CN102984956A - 管饲制剂及其使用方法 - Google Patents

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Z·F·鲁格海德
H·斯托尔姆
J·S·泰雷西
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Abstract

本发明提供了模拟全营养食物的营养组合物和使用该营养组合物的方法。所述营养组合物可包含增加的量和种类的水果和蔬菜、增加的种类的大量营养素源和增加的量的全营养食物中存在的其它组分。所述营养组合物也可包含种族特异性餐食和有机组分，并且为患者和/或患者的护理者提供情绪感染力。本发明还提供了给需要所述营养组合物的患者施用所述营养组合物的方法。

Description

管饲制剂及其使用方法
发明简述
本发明提供了包含全营养食物(whole food)的营养组合物。还提供了使用所述营养组合物的方法。在一个概括的实施方案中，本发明提供了一种营养组合物(例如口服营养补充剂、管饲制剂(tube feed formulation)等)，其包含至少五种不同的加工的全营养食物组分；蛋白质源；脂肪源；碳水化合物源，以及维生素和矿物质源。
在一个实施方案中，所述的五种不同的加工的全营养食物组分可以包括4份水果/蔬菜组分和1份动物源组分。
在一个实施方案中，所述营养组合物包括至少六种或七种不同的全营养食物组分。
在一个实施方案中，所述全营养食物组分选自加工的水果、加工的蔬菜、加工的肉、加工的谷物或其组合。在一个实施方案中，所述全营养食物组分不需要是加工的。
在一个实施方案中，所述营养组合物进一步包含药草(herb)、香料和调味剂(flavoring)中的至少一种。
在一个实施方案中，蛋白质选自基于乳的蛋白质、基于植物的蛋白质、基于动物的蛋白质、人造蛋白质或其组合。
在一个实施方案中，基于乳的蛋白质选自酪蛋白、酪蛋白酸盐、酪蛋白水解物、乳清、乳清水解物、乳蛋白质浓缩物、乳蛋白质分离物或其组合。
在一个实施方案中，基于植物的蛋白质选自大豆蛋白质、豌豆蛋白质、卡诺拉(canola)蛋白质、小麦蛋白质和分馏的小麦蛋白质、玉米蛋白质、玉米醇蛋白、米蛋白质、燕麦蛋白质、马铃薯蛋白质、花生蛋白质、源自豆(bean)、扁豆、荞麦、豆类植物(pulse)的蛋白质，或其组合。
在一个实施方案中，基于动物的蛋白质选自牛肉、家禽、鱼肉、羔羊肉、海鲜、猪肉、蛋或其组合。
在一个实施方案中，所述营养组合物进一步包含磷脂。
在一个实施方案中，所述营养组合物进一步包含选自以下的益生元(prebiotic)：阿拉伯胶、α葡聚糖、阿拉伯半乳聚糖、β葡聚糖、右旋糖苷、低聚果糖、岩藻糖基乳糖、低聚半乳糖、半乳甘露聚糖、低聚龙胆糖、低聚葡萄糖(glucooligosaccharide)、瓜尔胶、菊粉、低聚异麦芽糖、lactoneotetraose、低聚乳果糖(lactosucrose)、乳果糖、果聚糖、麦芽糖糊精、乳低聚糖、部分水解的瓜尔胶、果胶低聚糖(pecticoligosaccharide)、抗性淀粉(resistant starch)、回生淀粉(retrograded starch)、唾液低聚糖(sialooligosaccharide)、唾液酸乳糖(sialyllactose)、大豆低聚糖(soyoligosaccharide)、糖醇、低聚木糖、它们的水解物或其组合。
在一个实施方案中，所述营养组合物进一步包含选自以下的益生菌：益生菌，包括气球菌属(Aerococcus)、曲霉属(Aspergillus)、拟杆菌属(Bacteroides)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、假丝酵母属(Candida)、梭菌属(Clostridium)、德巴利酵母属(Debaromyces)、肠球菌属(Enterococcus)、梭杆菌属(Fusobacterium)、乳杆菌属(Lactobacillus)、乳球菌属(Lactococcus)、明串珠菌属(Leuconostoc)、蜜蜂球菌属(Melissococcus)、微球菌属(Micrococcus)、毛霉属(Mucor)、酒球菌属(Oenococcus)、片球菌属(Pediococcus)、青霉属(Penicillium)、消化链球菌属(Peptostrepococcus)、毕赤酵母属(Pichia)、丙酸杆菌属(Propionibacterium)、Pseudocatenulatum、根霉属(Rhizopus)、酵母属(Saccharomyces)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球菌属(Streptococcus)、球拟酵母属(Torulopsis)、魏斯氏菌属(Weissella)或其组合。
在一个实施方案中，所述营养组合物进一步包含选自以下的氨基酸：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、瓜氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、羟脯氨酸、羟丝氨酸、羟酪氨酸、羟赖氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或其组合。
在一个实施方案中，所述营养组合物进一步包含ω-3脂肪酸源，所述ω-3脂肪酸选自α-亚麻酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸或其组合。所述ω-3脂肪酸源可选自鱼油、家禽、蛋、亚麻子、核桃、杏仁、藻、磷虾(krill)、改性植物(modified plant)或其组合。
在一个实施方案中，所述营养组合物进一步包含核苷酸。所述核苷酸可以选自脱氧核糖核酸的亚基、核糖核酸的亚基、脱氧核糖核酸的聚合形式、核糖核酸的聚合形式、酵母提取物形式或其组合。
在一个实施方案中，所述营养组合物进一步包含从食物中分离的或作为在管饲制剂中提供的全营养食物组分(水果、蔬菜、谷物)的一部分存在的植物营养素(phytonutrient)。这些植物营养素可以是类黄酮(flavanoid)、类胡萝卜素、同源酚类化合物(allied phenolic compounds)、多酚化合物、萜类化合物、生物碱、含硫化合物或其组合。
在一个实施方案中，所述营养组合物进一步包含选自以下的具有抗氧化剂活性的成分：药草/香料/调味剂(蒜、肉桂、人参、姜黄、姜黄素、迷迭香、薄荷、柠檬草、银杏、姜、茶、香草提取物)、多酚、类胡萝卜素、类黄酮、木酚素、叶黄素、番茄红素辅酶Q10(“CoQ10”)、谷胱甘肽Goji(枸杞属)、lactowolfberry、橙皮苷、硒、维生素A、维生素E或其组合。
在一个实施方案中，维生素选自维生素A、维生素B1(硫胺)、维生素B2(核黄素)、维生素B3(烟酸或烟酰胺)、维生素B5(泛酸)、维生素B6(吡哆素、吡哆醛或吡哆胺，或盐酸吡哆素)、维生素B7(生物素)、维生素B9(叶酸)和维生素B12(各种钴胺；常见地，维生素补充剂中的氰钴胺)、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K、叶酸、生物素、胆碱或其组合。
在一个实施方案中，矿物质选自硼、钙、铬、铜、碘、铁、镁、锰、钼、镍、磷、钾、硒、硅、锡、钒、锌或其组合。
在一个实施方案中，所述营养组合物进一步包含典型地被世界特定地区的个体消耗的营养素源。例如，所述营养素源可以是水果、蔬菜、蛋白质、药草、香料、调味剂或其组合。
在一个实施方案中，所述营养组合物包含儿科友好的(pediatric-friendly)食物混合物或父母认为对于消耗口服饮食的孩子而言“正常”的食物。受欢迎的有商标的食物包括例如
Figure BDA00002672452900031
Campbell’s Alphabet SoupTM、鸡块、草莓脆饼(strawberry shortcake)、香蕉、苹果酱等。
在一个实施方案中，所述全营养食物组分(例如水果、蔬菜、谷物)、维生素、矿物质、蛋白质、脂肪和/或碳水化合物是有机的。在一个实施方案中，蛋白质源可以是天然耕作活动提供的，包括自由散养的(鸡肉)、羔羊肉和草原放牧的(牛肉)。
在一个实施方案中，所述营养组合物包含纤维源或不同类型纤维的混合物。所述纤维混合物可以含有可溶性和不溶性纤维的混合物。可溶性纤维可以包括例如低聚果糖、阿拉伯胶、菊粉等。不溶性纤维可以包括例如豌豆外部纤维(pea outer fiber)。
在另一个实施方案中，所述营养组合物包含加工的全营养食物、至少七种不同的大量营养素源和维生素或矿物质源，所述大量营养素源选自蛋白质、碳水化合物、脂肪或其组合。大量营养素源可选自脂肪、碳水化合物和蛋白质。
在一个实施方案中，所述的至少七种不同的大量营养素源包括至少一种蛋白质、至少一种碳水化合物和至少一种脂肪。
在一个实施方案中，所述的至少七种不同的大量营养素源包括至少三种不同的蛋白质源。
在一个实施方案中，所述的至少七种不同的大量营养素源包括至少三种不同的碳水化合物源。
在一个实施方案中，所述的至少七种不同的大量营养素源包括至少三种不同的脂肪源。
在还有另一个实施方案中，提供了一种改善具有隐晦的(underlying)医学病症的患者的总体健康的方法。所述方法包括给具有隐晦的医学病症的患者施用营养组合物，所述营养组合物具有至少五种不同的全营养食物组分；蛋白质源；脂肪源、碳水化合物以及维生素和矿物质源。
在一个实施方案中，所述营养组合物包含至少六或七种不同的全营养食物组分。
在一个实施方案中，所述全营养食物组分选自加工的水果、加工的蔬菜、加工的肉、加工的谷物、药草、香料或调味剂，或其组合。
在一个实施方案中，患者长期使用所述营养组合物以获得全营养食物中存在的营养素。患者可以是久坐的/卧床不起的和/或可以是年龄较大的成年人。患者可以具有降低的或改变的免疫功能和增加的氧化应激、受损的肠健康、改变的葡萄糖代谢和脂质状态、不良的肌肉骨胳健康(骨骼和肌肉损失)、压迫性溃疡(pressure ulcer)和慢性伤口。在一个实施方案中，患者也可以具有选自以下的隐晦的医学病症：脑性瘫痪、发育停滞(failure-to-thrive)、囊性纤维化、神经肌肉障碍、脑损伤、发育迟缓或其组合。
在另一个实施方案中，提供了一种维持或改善长期使用管饲或营养组合物的患者或具有隐晦的医学病症的患者的总体健康的方法。所述方法包括给具有隐晦的医学病症的患者施用营养组合物，所述营养组合物具有加工的全营养食物、维生素或矿物质源和至少七种不同的选自蛋白质、碳水化合物、脂肪的大量营养素源，或其组合。
