更好地说明本发明，便于理解本发明的技术方案，本发明的典型但非限制性的实施例如下：

实施例1-3所述药用热塑性弹性体瓶塞组成及制备方法的工艺参数如表1所示。

表1

上述药用热塑性弹性体瓶塞的制备方法为：

按配方称料，搅拌混合，挤出造粒，然后注塑，硅化，包装，即可得到药用热塑性弹性体瓶塞。

其中，注塑温度和注塑压力如表2所示。

表2

	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4
					注塑温度（℃)	120	200	180	150
注塑压力（t）	300	100	150	220

对本发明所述药用热塑性弹性体瓶塞做适应性试验、溶出物试验、金属元素、易挥发性硫化物、生物试验、气体透过量、水蒸气透过量试验。测试结果显示，所述药用瓶塞符合“直接接触药品的包装材料和容器标准”。

本发明所述药用热塑性弹性体与丁基橡胶药用瓶塞相比，如表3所示。

表3

应该注意到并理解，在不脱离后附的权利要求所要求的本发明的精神和范围的情况下，能够对上述详细描述的本发明做出各种修改和改进。因此，要求保护的技术方案的范围不受所给出的任何特定示范教导的限制。

申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的组成和详细方法，但本发明并不局限于上述详细组成和方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细组成和方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (8)

1.一种药用热塑性弹性体瓶塞，其特征在于，所述药用热塑性弹性体瓶塞按其各组分占药用热塑性弹性体瓶塞的质量百分比包括：

所述药用热塑性弹性体瓶塞各组分之和为100%。

2.如权利要求1所述的药用热塑性弹性体瓶塞，其特征在于，所述药用热塑性弹性体瓶塞按其各组分占药用热塑性弹性体瓶塞的质量百分比包括：

所述药用热塑性弹性体瓶塞各组分之和为100%。

3.如权利要求1或2所述的药用热塑性弹性体瓶塞，其特征在于，所述药用热塑性弹性体瓶塞按其各组分占药用热塑性弹性体瓶塞的质量百分比包括：

所述药用热塑性弹性体瓶塞各组分之和为100%。

4.如权利要求1-3之一所述的药用热塑性弹性体瓶塞，其特征在于，所述填料选自硫酸钡、立德粉、白炭黑、滑石粉、碳酸钙、硅灰石、云母粉、高岭土、水镁石、膨润土、硅藻土或浮石粉中的一种或者至少两种的混合物，优选硫酸钡、碳酸钙、滑石粉、立德粉或白炭黑中的一种或者至少两种的混合物，进一步优选硫酸钡、重质碳酸钙、轻质碳酸钙、纳米碳酸钙、滑石粉、立德粉或白炭黑中的一种或者至少两种的混合物，最优选轻质碳酸钙、重质碳酸钙或滑石粉中的任意一种或者至少两种的混合物。

5.如权利要求1-4之一所述的药用热塑性弹性体瓶塞，其特征在于，所述色粉选自钛白粉、棕色色粉、群青蓝色粉、群青紫色粉、明黄色粉、明橙色粉、明红色粉、荧光红色粉、明紫色粉、明蓝色粉、绿色色粉、黄色色粉、柠檬黄色粉、金黄色粉、永固黄、荧光橙、荧光黄、荧光红、荧光绿或荧光蓝中的任意一种或者至少两种的混合物。

6.一种如权利要求1-5之一所述的药用热塑性弹性体瓶塞的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

按配方称料，搅拌混合，挤出造粒，然后注塑，硅化，包装，即可得到药用热塑性弹性体瓶塞。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述注塑温度为120~200℃，优选130~190℃，进一步优选145~180℃。

8.如权利要求6或7所述的方法，其特征在于，所述注塑压力为100~300t。