在一个实施方案中，所述营养组合物含有至少七种不同的大量营养素源以及包括至少一种蛋白质源、至少一种碳水化合物源和至少一种脂肪源的来源。所述营养组合物也可包括纤维源。所述营养组合物可含有至少七种不同的大量营养素源，所述大量营养素源也可包括至少三种不同的蛋白质。所述营养组合物可含有至少七种不同的大量营养素源，所述大量营养素源也可包括至少三种不同的碳水化合物。所述营养组合物可含有至少七种不同的大量营养素源，所述大量营养素源也可包括至少三种不同的脂肪。所述营养组合物也可包括至少三种不同的纤维源。
在另一个实施方案中，提供了施用营养组合物的方法。所述方法包括每天三次或更多次施用单次量(bolus)形式的营养组合物。一天中第一次给予患者的具有全营养食物的第一营养组合物可以对应于典型的早餐时间，该天第二次给患者施用具有全营养食物的第二营养组合物可以对应于典型的午餐时间，该天第三次给患者施用具有全营养食物的第三营养组合物可以对应于典型的晚餐时间。另外的单次量管饲可对应于点心时间。因而，本发明的方法可以包括对应于典型的每天的点心时间的第四、第五或第六营养组合物。
在一个实施方案中，所述营养组合物被改变为以每日为基础的新营养组合物。也可以将所述营养组合物改变为以每周或每月为基础的新营养组合物。不同的营养组合物的周期可以按不同的周出现。在这些方面，例如，所述方法可以在一周的每一天提供新的第一制剂或早餐制剂。所述方法也可以在一周的每一天提供新的第二制剂或午餐制剂。在另一个实施方案中，对于第一周的早餐、午餐和晚餐中的每一个而言，营养组合物可以是相同的，然后对于第二周的早餐、午餐和晚餐中的每一个而言，改变为第二制剂，等。
在一个实施方案中，第一、第二和第三营养组合物包括至少一种蛋白质源、至少一种碳水化合物源、至少一种脂肪源和至少一种类型的水果和蔬菜。第一、第二和第三营养组合物各自的蛋白质可以是不同的。第一、第二和第三营养组合物各自的水果和蔬菜中的至少一种可以是不同的。
在一个实施方案中，所述营养组合物可以含有对于世界的栽培/地区(例如，地中海、亚洲、南美洲和拉丁美洲)而言是特异性的食物组分。
在一个实施方案中，与以连续进食的形式提供时相比，在单个时间点提供的营养素的量/单次量(其导致更集中的剂量)可以引发不同的生理学反应。作为一个实例，蛋白质的脉冲进食比全天均匀地消耗蛋白质时以更大的程度刺激蛋白质合成。在一个实施方案中，每天至少一个管饲制剂可含有高量的蛋白质。
在一个实施方案中，可以递送增加的种类的食物和/或食物组分和调味料(flavor)以刺激肠中的特异性味感受器，从而引发不同的生理学反应。例如，刺激肠中的鲜味感受器(Umami taste receptor)增加粘液分泌以及GLP-1和GLP-2释放。刺激肠中的苦味感受器增加CCK释放和延迟胃排空。刺激肠中的甜味感受器刺激GLP-1和GIP的释放，并且还调节葡萄糖转运蛋白的表达，从而提高糖的肠吸收。
在一个实施方案中，所述营养组合物可以被温热或冷递送。理论认为食物温度的不同可以影响消化和生理学反应。
在还有另一个实施方案中，提供了一种管饲包装产品(tube feedpackage)。所述包装产品包括该包装产品中含有的第一组分(其是具有加工的全营养食物的管饲制剂)和该包装产品中含有的第二组分，所述第二组分是可摄取的且是与第一组分分开包装的。所述第二组分可以包括可刺激消化的头部阶段的味道或香味，和/或包括功能性成分如用于口腔健康的益生菌。
在一个实施方案中，所述第二组分是片剂、锭剂(lozenge)、可溶解的条或口香糖，其含有调味料和加香料(scent)，可以含有或不含有蛋白质源、脂肪源或碳水化合物源。所述片剂、锭剂、可溶解的条或口香糖将模拟进食的体验并刺激头部反应，其使身体启动吸收和利用营养素。所述第二组分可以符合禁水禁食(nothing per orem,“NPO”)饮食。所述第二组分也可以不含卡路里，并且也可以具有一刮即嗅(scratch and sniff)组分。所述第二组分可以一经打开即释放出香味。
在一个实施方案中，所述第二组分的风味对应于管饲制剂的加工的全营养食物。所述第二组分的风味和/或香味也可对应于典型地被世界特定地区的个体消耗的营养素源。
在一个实施方案中，所述第二组分包括选自益生菌、辣椒素、浓风味源或其组合的功能性成分。所述第二组分可以具有浓风味(例如酸味(tart)、姜味等，以刺激唾液产生)，且含有功能性成分如益生菌(以维持健康的口腔菌丛)和/或引发吞咽反射的成分如辣椒素。所述第二组分可以是或者具有增强香味的一刮即嗅组分，并且可以在有口服摄入禁忌(例如吞咽困难、神经病学损伤)时使用。
在一个实施方案中，所述第二组分的风味和香味可以与或可以不与管饲中存在的食物类似。在另一个实施方案中，针对情绪要求，所述第二组分具有多样风味，以便患者能选择他们渴望的风味。
在一个实施方案中，所述第一和第二组分被包含在一种包装产品中，所述包装产品具有带图案的进食器皿(例如盘子)的形状或管饲制剂中存在的食物组分的形状或其组合。
本发明的优点是提供了改善的管饲制剂。
本发明的另一个优点是提供了包括真实食物(real food)或全营养食物的改善的营养组合物。
本发明的又一个优点是提供了促进骨骼健康的营养组合物。
本发明的又一个优点是提供了保持瘦体重(lean body mass)的营养组合物。
本发明的又一个优点是提供了保持肌肉质量(muscle mass)的营养组合物。
本发明的另一个优点是提供了维持葡萄糖内稳态的营养组合物。
本发明的另一个优点是提供了维持正常的胆固醇或甘油三酯水平或者降低胆固醇或甘油三酯水平的营养组合物。
本发明的另一个优点是提供了维持肠健康的营养组合物。
本发明的另一个优点是提供了帮助维持健康的免疫功能和减少氧化应激的营养组合物。
本发明的另一个优点是提供了支持正常生长的营养组合物。
本发明的另一个优点是提供了治疗和/或预防慢性疾病的营养组合物。
本发明的又一个优点是提供了治疗和/或预防压迫性溃疡的营养组合物。
本发明的一个优点是提供了改善长期进行管饲方案的患者的总体健康的营养组合物。这些患者可以是久坐的、老年的或者具有囊性纤维化、四肢麻痹、脑性瘫痪和/或其它神经肌肉障碍，或吞咽困难。
本发明的又一个优点是提供了给患者和/或他们的护理者提供情绪感染力的管饲制剂。
本发明的另一个优点是提供了模仿真实食物、口服饮食的管饲制剂。
本发明的又一个优点是提供了施用模拟正常餐食施用的管饲制剂的方法。
另外的特点和优点如本文所述，且将由下面的发明详述变得显而易见。
发明详述
本文所用的“约”应理解为指数值范围内的数字。而且，本文的所有数值范围均应当被理解为包括该范围内的所有整数或分数数值。
本文所用的术语“氨基酸”应理解为包括一种或多种氨基酸。所述氨基酸可以是例如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、瓜氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、羟脯氨酸、羟丝氨酸、羟酪氨酸、羟赖氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或其组合。
本文所用的“动物”包括但不限于哺乳动物，所述哺乳动物包括但不限于啮齿类动物、水生哺乳动物、家畜如狗和猫、农场动物如绵羊、猪、奶牛和马以及人。其中使用了术语“动物”或“哺乳动物”或它们的复数，认为其也适用于能显示出所述作用或旨在通过传代显示出所述作用的任何动物。
本文所用的术语“抗氧化剂”应理解为包括任意一种或多种不同的物质如β-胡萝卜素(维生素A前体)、维生素C、维生素E和硒)，其抑制氧化或由活性氧种类(Reactive Oxygen Species,“ROS”)及其它自由基和非自由基种类促进的反应。另外，抗氧化剂是能减慢或防止其它分子的氧化的分子。抗氧化剂的非限制性实例包括虾青素、类胡萝卜素、辅酶Q10(“CoQ10”)、类黄酮、谷胱甘肽Goji(枸杞属)、橙皮苷、lactowolfberry、木酚素、叶黄素、番茄红素、多酚、硒、维生素A、维生素C、维生素E、玉米黄质或其组合。
本文所用的“完全营养物(complete nutrition)”包括含有足够类型和水平的大量营养素(蛋白质、脂肪和碳水化合物)和微量营养素以便对施用其的动物而言足以作为唯一的营养源的营养产品和组合物。患者可从这类完全营养组合物得到其营养需要量的100%。
本文所用的“有效量”是在个体中预防缺陷、治疗疾病或医学病症的量，或者更概括而言，是减轻症状、控制疾病的进展或给个体提供营养学、生理学或医学益处的量。治疗可以是与患者相关的或与医生相关的。
虽然术语“个体”和“患者”在本文中常用于指人，但本发明并不限于此。因此，术语“个体”和“患者”指患有能从该治疗受益的医学病症或处于所述医学病症风险中的任何动物、哺乳动物或人。
本文所用的ω-3脂肪酸如α-亚麻酸(“ALA”)、二十二碳六烯酸(“DHA”)和二十碳五烯酸(“EPA”)的来源的非限制性实例包括鱼油、家禽、蛋或其它植物或坚果源如亚麻子、核桃、杏仁、藻、磷虾、改性植物等。
本文所用的“食品级微生物”意指被用在食物中的和一般被视为用在食物中安全的微生物。
本文所用的“不完全营养物(incomplete nutrition)”包括不含有足够水平的大量营养素(蛋白质、脂肪或碳水化合物)或微量营养素以致于对施用其的动物而言不足以作为唯一的营养源的营养产品或组合物。部分或不完全营养组合物可作为营养补充剂使用。
本文所用的“长期施用”优选是连续施用大于6周。此外，本文所用的“短期施用”是连续施用小于6周。
本文所用的“哺乳动物”包括但不限于啮齿类动物、水生哺乳动物、家畜如狗和猫、农场动物如绵羊、猪、奶牛和马以及人。其中使用了术语“动物”，认为这也适用于能显示出所述作用或旨在通过哺乳动物显示出所述作用的其它动物。
术语“微生物”包括细菌、酵母和/或真菌、具有微生物的细胞生长培养基或其中培养了微生物的细胞生长培养基。
本文所用的术语“矿物质”应当理解为包括硼、钙、铬、铜、碘、铁、镁、锰、钼、镍、磷、钾、硒、硅、锡、钒、锌或其组合。
本文所用的“正常骨生长”指儿童和青少年的骨通过塑型(modeling)而被造型的过程，所述塑型使得在同一个骨的一个部位形成新骨并从另一个部位除去旧骨。这一过程使得个体的骨在尺寸上产生生长和在空间上产生移动。在儿童期间，骨生长，因为在骨内部出现再吸收(分解骨的过程)，同时在其外(骨膜)表面上形成新骨。在青春期，骨变得更厚，因为骨形成可同时出现在外和内(骨内膜)表面上。重塑过程在整个生命中一直发生，并且在骨达到其峰质量时(典型地是在20岁出头)变成主导过程。在重塑中，骨小梁表面上或皮质内部的少量骨被除去，然后在同一部位被替换。重塑过程不改变骨的形状，但是其对于骨健康很重要。塑型和重塑在整个生命中持续发生，以致于大多数成年人的骨骼约每10年更新一次。虽然在成年早期重塑占主导地位，但塑型仍然可以发生，特别地是响应于骨的弱化而发生。
本文所用的“核苷酸”应理解为脱氧核糖核酸(“DNA”)或核糖核酸(“RNA”)的亚基。其是由含氮碱基、磷酸分子和糖分子(在DNA中是脱氧核糖，在RNA中是核糖)组成的有机化合物。各核苷酸单体(单个单元)连接在一起形成聚合物或长链。外源性核苷酸特别地由饮食补充来提供。外源性核苷酸可以为单体形式，例如5'-腺苷一磷酸(“5'-AMP”)、5'-鸟苷一磷酸(“5'-GMP”)、5'-胞嘧啶一磷酸(“5'-CMP”)、5'-尿嘧啶一磷酸(“5'-UMP”)、5'-肌苷一磷酸(“5'-IMP”)、5'-胸腺嘧啶一磷酸(“5'-TMP”)或其组合。外源性核苷酸也可以为聚合形式，例如完整的RNA。可以存在多种聚合形式的来源，例如酵母RNA。
本文所用的“营养产品”或“营养组合物”应理解为包含任何量的任选的另外的成分，包括常规的食品添加剂，例如一种或多种酸化剂、另外的增稠剂、缓冲剂或pH调节剂、螯合剂、着色剂、乳化剂、赋形剂、调味剂、矿物质、等渗剂(osmotic agents)、可药用载体、防腐剂、稳定剂、糖、甜味剂、组织形成剂和/或维生素。任选的成分可以以任何合适的量被加入。
本文所用的术语“患者”应理解为包括动物，尤其是哺乳动物，更尤其是接受或预期接受治疗的人，如本文所定义的那样。
本文所用的“植物化学物质(phytochemical)”或“植物营养素(phytonutrient)”是在许多食物中存在的非营养化合物。植物化学物质是具有基础营养之外的健康益处的功能性食物，并且是来自植物来源的促进健康的化合物。植物营养素或植物化学物质的非限制性实例包括为以下物质的那些：类黄酮以及同源酚类和多酚化合物、萜类化合物如类胡萝卜素、生物碱和含硫化合物；包括姜黄素、柠檬苦素和栎精或其组合。
除非上下文另有清楚的规定，本说明书和所附的权利要求书中所用的单数形式“一个”或“一种”和“所述(的)”或“该”包括指示对象的复数。因此，例如，对“一种多肽”或“多肽”的提及包括两种或更多种多肽的混合物等。
本文所用的“益生元”是选择性地促进有益细菌的生长或抑制肠内病原菌的生长或粘膜附着的食物物质。它们不在摄取它们的人的胃和/或肠上段中灭活或在胃肠道中被吸收，但是它们被胃肠微生物系统和/或被益生菌发酵。益生元例如如Glenn R.Gibson和Marcel B.Roberfroid,人集落微生物的饮食调节：引入益生元概念(Dietary Modulation of the Human ColonicMicrobiota:Introducing the Concept of Prebiotics),J.Nutr.1995 125:1401-1412(1995)中所定义。益生元的非限制性实例包括阿拉伯胶、α葡聚糖、阿拉伯半乳聚糖、β葡聚糖、右旋糖苷、低聚果糖、岩藻糖基乳糖、低聚半乳糖、半乳甘露聚糖、低聚龙胆糖、低聚葡萄糖、瓜尔胶、菊粉、低聚异麦芽糖、lactoneotetraose、低聚乳果糖、乳果糖、果聚糖、麦芽糖糊精、乳低聚糖、部分水解的瓜尔胶、果胶低聚糖、抗性淀粉、回生淀粉、唾液低聚糖、唾液酸乳糖、大豆低聚糖、糖醇、低聚木糖或它们的水解物或其组合。
本文所用的益生菌微生物(下文称为“益生菌”)是食品级微生物(活的，包括半活力的或弱化的、和/或不可复制的)、代谢物、微生物细胞制品或微生物细胞的组分，当以适当的量施用时其能赋予宿主健康益处，更特别地，其通过改善其肠微生物平衡而有益地影响宿主，从而导致对宿主的健康或良好状态产生作用。参见Salminen S,Ouwehand A.Benno Y.等人,益生菌：应当如何定义它们？(Probiotics:how should they be defined？),Trends Food Sci.Technol.1999:10,107-10(1999)。一般而言，认为这些微生物抑制或影响肠道内病原菌的生长和/或代谢，也可以影响口中的微生物系统。益生菌也可以激活宿主的免疫功能。为此，已经有许多不同的将益生菌包含在食品中的方法。益生菌的非限制性实例包括气球菌属、曲霉属、拟杆菌属、双歧杆菌属、假丝酵母属、梭菌属、德巴利酵母属、肠球菌属、梭杆菌属、乳杆菌属、乳球菌属、明串珠菌属、蜜蜂球菌属、微球菌属、毛霉属、酒球菌属、片球菌属、青霉属、消化链球菌属、毕赤酵母属、丙酸杆菌属、Pseudocatenulatum、根霉属、酵母属、葡萄球菌属、链球菌属、球拟酵母属、魏斯氏菌属或其组合。
本文所用的“加工的全营养食物”是已经由其天然的或制备的状态进行了调整的且处于使其能被放入管饲制剂中的状态的全营养食物。
本文所用的术语“蛋白质”、“肽”、“寡肽”或“多肽”应理解为指包含单个氨基酸(单体)、通过肽键结合在一起的两个或更多个氨基酸(二肽、三肽或多肽)、胶原蛋白、其前体、同系物、类似物、拟拟物、盐、前药、代谢物或片段、或其组合的任意组合物。在此澄清，除非另有说明，否则以上术语中的任意一个的使用可以互换。应当理解的是，多肽(或肽或蛋白质或寡肽)常含有通常被称为20种天然存在的氨基酸的20种氨基酸以外的氨基酸，并且在给定的多肽中许多氨基酸(包括末端氨基酸)可以通过天然过程如糖基化及其它翻译后修饰或者通过本领域公知的化学修饰技术而被修饰。本发明的多肽中可以存在的已知修饰尤其包括但不限于乙酰化、酰基化、ADP-核糖基化、酰胺化、类黄酮或血红素部分的共价连接、多核苷酸或多核苷酸衍生物的共价连接、脂质或脂质衍生物的共价连接、磷脂酰肌醇的共价连接、交联、环化、二硫键形成、脱甲基化、共价交联的形成、胱氨酸的形成、焦谷氨酸盐的形成、甲酰化、γ-羧化、糖化、糖基化、糖基磷脂酰肌醇(“GPI”)膜锚着点形成、羟基化、碘化、甲基化、肉豆蔻酰化、氧化、蛋白酶解加工、磷酸化、异戊二烯化、消旋化、硒酰化(selenoylation)、硫酸盐化(sulfation)、转移-RNA介导的向多肽中加入氨基酸如精氨酰化和遍在蛋白化。术语“蛋白质”也包括“人造蛋白质”，其指由肽的交替重复构成的线型或非线型多肽。
蛋白质源的非限制性实例包括基于乳的蛋白质、基于植物的蛋白质、基于动物的蛋白质和人造蛋白质。基于乳的蛋白质包括例如酪蛋白、酪蛋白水解物、酪蛋白酸盐(例如，所有形式，包括酪蛋白酸钠、酪蛋白酸钙、酪蛋白酸钾)、乳清水解物、乳清(例如，所有形式，包括浓缩物、分离物、去矿物质的)、乳蛋白质浓缩物和乳蛋白质分离物。基于植物的蛋白质包括例如大豆蛋白质(例如，所有形式，包括浓缩物和分离物)、豌豆蛋白质(例如，所有形式，包括浓缩物和分离物)、卡诺拉蛋白质(例如，所有形式，包括浓缩物和分离物)、其它植物蛋白质，其市售的有小麦蛋白质和分馏的小麦蛋白质、玉米蛋白质及其分馏物(包括玉米醇蛋白)、米蛋白质、燕麦蛋白质、马铃薯蛋白质、花生蛋白质和源自豆、荞麦、扁豆和豆类植物的任何蛋白质。基于动物的蛋白质可包括例如牛肉、家禽、鱼肉、羔羊肉、海鲜、猪肉、蛋或其组合。
本申请内所包含的所有剂量范围包括所述范围内的所有整数或分数数值。
本文所用的“合生元(synbiotic)”是既含有益生元又含有益生菌的补充剂，所述益生元和益生菌一起发挥作用以改善肠的微生物系统。
本文所用的术语“治疗”和“缓解”包括预防性或防止性治疗(其预防和/或减慢所靶向的病理学病症或障碍的发生发展)和治愈性、治疗性或疾病缓和性治疗，包括治愈、减慢所诊断的病理学病症或障碍、减少所诊断的病理学病症或障碍的症状和/或使所诊断的病理学病症或障碍的进展停止；和处于接触疾病的风险中或怀疑已经接触了疾病的患者的治疗，以及患病或已经被诊断为患有疾病或医学病症的患者的治疗。该术语不必然意味着受治疗者被治疗至完全康复。术语“治疗”还指在未患有疾病、但可能有发生不健康情况的倾向(如氮失衡或肌肉损失)的个体中维持和/或促进健康。术语“治疗”和“缓解”还包括一种或多种主要的预防性或治疗性措施的增强或其它方式的加强。术语“治疗”和“缓解”还包括疾病或病症的饮食控制或者用于预防或防止疾病或病症的饮食控制。
本文所用的“管饲”或“管饲物”是以不同于口服施用的方式施用于动物胃肠系统的完全或不完全营养产品或组合物，所述方式包括但不限于鼻胃管、口胃管、胃管、空肠造口术管(“J管”)、经皮内镜下胃造口术(percutaneous endoscopic gastrostomy,“PEG”)、孔，如提供通向胃、空肠的通路的胸壁孔及其它合适的通路孔。
本文所用的术语“维生素”应理解为包括：微小量的对机体的正常生长和活动必需的、从植物和动物食物天然获得的或合成的各种脂溶性或水溶性的有机物质，其非限制性实例包括胆碱、维生素A、维生素B1(硫胺)、维生素B2(核黄素)、维生素B3(烟酸或烟酰胺)、维生素B5(泛酸)、维生素B6(吡哆素、吡哆醛或吡哆胺，或盐酸吡哆素)、维生素B7(生物素)、维生素B9(叶酸)和维生素B12(各种钴胺；常见地，维生素补充剂中的氰钴胺)、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K、叶酸和生物素)，维生素原，衍生物，类似物。
在一个实施方案中，维生素或矿物质源可以包括特定营养素的至少两种来源或形式。这表示维生素和矿物质源的混合物，如在混合饮食中所见到的，并且可以包括天然形式。而且，在个体吸收特定形式有困难时混合物也可以是保护性的，混合物可通过使用不同的转运蛋白提高摄取，或者可以提供特定的健康益处。作为一个实例，存在多种形式的维生素E，最常消耗和研究的是生育酚(α、β、γ、δ)，较不常消耗和研究的是生育三烯酚(α、β、γ、δ)，它们的生物学活性都不同。存在结构差异，以致于生育三烯酚能围绕细胞膜更自由地移动；多项研究报道了各种与胆固醇水平、免疫健康和降低的癌症发生风险有关的健康益处。生育酚和生育三烯酚的混合物将覆盖所述范围的生物学活性。
硒源在起源上可以是无机的(例如亚硒酸盐、硒酸盐)或有机的(例如硒代甲硫氨酸、硒代半胱氨酸、硒酵母(selenoyeast))，它们都存在于日常的混合饮食中。无机来源和有机来源在体内具有不同的、互补的摄取和分配机制，从而使得能最优化对机体的硒供给。
本文所用的“全营养食物”、“全营养食物组分”、“真实食物”或“真实食物组分”应理解为意指当食物为其天然或制备状态(不同于任何减少食物组分)时正常每日饮食中典型地被个体摄取的食物。例如，全营养食物可以包括任何已知的水果、蔬菜、谷物、肉或者蛋白质、碳水化合物或脂肪的来源。“全营养食物”、“全营养食物组分”、“真实食物”或“真实食物组分”可以是加工的，以便它们可用于管饲。在一个实施方案中，该加工是最小程度的以尽可能保持其接近于“未加工的”食物，并且仍然可用于管饲。本领域技术人员应当理解的是，使用“全营养食物”、“全营养食物组分”、“真实食物”或“真实食物组分”不限制使用其它营养素源。例如，组合物中也可以包含粉末状水果和蔬菜。
本文所用的“动物化学物质(zoo-chemical)”指具有基础营养之外的健康益处的功能性食物，并且是动物来源中存在的促进健康的化合物。
很长时间不活动或用一种单一配方饮食饲喂的患者易发生代谢紊乱，所述代谢紊乱可能是由于它们的饮食中缺少多样的或合适的营养价值造成的。例如，长期管饲的患者可能患有这类紊乱。尽管通过管饲可满足患者的基本营养需要，但是目前的管饲配方对于长期维持患者的健康而言不是最佳的。
接受长期管饲的患者常保持单一的饮食来源长达数周、数月或者甚至数年。因此，长期管饲配方不仅必须递送必需的大量营养素和微量营养素，而且必须递送可能有条件地成为对于健康是必需的或重要的其它饮食组份。短期管饲患者将在管饲事件之前和之后消耗口服饮食，从而限制了由于缺少任何有条件地必需化合物所造成的任何负作用。然而，长期管饲患者(通常是久坐的或卧床不起的)可能患有许多健康并发症，例如增加的骨或肌肉损失、轻度炎症、减少的胃肠能动性、增加的胰岛素抗性和降低或改变的免疫系统。具有这些类型的慢性疾病的这类长期管饲患者的营养需要必然不同于需要短期管饲的那些患者。因此，本申请的申请人已经发现患有与活动减少相关的这些病变的患者应当被施用具有适当的钙、维生素D和蛋白质、复合碳水化合物(complex carbohydrate)、纤维(包括益生元)、核苷酸、ω-3脂肪酸、抗氧化剂、植物营养素和/或各种药草、香料和调味剂、或其组合的管饲制剂。尽管长期管饲患者的饲喂需要不同于短期管饲患者，但是本领域技术人员应当理解的是，本发明的组合物可用于短期或长期管饲患者以及接受补充营养物的患者。
许多使用长期管饲制剂的患者是较年长的成年人。尽管衰老过程是自然的，但是存在许多生理变化，如果可能，所述生理变化应当被限制或减慢。这些生理变化包括例如少肌症(sarcopenia)(瘦体重损失)、骨质疏松或骨折的风险增加、肠健康降低、免疫功能改变、氧化应激增加、胰岛素抗性增加和食欲损失。特别是在较年长的成年人中，吞咽困难、中风、头颈癌和神经病学病例(包括但不限于帕金森病、阿尔茨海默病和与衰老相关的其它神经病学变化)是需要管饲的常见情况。
较年长的成年人和久坐的成年人群体之间有许多相似性。给这些患者喂养的营养组合物尤其应当解决肌肉骨胳健康、肠健康、免疫功能、轻度炎症、氧化应激和胰岛素抗性的情况。本申请的申请人已经鉴定了解决经历任何或所有上述生理学影响的成年患者需求的多种关键营养素。
例如，正经历葡萄糖代谢方面的变化(其包括例如胰岛素抗性和葡萄糖摄取受损(impaired glucose uptake))的成年患者可被饲喂营养组合物，该营养组合物包含的成分例如但不限于复合碳水化合物、纤维、药草、香料、植物化学物质和/或调味剂如人参或肉桂。类似地，正经历肠功能方面的变化的成年患者可被饲喂营养组合物，该营养组合物包含的成分例如但不限于纤维(可溶性的和不溶性的)、李子(prune)、核苷酸、益生元和益生菌。
此外，对于正经历高胆固醇血症或高甘油三酯血症的成年患者而言，或者对于预防相关疾病而言，管饲制剂或口服营养补充剂(液体或固体)可包含例如ω-3多不饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸、植物化学物质、植物甾醇/甾烷醇(stanol)、可溶性纤维以及药草、香料和/或调味剂，包括例如蒜或肉桂。然而，饱和脂肪酸应当被限制至小于总能量的7%，胆固醇应当被限制至小于200mg，反式脂肪酸应当也被限制。
包含例如抗氧化剂、核苷酸、益生元和ω-3多不饱和脂肪酸的营养组合物可以被饲喂给正经历免疫功能降低或氧化应激增加的成年患者。
另外，正经历对肌肉骨胳健康(包括例如骨健康和肌肉质量/强度)的影响的成年患者可以被饲喂具有钙、高量的维生素D和高品质的蛋白质的营养组合物。可以在给定的时间施用大的单次量的蛋白质以优化较年长的个体中的蛋白质合成。参见Arnal MA等人,蛋白质脉冲饲喂改善老年女性的蛋白质保持(Protein pulse feeding improves protein retention in elderlywomen),Am.J.Clin.Nutr.,69:1202-8(1999)；还参见Symons等人,衰老不损害对富含蛋白质的餐食的合成代谢反应(Aging does not impair theanabolic response to a protein-rich meal),Am.J.Clin.Nutr.,86:451-6(2007)。实际上，单次量的20-30g蛋白质被认为最佳地刺激蛋白质合成。许多这些情况的细节在下文根据儿科患者的营养需要进一步被讨论。以这种方式，本领域技术人员应当理解的是，成年患者所需的许多营养素也可能是儿科患者需要的。
就儿童而言，存在一些基本概念，所述基本概念适用于大多数(如果不是所有的话)儿科或年轻的成年患者。例如，这些患者需要足够的和合适的营养以确保合适的生长。这些患者也将受益于预防慢性疾病的措施。实际上，降低生命后期发生冠状动脉血管疾病和癌症的风险的预防性营养对于该群体而言可能是特别相关的。
更特别地，可能需要长期饲喂(例如管饲)的儿科患者存在常见的病症。多种病症包括但不限于囊性纤维化、四肢麻痹、脑性瘫痪和神经肌肉障碍。本申请的申请人还已经鉴定了解决经历任何或所有上述生理学影响的儿科患者需求的多种关键营养素。
为了确保足够的生长，儿科患者必须维持足够的营养状况(大量营养素和微量营养素)，并且被饲喂提供足够能量的营养组合物。
具有差的骨健康(其包括但不限于骨质减少和骨质疏松)的儿科患者可以被饲喂具有足够的或高量的钙和维生素D的营养组合物。
通过提供纤维(不溶性的或可溶性的)、益生元纤维和益生菌以及核苷酸可改善儿科患者的肠健康，包括能动性和微生物丛组成(受多种因素影响，包括抗生素使用)。
具有增加的量的脂肪(例如35-40%总能量)、蛋白质以及维生素和矿物质的营养组合物可被饲喂给患有胰腺功能不全和/或脂肪和脂溶性维生素吸收不良的患者。常常给患有胰腺功能不全的患者推荐低脂肪饮食，以减少脂肪泻。
患有炎症的患者可被饲喂包含抗氧化剂、核苷酸、益生元和ω-3多不饱和脂肪酸的营养组合物。
在一个更具体的实例中，脑性瘫痪是长期的、非进展性的运动残疾，其是由生命早期正在发育的脑受损伤造成的。脑性瘫痪一般特征在于运动协调和肌张力的功能障碍。因为长期管饲的儿科患者常受轮椅束缚或者具有严重的走动困难，他们的能量需要显著低于健康儿童的能量需要，但是他们的蛋白质需要通常更高。另外，如下文所述，维持骨健康、预防压迫性溃疡和维持健康的免疫功能、肠健康是通常关注的。这些儿童常需要专有的管饲。
实际上，骨折是由于多种因素而患有痉挛性四肢麻痹(spasticquadriplegia)的儿童的一个显著问题。许多患有脑性瘫痪的儿童服用用于控制发作的抗惊厥药物，且维生素D和钙代谢的改变与一些抗惊厥药的使用相关。参见Hahn,T.J.等人,长期抗惊厥治疗对成年人的血清25-羟基麦角骨化醇水平的影响(Effect of Chronic Anticonvulsant Therapy on Serum25-Hydroxycalciferol Levels in Adults),The New England J.of Med.,pp.900-904(1972)。还参见Hunter,J.等人,服用抗惊厥药的癫痫儿童的改变的钙代谢(Altered Calcium Metabolism in Epileptic Children onAnticonvulsants),British Medical Journal,pp.202-204(1971)。还参见Hahn,T.J.等人,苯巴比妥诱导的维生素D代谢的改变(Phenobarbital-InducedAlterations in Vitamin D Metabolism),J.of Clinical Investigation,Vol.51,pp 741-748(1972)。尽管不完全清楚抗惊厥药物对维生素D状态的影响，但是显然不能走动的儿童骨折的风险增加。
研究已经表明控制癫痫发作的药物如苯巴比妥和大仑丁能改变维生素D的代谢和循环半衰期。研究还已经表明被医疗机构收容且因此不能通过暴露于日光来获得大部分其维生素D需求的服用至少两种抗癫痫发作药物的患者增加它们的维生素D摄入量至约25μg(1,000IU)/天，以维持他们的血清25(OH)D水平在25至45ng/mL(62.5至112.5nmol/升)的中等-正常范围内。认为这应当会预防与抗癫痫发作药物相关的骨软化和维生素D缺乏。本申请的申请人已经发现，如果施用具有增加的量的钙和维生素D的营养组合物，则可以看到患有这类骨健康/抗惊厥问题的儿科患者在这些方面得到改善。
在还有另一个实例中，患有脑性瘫痪和神经肌肉障碍的患者、尤其是儿童也经常处于发生压迫性溃疡或慢性伤口的风险中，且因而可能需要专门的饮食。易发生慢性伤口的个体包括例如长期固定的、受床和椅束缚的和/或正经历失禁的那些、正经历蛋白质-能量营养不良(malnourishment)的那些、患有神经病学、外伤性或末期疾患的那些、或者患有循环或感觉缺陷的那些。参见Agency for Health Care Policy and Research,1992,1994。接受足够营养在预防和治疗这类慢性伤口中起关键作用。
例如，包括蛋白质、维生素A、维生素C、维生素E、锌、精氨酸、瓜氨酸和谷氨酰胺的特定营养素能在降低发生压迫性溃疡的风险中发挥作用，特别是如果怀疑存在缺陷的话。足够的水合作用也在降低发生压迫性溃疡的风险中发挥显著作用。实际上，已经报道与对照组相比，在接受额外的蛋白质、精氨酸、维生素C和锌的组中发生压迫性溃疡的发生率更低(13%对72%)。参见Neander等人,特定的营养补充剂降低老年人的压迫性溃疡的发生率(A specifc nutritional supplement reduces incidence ofpressure ulcers in elderly people),Numico Research,www.numico-research.com。
一旦已经发生慢性伤口或压迫性溃疡，则多种营养素在愈合中发挥重要作用，特定的营养素在该过程的不同阶段具有影响。例如，下面的表1给出了影响伤口愈合的不同阶段的关键营养素。如表1中所示，某些维生素、矿物质和氨基酸应当在伤口愈合的不同阶段存在。
表1
Figure BDA00002672452900201
本申请的申请人已经令人惊奇地发现，如果施用具有增加的量的蛋白质、维生素A、维生素C、维生素E、锌、精氨酸、瓜氨酸和谷氨酰胺的营养组合物，则可以看到患有压迫性溃疡的儿科患者在这些方面得到改善。
预防压迫性溃疡的发生或进展还具有显著的健康-经济关联性。例如，在溃疡的后期压迫性溃疡的平均愈合时间更长，III期和IV期的溃疡比II期需要明显更长的治疗。在英国的疾患研究费用中，显然随着压迫性溃疡的严重程度增加，治疗费用增加。参见Bennett G等人,压迫性溃疡在英国的费用(The cost of pressure ulcers in the UK),Age and Ageing,33:230-235(2004)。在另一个研究中，显示III期和IV期压迫性溃疡的费用比治疗II期压迫性溃疡的费用明显更多。参见Xakellis GC等人,在多种健康护理背景下使压迫性溃疡愈合的费用(The cost of healing pressure ulcersacross multiple health care settings),Adv.Wound Care,9:18-22(1996)。这些重大的费用如下面的表2中所示。
表2
Figure BDA00002672452900211
在另一个实例中，向心型肥胖(central adiposity)已经被与胰岛素抗性和轻度炎症相关联，因此给具有低身体活动的正在生长的儿童提供低能量、高蛋白质饮食可能将会预防胰岛素抗性，从而允许更有效的胰岛素活性并因此允许合成代谢。已经证明高蛋白质饮食调节同化激素如生长激素的分泌。参见Clarke等人，高蛋白质饲喂补充剂对生长激素(“GH”)、胰岛素样生长因子-I(“IGF-I”)和IGF-结合蛋白-3在血浆中浓度的影响以及对成年公羊的脑垂体中GH和针对GH的信使RNA的量的影响(Effect ofhigh-protein feed supplements on concentrations of growth hormone(“GH”),insulin-like growth factor-I(“IGF-I”)and IGF-binding protein-3 in plasmaand on the amounts of GH and messenger RNA for GH in the pituitaryglands of adult rams),J.Endocrinol.138(3):421-427(1993)。还参见J.R.Hunt等人,饮食蛋白质和钙相互作用来影响钙保留：受控的饲喂研究(Dietary protein and calcium interact to influence calcium retention:acontrolled feeding study),Am.J.Clin.Nutr.89(5):1357-1365(2009)。还参见G.Blanchard等人,高蛋白质、低能量饮食所致的迅速体重损失使得肥胖的猪恢复理想的身体组成和胰岛素敏感性(Rapid weight loss with ahigh-protein low-energy diet allows the recovery of ideal body compositionand insulin sensitivity in obese dogs),J.Nutr.134(8Suppl):2148S-2150S(2004)。
这些益处在迅速生长期间特别重要，因为已经证明生长激素轴与生命后期的慢性疾病相关。因此，生长激素轴(包括IGF-1)的调节将使短期和老年患者的临床结果受益。这会导致生活质量和积极的健康经济结果的显著改善。参见J.M.Kerver等人,青少年女性的胰岛素样生长因子系绕的饮食预报物：来自儿童饮食干预研究(DISC)的结果(Dietary predictors of theinsulin-like growth factor system in adolescent females:results from theDietary Intervention Study in Children(DISC)),Am.J.Clin.Nutr.91(3):643-650(2010)。
在另一个实例中，住院的、被医疗机构收容的和正恢复的患者可能处于由肾和/或肺功能差引起的代谢紊乱增加的风险中。虽然机体的血液pH随时间推移被相当好地维持(主要通过肾和肺的调节)，但是饮食摄入能显著影响机体的酸/碱平衡。因此，在维持患者的健康(包括肌肉骨胳和免疫健康)中饮食的酸-碱潜能变得越来越重要。
经摄取并代谢后，食物可分类为产生偏酸性或偏碱性。相关的人摄入数据表明水果和蔬菜较高的饮食支持净碱性(net alkaline)环境，以有助于维持代谢内稳态。相反，已经发现产酸的饮食不利地影响肌肉骨胳健康。通过饮食调整校正轻度代谢性酸中毒可有助于保持骨骼肌质量和改善患有各种病理学病症(包括例如肌肉损失)的患者的健康。
因为长期管饲儿科患者(例如他们的食物源缺少变化)，他们可能特别易于被这类形成酸的饮食影响。尽管肾对中和酸是有效的，但是认为长期暴露于大量酸毁坏肾中和酸的能力，且可能出现潜在损害。因此，可以用碱性化合物(包括但不限于钙)中和这些饮食中的酸(就肌肉而言，谷氨酰胺可作为缓冲剂起作用)。机体中最容易利用的钙源是骨。一种理论是高酸饮食可促进骨丢失，因为机体动用储存的钙来缓冲代谢的酸。该假说认为低酸饮食可导致益处，其包括减弱骨和肌肉损失以及维持肾健康。参见Wachman,A.等人,饮食和骨质疏松(Diet and Osteoporosis),Lancet,1:958-959(1968)；还参见Frassetto L等人,碳酸氢钾减少绝经后女性的尿氨排泄(Potassium Bicarbonate Reduces Urinary Nitrogen Excretion inPostmenopausal Women),J.Clin.Endocrinol.Metab.,82:254-259(1997)。
除了骨特异性作用之外，人相关数据还表明水果和蔬菜的饮食摄入支持净碱性环境，其能帮助调节代谢内稳态。这种净碱性状态已经被与保持瘦体重增强相关联，至少在老年个体中如此。参见Dawson-Hughes B等人,在老年成年人中碱性饮食有助于瘦组织(Alkaline diets favor lean tissuemass in older adults),Am.J.Clin.Nutr.,3月;87(3):662-5(2008)。因此，调控完全营养配方中的磷(P)、钠(Na)、镁(Mg)、钾(K)和钙(Ca)能用于增强净碱性的产生，以进一步最小化内源性骨骼肌蛋白酶解以及保持瘦体重。调控蛋白质源也是如此。
在一个实施方案中，本发明的营养组合物可以以单次量或连续管饲的形式被施用。在一个实施方案中，管饲是以单次量的形式给予的，因为它最大化对饲喂的生理学反应。该方法给患者提供完全营养物，因为在每次饲喂时集中剂量的蛋白质被递送。这种蛋白质的集中供应是增加血浆氨基酸(例如亮氨酸)、刺激蛋白质合成和达到净正蛋白质平衡所必需的。通过增加瘦体重和线性骨生长(增加骨矿物质密度)优化生长需要饲喂后的这种合成代谢状态。所述机制参与上述血清亮氨酸的增加以及合成代谢内分泌反应(包括胰岛素-IGF-1-GH轴的刺激)，从而导致用于肌肉骨胳发育的底物的摄入和生物利用增加(因此导致内脏肥胖的蓄积减少)。
本发明涉及营养产品和组合物，其为需要管饲和/或口服营养补充剂的患者提供足够水平的某些微量营养素和大量营养素，并且其模拟健康的、全营养食物饮食，提供生理学益处和情绪感染力。为了模拟“全营养食物”饮食，本发明的制剂可以例如增加水果和蔬菜的量和种类、增加大量营养素源的种类和包含全营养食物中存在的其它组分，所述组分包括例如核苷酸、植物营养素、药草、香料或调味剂、植物甾醇等。
管饲制剂可模拟健康的、全营养食物饮食的一种方式是增加每天施用的水果和蔬菜的份数。实际上，与目前上市的管饲制剂相比，水果和蔬菜含量的任何增量性增加对于管饲患者或需要口服营养补充剂的患者都将是有益的。从200个流行病学研究的综述来看，增加水果和蔬菜的摄入量降低了多种类型的癌症的风险。参见Block等人,水果、蔬菜和癌症预防：流行病学证据的综述(Fruit，vegetables and cancer prevention:A review ofthe epidemiological evidence),Nutrition and Cancer,18:1-29(1992)。此外，对于每天增加每一份水果和蔬菜而言，冠心病的风险降低了4%。参见Joshipura等人,水果和蔬菜摄入对冠心病风险的作用(The effect of fruitand vegetable intake on risk for coronary heart disease),Ann.Intern.Med.134:1106–1114(2001)。另外，其它研究已经证明了类黄酮消耗的益处和因冠心病死亡的风险降低。主要的类黄酮源包括茶、苹果和洋葱。参见Hertog等人,饮食抗氧化类黄酮和冠心病风险：Zutphen老年人研究(Dietaryantioxidant flavonoids and risk of coronary heart disease:the ZutphenElderly Study),The Lancet,vol.342,Issue 8878:1007-1011(1993)。
本申请的申请人已经发现，提供至少5份或至少400g水果和蔬菜/完全饲喂物为管饲患者提供针对消耗口服全营养食物饮食的个体典型推荐的水果和蔬菜量。在一个实施方案中，在本发明的营养组合物中提供了至少6或7份水果和蔬菜。在又一个实施方案中，在本发明的营养组合物中提供了至少8份水果和蔬菜。在一个实施方案中，所述水果和蔬菜降低多种慢性疾病的风险。
因此，在一个实施方案中，本发明的营养组合物包括全营养食物或真实食物、组分。全营养食物除了公认的大量营养素、维生素和矿物质之外还含有有益的食物组份。这些食物组份中的一些包括植物化学物质和核苷酸，其为使用长期管饲饮食或需要口服营养补充剂的患者提供多种益处，如下面将进一步讨论的那样。
例如，植物营养素在机体内能作为抗氧化剂起作用。参见Carlson等人，全球使用的超过3100种食物、饮料、香料、药草和补充剂的总抗氧化剂含量(The total antioxidant content of more than 3100 foods，beverages，spices，herbs and supplements used worldwide),Nutr.J.,9:3(2010)。因此，提供一定量的植物营养素是有益的。例如，在2008年的报告中，据估计如果个体每天消耗5份水果和/或蔬菜，则多酚摄入量将大于500mg，如果消耗可可、茶或咖啡，则可能接近500-1,000mg。参见Williamson等人,饮食多酚的饮食参考摄入量(DRI)：我们正朝着正确的方向前进吗？(Dietaryreference intake(DRI)value for dietary polyphenols:are we headed in theright direction？),British Journal of Nutrition,99,Suppl.3,S55-59(2008)。
在一项包括芬兰成年人的研究中(n=2007)，多酚(酚酸、花色素以及其它类黄酮、原花色素和鞣花单宁)的平均总摄入量是863±415mg/d；具体种类的摄入量包括641mg/d酚酸、128mg/d总原花色素、47mg/d花色素、33mg/d总类黄酮、12mg/d鞣花单宁、309mg/d异黄酮、0.9mg/d木酚素、5.9mg/d类胡萝卜素和368mg/d甾醇。酚酸摄入的最大贡献者是咖啡，接着是面包和茶；花色素苷的是浆果和浆果产品；黄酮醇、二氢黄酮(flavonone)和黄酮的是水果和茶；原花色素的是苹果、浆果、茶和巧克力；类胡萝卜素的是蔬菜；异黄酮的是大豆产品；木酚素的是种子、大豆产品、黑麦和谷类制品。参见Ovaskainen等人，芬兰成年人的多酚的饮食摄入和主要食物来源(Dietary Intake and Major Food Sources of Polyphenols in FinnishAdults),American Society for Nutrition J.Nutr.138:562-566(2008年3月)。然而，该信息是一个实例，未必是全世界摄入的代表，因为其可根据食物结构和偏好而变化。在另一个接近印第安纳波利斯(Indianapolis)的280人参与的研究中，叶黄素和玉米黄质以及β-胡萝卜素的平均摄入量分别为1101±838和2935±2698μg/d。参见Curran-Celentano等人，在中东人群的成年人中叶黄素和玉米黄质的饮食摄入量、血清浓度和视网膜浓度之间的关系(Relation between dietary intake，serum concentrations，and retinalconcentrations of lutein and zeaxanthin in adults in a Midwest population),American Journal of Clinical Nutrition,Vol.74,No.6,796-802(2001年12月)。
使用USDA标准参考数据库(Release 23)估计食物的植物营养素含量是可能的。该数据库含有例如关于食物中类胡萝卜素含量的数据。所述类胡萝卜素含量的实例包括：(i)1杯剁碎的生胡萝卜(NDB No:11124)：β胡萝卜素10605mcg、α胡萝卜素4451mcg，番茄红素1mcg，叶黄素+玉米黄质328mcg；(ii)1杯菠菜(NDB No:11457)：β胡萝卜素1688mcg，叶黄素+玉米黄质3659mcg；(iii)1杯红色的、成熟的、烹调的番茄(NDB No:11530)：β胡萝卜素703mcg，番茄红素7298mcg，叶黄素+玉米黄质226mcg；(iv)1杯剁碎的生的花茎甘蓝(NDB No:11090)：β胡萝卜素329mcg，α胡萝卜素23mcg，β隐黄质1mcg，叶黄素+玉米黄质1277mcg；(v)1杯冷冻的、剁碎的、烹调的、煮沸的、沥干的(drained)、无盐的花茎甘蓝(NDB No:11093)：β胡萝卜素1098mcg，α胡萝卜素35mcg，β隐黄质2mcg，叶黄素+玉米黄质2015mcg；(vi)1杯生的越橘(NDB No:09050)：β胡萝卜素47mcg，叶黄素+玉米黄质118mcg；(vii)1杯半个的(halves)生草莓(NDB No:09316)：β胡萝卜素11mcg，叶黄素+玉米黄质40mcg；和(viii)1杯带皮的生苹果切片(NDB No:09003)：β胡萝卜素29mcg，β隐黄质12mcg，叶黄素+玉米黄质32mcg。
然而，食物的植物营养素含量可以根据加工、生长条件、栽培品种等而变化。参见Kim HJ等人，烹调和加工过程中植物营养素稳定性和食物功能性的变化(Changes in Phytonutrient Stability and Food Functionalityduring Cooking and Processing),Korean J Food Cookery Sci.,Vol 22No 3:402-417(2006)。因为加工和处理会影响最终产品的植物营养素含量，所以本发明涉及一种管饲物，其含有具有已知/标准化水平的选择的植物营养素的水果和蔬菜成分，并且以在最终产品中维持所需水平的植物营养素的方式被加工。
存在许多可影响各种水果和蔬菜的植物营养素含量的因素。例如，物理因素可包括但不限于温度、压力、氧化/还原电位、pH、酶、金属、沥滤、光、水分活度等。影响食物组份的生物学因素可包括但不限于成熟度、载培品种、组织状况、组成等。参见Kalk,生产和加工因素对主要水果和蔬菜抗氧化剂的影响(Effects of Production and Processing Factors onMajor Fruit and Vegetable Antioxidants),Journal of Food Science,Vol 70,Nr 1(2005);还参见Kim HJ等人,烹调和加工过程中植物营养素稳定性和食物功能性的变化，Korean J Food Cookery Sci.,Vol 22No 3:402-417(2006)。取决于植物营养素/水果或蔬菜，加工可能破坏或提高存在量和/或生物利用度。另外，Kalk报道说在整个加工过程中类胡萝卜素是相对稳定的，而酚类抗氧化剂更易损失。参见Kalk，表3。
此外，已经充分研究了加工对番茄植物营养素水平的影响，以至于热加工增加番茄红素的生物可利用含量。参见Dewanto等人，热加工通过增加总抗氧化剂活性而增加番茄的营养价值(Thermal Processing Enhancesthe Nutritional Value of Tomatoes by Increasing Total Antioxidant Activity),J.Agric.Food Chem.,50(10),pp 3010–3014(2002)。另一方面，其它水果和蔬菜的热加工可降解这些组分。红甘蓝的剧烈加热处理(例如装罐头)导致73%的芥子油苷降解。参见Oerlemans等人，红甘蓝中芥子油苷的热降解(Thermal degradation of glucosinolates in red cabbage),Food Chemistry,95;19-29(2006)。在花茎甘蓝的烹调过程中发现了类似的结果(微波处理后损失74%)。参见Vallejo,F.等人，家庭烹调后花茎甘蓝小花的可食用部分中的芥子油苷和维生素C含量(Glucosinolates and vitamin C content inedible parts of Broccoli florets after domestic cooking),European FoodResearch and Technology,215,310–316(2002)。
其中营养组合物能模拟健康的、全营养食物饮食的另一种方式是增加每天消耗的食物的种类。例如，在大量营养素方面，重要的是营养组合物包含多种蛋白质源、脂肪源和碳水化合物源。实际上，具有多样的蛋白质源、脂肪源和碳水化合物源的制剂更接近于类似全营养食物饮食。在微量营养素方面，维生素和矿物质源包括至少两种特定营养素的来源或形式。
本发明的营养组合物可包含至少4种不同的大量营养素源，其包括例如蛋白质、脂肪和碳水化合物。在另一个实施方案中，可以存在至少5、6、7或8种不同的大量营养素源。在一个实施方案中，营养组合物中存在蛋白质、脂肪和碳水化合物中的至少一种来源。然而，本领域技术人员应当理解的是，可以存在至少8种不同大量营养素源的任意组合。例如，本发明的营养组合物中可以有3种或更多种蛋白质源。在一个实施方案中，本发明的营养组合物中可以有3种或更多种碳水化合物源。在另一个实施方案中，本发明的营养组合物中可以有至少3种或更多种脂肪源。或者，所述组合物中可以有4种或更多种的蛋白质、碳水化合物、脂肪或纤维源。所述来源可以是相同的来源或不同的来源。在另一个实施方案中，本发明的营养组合物中可以有至少3种或更多种纤维源。
在一个实施方案中，当递送提供用于支持生长发育的基本营养需要的高品质蛋白质混合物时，可以包含植物蛋白质以进一步提高制剂的净碱性特性。基于特定植物蛋白质(例如豌豆蛋白质分离物)的营养特性，能包含在制剂中的植物蛋白质源的量存在局限。例如，豌豆蛋白质的氨基酸谱包括所有必需氨基酸。豌豆蛋白质相对富含精氨酸，但是含硫氨基酸、甲硫氨酸和半胱氨酸有限。然而，例如，将豌豆蛋白质分离物与具有足够的含硫氨基酸的完全蛋白质源(如乳蛋白质或完全植物蛋白质)混合以补偿这类不足是可能的。卡诺拉蛋白质(即，分离物、水解物和浓缩物)是一种这样的植物蛋白质，其能提供明显量的含硫氨基酸以进一步扩充向患者递送必需蛋白质品质的氨基酸谱。另外，动物衍生的蛋白质典型地比植物蛋白质更富集含硫氨基酸。此外，考虑到与例如管饲相关的粘度限制的可能性和维持蛋白质的必需营养价值的需要，制剂可以包含约10-50%来自植物来源的蛋白质。
本发明的组合物也可以使用具有相关健康益处和/或情绪感染力的大量营养素源的混合物。例如，蛋白质可以来源于植物来源，同时维持高的蛋白质消化率校正氨基酸评分(Protein Digestibility Corrected Amino AcidScore,“PDCAAS”)。脂肪源可包括橄榄油和卡诺拉油(canola oil)，并且可以较少精制以维持较高的多酚含量。
本领域技术人员应当理解的是，本发明的营养组合物的蛋白质含量可以比具有高量蛋白质的实施方案中典型的长期管饲制剂更高。例如，对于男性和女性而言蛋白质的推荐膳食供给量(“RDA”)均是0.80g良好品质的蛋白质/kg体重/天，并且是基于现有氮平衡研究的仔细分析得出的。参见National Academy of Sciences,Institute of Medicine,Food and NutritionBoard,能量、碳水化合物、纤维、脂肪、脂肪酸、胆固醇、蛋白质和氨基酸(大量营养素)的膳食参考摄入量(Dietary Reference Intakes for Energy,Carbohydrate，Fiber，Fat，Fatty Acids，Cholesterol，Protein,and Amino Acids(Macronutrients))，第10章(2005)。在一个实施方案中，本发明的组合物为患者提供量为约1.0-2.5g/kg体重/天的蛋白质。在另一个实施方案中，本发明的组合物为患者提供量为约1.5-2.0g/kg体重/天的蛋白质。因此，本发明的组合物可为患者提供量为几乎是男性和女性的蛋白质RDA的两倍的蛋白质。
在另一个实施方案中，以提供约5至约40%来自蛋白质的能量/天的量提供蛋白质。在另一个实施方案中，以提供约10%至约35%来自蛋白质的能量/天的量提供蛋白质。在另一个实施方案中，以提供约25%至约30%来自蛋白质的能量/天的量提供蛋白质。
复合碳水化合物或全营养谷物(whole grain)的来源例如糠麸(bran)、燕麦片、大麦、豆、米和豌豆可以用在本发明的组合物中，如膳食指导咨询委员会膳食指导原则(Dietary Guidelines of the Dietary GuidelinesAdvisory Committee)所推荐的那样。任何合适的碳水化合物均可用在本发明的营养组合物中，包括但不限于蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、固体玉米糖浆、麦芽糖糊精、改性淀粉、直链淀粉、木薯淀粉、玉米淀粉或其组合。碳水化合物可以以足以提供总能量的约40%至约70%的量被提供。在一个实施方案中，碳水化合物以足以提供营养组合物总能量的约45%至约65%的量被提供。
本发明的营养组合物中还可包含脂肪源。脂肪源可包括任何合适的脂肪或脂肪混合物。例如，脂肪源可包括但不限于植物脂肪(如橄榄油、玉米油、葵花油、菜子油、榛子油、豆油、棕榈油、椰子油、卡诺拉油、卵磷脂等)、动物脂肪(如乳脂、牛油、猪油、家禽脂肪、鱼油等)或其组合。另外，脂肪如橄榄油和卡诺拉油可用在本发明的组合物中，并且通常意味着具有心脏健康益处。脂肪可以以足以供总能量的约20%至约40%的量被提供。在一个实施方案中，脂肪以足以提供营养组合物总能量的约25%至约35%的量被提供。
就水果和蔬菜而言，本发明的组合物可以通过混合和使用多种不同类型的水果和蔬菜来增加每天消耗的食物的多样性。本发明的营养组合物可以以消耗全营养食物饮食的个体推荐的量提供水果和蔬菜。在一个实施方案中，有效量是至少约3份水果和蔬菜。在一个实施方案中，营养组合物包括约4至约10份水果和蔬菜。在一个实施方案中，营养组合物包括至少约6或7份水果和蔬菜。在一个实施方案中，任何增量的水果和蔬菜是有益的。
本发明的营养组合物中所包含的水果可以包括任何已知的水果，例如但不限于苹果、香蕉、椰子、梨、杏、桃、蜜桃、梅李(plum)、樱桃、黑莓、覆盆子、桑葚、草莓、酸果蔓、越橘、葡萄、李子、葡萄柚、猕猴桃、大黄、番木瓜、甜瓜、西瓜、石榴、柠檬、酸橙、橘子、橙或柑、红橘、番石榴、芒果、菠萝等。类似地，蔬菜可以包括任何已知的蔬菜，例如但不限于苋菜、芝麻菜(arugula)、抱子甘蓝(brussels sprouts)、甘蓝、芹菜莴苣、菊苣(radicchio)、水芥(water cress)、菠菜、南瓜、南瓜属植物的果实、蘑菇、豌豆、豆、甜菜、胡萝卜、马铃薯、萝卜、芜菁甘蓝(rutabaga)、芜菁(turnip)等。
也可以包括来自五种不同颜色类别的水果和蔬菜，其代表制剂中提供的植物化学物质类型的多样性。参见Heber D等人，用科学改变饮食模式(Applying Science to Changing Dietary Patterns),J.Nutr,131:3078S-3081S(2001)。植物化学物质是在许多水果和蔬菜以及其它食物中发现的非营养化合物。存在成千上万种植物化学物质，其可分类为类黄酮以及同源酚类和多酚化合物、萜类化合物例如类胡萝卜素和植物甾醇，或生物碱和含硫化合物。
就水果和蔬菜的颜色组别而言，本发明的组合物可包含至少一种植物/蔬菜，其来自绿色、蓝色/紫色、红色、橙色和白色中的各种。绿色水果/植物包括例如菠菜、花茎甘蓝、豌豆、豆和猕猴桃。蓝色/紫色水果/蔬菜包括例如葡萄、越橘和茄子。红色水果/蔬菜包括例如覆盆子、酸果蔓和番茄。橙色水果/蔬菜包括例如胡萝卜、芒果、南瓜、橙或柑和南瓜属植物的果实。白色水果/蔬菜包括例如花椰菜、洋葱和香蕉。因此，可以通过包括来自所有颜色组别的水果和蔬菜来使营养素和植物营养素含量发生变化。本领域技术人员应当理解的是，该列表不是穷尽性的，除了上面列出的那些之外，也可以使用其它颜色的水果/蔬菜。本领域技术人员应当理解的是，任何已知的水果和蔬菜均可用在本发明的营养组合物中。此外，本领域技术人员还应当理解的是，水果和/或蔬菜可以以有效实现上述优点的任何量被提供。
植物化学物质在机体中是有活性的，并且一般类似于抗氧化剂起作用。它们似乎还在炎性过程、凝块形成、哮喘和糖尿病中发挥有益作用。研究人员已经为此建立了从植物化学物质的消耗中获取最大益处的理论，由于复杂的、天然的组合和潜在的协同作用，它们应当作为全营养食物的一部分被消耗。参见Liu RH.,水果和蔬菜的健康益处来自植物化学物质的相加作用和协同作用(Halth benefts of fruit and vegetables are from additiveand synergistic combinations of phytochemicals),Am.J.Clin.Nutr.,78:517S-520S(2003)。这可以部分解释与消耗全营养(whole)水果和蔬菜相关的健康益处。增加水果和蔬菜的摄入量与许多慢性疾病的风险降低相关。为了增加本发明的营养组合物的植物化学物质谱，在一个实施方案中，所述组合物包含多种含有这些化合物的水果和蔬菜。
管饲配方能模拟健康的、全营养食物饮食的另一种方式是包含在健康的、全营养食物饮食中典型存在的食物组分。为实现此目的，本发明的组合物可具有添加的香料、药草或调味剂，其具有有目的的健康益处，例如抗氧化剂活性，或者提供对某些群体的情绪感染力。例如，本发明的组合物可包含蒜和/或肉桂以降低胆固醇和降低血压，包含人参和肉桂用于血糖控制，包含姜黄、姜黄素、罗勒、迷迭香、薄荷和柠檬草用于抗致癌性质，包含姜用于关节炎疼痛，包含银杏和人参用于认知功能，包含姜黄素和姜用于抗炎性质，包含姜用于抗恶心，包含药草用于改善总体健康状况。
食物和味道的多样性可以供养肠中的各种味感受器。可以递送增加的种类的食物和/或食物组分和调味料以刺激肠中的特定味感受器，从而引发不同的生理学反应。例如，在胃肠道中已经鉴别了鲜味感受器，其感觉美味(蘑菇、海鲜、发酵的大豆调味剂或常见的增味剂如谷氨酸一钠(“MSG”)和/或肌苷-5’-一磷酸(“IMP”))的存在。动物数据已经表明向饮食中添加MSG和/或IMP改善粘液的分泌和小肠的保护。在一个实施方案中，蘑菇和发酵的大豆调味剂可被加入到本发明的组合物中，因为蘑菇和发酵的大豆调味剂例如酱油含有最高的天然存在水平的这些化合物，能用作用于供养胃肠道的管饲制剂的成分。以这种方式，鲜味感受器活化可以在葡萄糖代谢(增加GLP-1释放)和十二指肠粘膜保护和再生(由GLP-2从L细胞中释放导致的)方面具有双重益处。参见Nakamura E等人，不含饮食的谷氨酸在胃肠功能中的生理学作用(Physiological roles of dietary free glutamatein gastrointestinal functions),Biol.Pharm.Bull.,31,10:1841-1843(2008);Kojo A等人,“鲜”物质谷氨酸对NSAID诱导的大鼠小肠损伤的发生和愈合的影响(Effects of glutamate，the“umami”substance，on development andhealing of NSAID-induced small intestinal lesions in rats),在消化疾病周(Digestive Disease Week)上提交的摘要2010(W1345);Wang J等人,鲜味感受器活化增加大鼠经由GLP-2释放的十二指肠碳酸氢盐分泌(Umamireceptor activation increases duodenal bicarbonate secretion via GLP-2release in rats),在消化疾病周上提交的摘要2010(W1719)。
此外，已经证明刺激其它味感受器在动物或细胞培养物研究中具有作用。例如，刺激肠中的苦味感受器增加CCK释放和延迟胃排空。参见ChenMC等人,苦刺激诱导肠内分泌STC-1细胞的Ca2信号发送和CCK释放(Bitter stimuli induce Ca2 signaling and CCK release in enteroendocrineSTC-1 cells:role of L-type voltage-sensitive Ca2 channels),Am.J.Physiol.Cell Physiol.291,C726-C739(2006);Jang HJ等人,肠表达的尝味和味感受器调节胰高血糖样肽1的分泌(Cut expressed gustacin and taste receptorsregulate secretion of glucagon-like peptide 1.),Proc.Natl.Acad.USA104:15069-74(2007);Margolskee RF等人,肠中的T1R3和味导素感受调节Na-葡萄糖协同转运蛋白1表达的糖(T1R3 and gustducin in gut sensesugars to regulate expression of Na-glucose cotransporter 1.),Proc.Natl.Acad.USA 104:15075-80(2007);Mace OJ等人,大鼠小肠中的甜味感受器刺激葡萄糖(Sweet taste receptors in rat small intestine stimulate glucose),J.Physiol.582.1,pp 379–392(2007)。
在一个实施方案中，本发明的组合物包含用于心脏健康的植物甾醇以减少肠中的胆固醇吸收。植物固醇(也称为植物甾醇)是一类植物中天然存在的类固醇。植物固醇以少量天然存在于植物油中，尤其是沙棘油、玉米油和豆油。从植物油中分离的植物固醇复合物的一个实例是cholestatin，其由菜油甾醇、豆甾醇和菜子甾醇组成。本领域技术人员应当理解的是，本文中可以使用任何已知的植物固醇。在一个实施方案中，可以向每个完全饲喂的本发明的组合物中加入至多约5g植物甾醇。在一个实施方案中，可以向本发明的组合物中加入约1至约4g植物甾醇。在另一个实施方案中，可以向每个完全饲喂的本发明的组合物中加入约2g植物甾醇。以这种方式，植物甾醇在含有胆固醇的组合物或口服营养补充剂(其中消费者消耗含有胆固醇的其它食物类别)中可能是有益的。然而，在另一个实施方案中，一些长期管饲患者接受非常小量的外源性胆固醇。在这种情况下，本发明的组合物可以不包含可能妨碍胆固醇的甾醇。
如上文所讨论的那样，核苷酸是在多种类型的食物中存在的食物组份，所述多种类型的食物尤其包括红肉、器官肉、家禽、鱼肉、有壳水生动物、扁豆、豆、芦笋和发酵饮料。尽管内源性合成构成了核苷酸的主要来源，但是核苷酸也可以以动物和植物起源的所有食物中天然存在的核蛋白的形式被获取，所述食物包括例如动物蛋白质、豌豆、酵母、豆和奶。此外，食物中RNA和DNA的浓度取决于细胞密度。因此，肉、鱼和种子比奶、蛋和水果具有更高的核苷酸含量。作为结果，器官肉、新鲜的海鲜和干燥的豆科植物是丰富的食物来源。尽管是一种需要高能量的过程，但是核苷酸的内源性合成似乎在健康个体中是足够的。然而，在生长或应激的情况例如肠损伤、脓毒症和免疫攻击期间对外源性(饮食来源的)核苷酸存在需求。参见Kulkarni等人,饮食来源的核苷酸在免疫功能中的作用：综述(TheRole of Dietary Sources of Nucleotides in Immune Function:A Review),J.Nutr.,vol.124pp.1442S-1446S(1994)。因此，一些使用长期管饲的群体(老年、儿科群体、久坐的、卧床不起的和具有伤口的那些)或需要口服营养补充剂的患者可特别从外源性核苷酸受益。
本领域技术人员应当理解的是，尽管内源性合成构成了核苷酸的主要来源，但是核苷酸也能以动物和植物起源的所有食物中天然存在的核蛋白的形式被获取，所述食物包括例如动物蛋白质、豌豆、酵母、豆、奶等。
已经提出细胞能荷是一种有利于合成代谢或分解代谢过程的重要细胞控制物。细胞能荷被定义为：能荷=(ATP+1/2ADP)/(ATP+ADP+AMP)，其中ATP、ADP和AMP分别表示腺苷5’-三磷酸、-二磷酸和-一磷酸。代谢应激、营养应激或这两者均可导致腺苷酸库的核苷酸损失，并且在这些情况下是有条件地必不可少的。维持细胞能荷可减弱由代谢应激、营养应激或这两者所导致的分解代谢过程的上调，其包括蛋白质破坏。
AMP蛋白激酶(“AMPK”)是一种用作细胞能荷感受器的蛋白质，其响应于ATP/AMP以及磷酸肌酸/肌酸(“PCr”/“Cr”)变化比而用于根据可用能量优化细胞过程。特别地，AMPK能靶向于骨骼肌蛋白质合成的翻译控制以及上调遍在蛋白质蛋白酶体通路。
另外，核苷酸可通过改善伤口部位对感染的抵抗力而在压迫性溃疡的营养控制中有益。长期核苷酸补充可对抗与生理应激相关的激素反应，从而导致增强的免疫反应。
还已经就饮食核苷酸对淋巴细胞功能和细胞免疫性的影响在啮齿类模型中进行了广泛实验。证明表明不存在饮食核苷酸确实显著降低特异性和非特异性免疫反应。观察结果包括响应于促分裂原淋巴细胞的成熟和增殖减少、对细菌和真菌感染的抵抗力降低以及同种异体移植物存活增加。
淋巴细胞分化和增殖可被特定核苷刺激，并且进而核苷酸代谢可以被淋巴细胞活化和功能阶段影响。此外，在被刺激的淋巴细胞中嘌呤和嘧啶的新合成和再利用增加。作为支持，在用缺少核苷酸的饮食饲喂的啮齿类动物的未分化的骨髓和胸腺细胞中已经鉴定了未分化的T细胞的已确定的标记物—末端脱氧核苷酸转移酶(“TdT”)。
用不含核苷酸饮食喂养的啮齿类动物的体外和体内研究已经证实了抑制的细胞介导的免疫反应。来自不含核苷酸的宿主的脾淋巴细胞显示了对促分裂原的增殖响应的显著减少、白介素-2(“IL-2”)产生减少以及更低的IL-2受体和Lyt-1表面标记物水平。IL-2是一种针对淋巴细胞的生长因子，而Lyt-1是辅助性-诱导性T细胞免疫性的标记物。迟发型皮肤超敏反应也更低。
加入RNA或尿嘧啶大量地逆转了这些反应，这提示了嘧啶的不可轻视的作用和/或有限的对其再利用的能力。此外，还证明饮食核苷酸比单独的卡路里和蛋白质多得多地逆转继发于蛋白质-卡路里营养不良的免疫反应丧失。然而，该逆转仅限于嘧啶。
核苷酸在细菌和真菌感染中的作用的研究也已经揭示了增加的抗性。与用不含核苷酸饮食喂养的啮齿类动物相比，用含核苷酸饮食喂养的啮齿类动物显示出对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的静脉内攻击的显著抗性。观察到吞噬(phygocytose)金黄色葡萄球菌的能力降低。此外，在用白假丝酵母(Candida albicans)进行类似攻击后，观察到用不含核苷酸饮食喂养的啮齿类动物存活时间减少。证明了加入RNA或尿嘧啶、而不是腺嘌呤增加存活时间。
不含核苷酸饮食的免疫抑制作用也已经在啮齿类动物中产生了延长的心脏同种异体移植物存活以及与环胞菌素A的协同免疫抑制作用。这些发现证实了对T-辅助细胞数量和功能的影响。已经提出了多种作用机制来解释这些发现。限制外源性核苷酸被认为经由对辅助性-诱导性T细胞的作用影响抗原加工的初始阶段和淋巴细胞增殖，如通过主要淋巴样器官(primary lymphoid organ)中TdT的水平增加所证实的那样。这也表明了未定型的T-淋巴细胞反应的抑制。此外，核苷酸限制可导致细胞周期G期的T淋巴细胞的抑制，从而抑制淋巴细胞向S期的转变以禁止必需的免疫信号。核苷酸限制也可降低天然杀伤(“NK”)细胞的细胞溶解活性和降低巨噬细胞活性。
饮食核苷酸也可调节T-辅助细胞介导的抗体产生。调查核苷酸对体液免疫反应的作用的研究的综述鉴定了在体外和体内动物模型中的作用以及在人体系中的体外作用。在T细胞依赖性抗原启动的啮齿类动物脾细胞中的体外观察结果显示含酵母RNA的培养物中产生抗体的细胞的数量显著增加。向正常菌株中加入RNA证实了类似的结果，并且通过T-细胞耗竭来消除。因此，抗体不响应于T-细胞非依赖性抗原或多克隆B细胞活化而增加。酵母RNA的特异性抗体反应被归因于核苷酸。
还已经证明响应于T细胞依赖性抗原和刺激在体外成年人外周血单核细胞中免疫球蛋白产生增加。特别地，这包括免疫球蛋白M(“IgM”)和G(“IgG”)产生的增加。响应于T细胞依赖性刺激在功能不成熟的脐带单核细胞中IgM产生也增加。
因此，在核苷酸不足的状态下，掺入的饮食核苷酸能潜在地发挥类似的体内免疫作用。在用不含核苷酸的饮食长期喂养的啮齿类动物中，对T-细胞依赖性抗原的抗体反应被抑制，补充核苷酸快速恢复了免疫功能。然而，用于补充的混合物显示对抗原-依赖性抗原的体外抗体产生没有作用，这表明核苷酸对局部的、特定的免疫反应有作用。另外，在存在核苷酸的情况下，在啮齿类动物脾细胞中观察到抗原-特异性免疫球蛋白-分泌细胞的数量显著增加。加入AMP、GMP或UMP也导致了啮齿类动物的IgG反应增加。还证明了GMP增加IgM反应。在早产儿中进行的关于核苷酸补充配方的研究已经显示在生命的前三个月中IgM和IgA的循环水平增加以及在生命的第一个月中对抗α-酪蛋白和β-乳球蛋白的特异性IgG的浓度较高。在接受含饮食核苷酸的配方的正常婴儿中，针对低反应抗原的特异性IgG水平也可增加。
机械地，体外和体内观察结果被认为涉及核苷酸对抗原呈递的T-辅助细胞的作用、经由与T细胞的细胞表面分子相互作用的调节、响应于抗原刺激的T细胞的被抑制的非特异性活化和通过静息T细胞介导的增加的特异性抗体反应。因此，饮食核苷酸可有利于T细胞分化与主要参与B细胞反应的T-辅助-2细胞的平衡。因此，显然核苷酸以及植物化学物质能为患有任何上述病症的患者提供多种生理学益处。
本领域技术人员应当理解的是，任何已知的水果和蔬菜均可用在本发明的营养组合物中。此外，本领域技术人员还应当理解的是，水果和/或蔬菜可以以有效提供营养物以实现上述优点的任何量被提供。本领域技术人员还应当理解的是，核苷酸的主要来源包括红肉、器官肉、家禽、鱼肉、有壳水生动物、扁豆、豆、芦笋等。在一个实施方案中，本发明的营养组合物可以以至少约10mg/100千卡的量提供核苷酸。在一个实施方案中，营养组合物包含约13mg/100千卡至约19mg/100千卡的核苷酸。在一个实施方案中，营养组合物提供约16mg/100千卡的核苷酸。
在另一个实施方案中，营养组合物可包含聚合形式的核苷酸。所述核苷酸可以以约0.9至约1.5g/1000千卡的量存在。在一个实施方案中，所述核苷酸可以以至多约1.2g/1000千卡的量存在。如上所述，本领域技术人员应当理解的是，尽管水果和蔬菜可提供一定量的核苷酸，但是外源性合成也可构成核苷酸的一个主要来源。
在一个实施方案中，为了给患者提供合适的营养物、但是控制体重增加、同时不损害肌肉骨胳健康，本发明的营养组合物可以是低热量的(例如，以低量的饮食卡路里为特征)。典型地，低热量的饮食通常提供1,000至1,200千卡/天。本发明的营养组合物可以具有约0.3至约1.0千卡/ml的热量密度(caloric density)。在一个实施方案中，本发明的营养组合物具有约0.5至约0.8千卡/ml的热量密度。管饲制剂也可具有约1.0千卡/mL至2.0千卡/mL的平均热量密度至高热量密度。
重量克分子渗透浓度(osmolality)是溶质渗透压摩尔/千克溶剂的计量方式(osmol/kg管饲物或Osm/kg管饲物)。在一个实施方案中，本发明的营养组合物可具有小于或等于800mOsm/kg水的重量克分子渗透浓度。在另一个实施方案中，本发明的营养组合物具有小于或等于400mOsm/kg水的重量克分子渗透浓度。在另一个实施方案中，本发明的营养组合物具有小于或等于380mOsm/kg水的重量克分子渗透浓度。
在一个实施方案中，营养组合物进一步包含一种或多种益生元。益生元的非限制性实例包括阿拉伯胶、α葡聚糖、阿拉伯半乳聚糖、β葡聚糖、右旋糖苷、低聚果糖、岩藻糖基乳糖、低聚半乳糖、半乳甘露聚糖、低聚龙胆糖、低聚葡萄糖、瓜尔胶、菊粉、低聚异麦芽糖、lactoneotetraose、低聚乳果糖、乳果糖、果聚糖、麦芽糖糊精、乳低聚糖、部分水解的瓜尔胶、果胶低聚糖、抗性淀粉、回生淀粉、唾液低聚糖、唾液酸乳糖、大豆低聚糖、糖醇、低聚木糖、它们的水解物或其组合。
本发明的营养组合物可进一步包含一种或多种益生菌。益生菌的非限制性实例包括气球菌属、曲霉属、拟杆菌属、双歧杆菌属、假丝酵母属、梭菌属、德巴利酵母属、肠球菌属、梭杆菌属、乳杆菌属、乳球菌属、明串珠菌属、蜜蜂球菌属、微球菌属、毛霉属、酒球菌属、片球菌属、青霉属、消化链球菌属、毕赤酵母属、丙酸杆菌属、Pseudocatenulatum、根霉属、酵母属、葡萄球菌属、链球菌属、球拟酵母属、魏斯氏菌属或其组合。
在营养组合物中还可存在一种或多种氨基酸。氨基酸的非限制性实例包括丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、瓜氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、羟脯氨酸、羟丝氨酸、羟酪氨酸、羟赖氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或其组合。
营养组合物可以进一步包含一种或多种合生元。合生元的实例可以包括例如双歧杆菌(bifidobacteria)和低聚果糖(“FOS”)；鼠李糖乳杆菌GG(Lactobacillus rhamnosus GG)和菊粉；具有FOS的乳酸杆菌(lactobacilli)或双歧杆菌；或者菊粉或低聚半乳糖(“GOS”)。
在营养组合物中可存在一种或多种抗氧化剂。具有抗氧化剂活性的成分的非限制性实例选自药草、香料和调味剂、类胡萝卜素、类黄酮、多酚、木酚素、叶黄素、番茄红素、栎精、柠檬苦素、辅酶Q10(“CoQ10”)、谷胱甘肽、Goji(枸杞属)、lactowolfberry、橙皮苷、硒、维生素A、维生素C、维生素E或其组合。在一个实施方案中，所述药草、香料和调味剂可选自蒜、肉桂、人参、姜黄、姜黄素、迷迭香、薄荷、柠檬草、银杏、姜或其组合。
营养组合物还包括纤维或不同类型的纤维的混合物。纤维混合物可以含有可溶性和不溶性纤维的混合物。可溶性纤维可以包括例如低聚果糖、阿拉伯胶、菊粉等。不溶性纤维可以包括例如豌豆外部纤维。
如上文所讨论的那样，本发明的组合物也可包含各种药草、香料和/或调味剂。包括的药草可选自当归属植物、加州月桂、细香葱、莳萝、樟脑草(catnip)、小茴香、薰衣草、柠檬香膏、马佐林(majoram)、薄荷、牛至、欧芹、迷迭香、芸香、鼠尾草、龙蒿、麝香草、马鞭草或其组合。香料可选自黑胡椒、枯茗、小豆蔻、辣椒、芹菜子、红辣椒、肉桂、丁香、枯茗、蒜、姜、芥末、肉豆蔻、洋葱、红灯笼辣椒、胡椒粒、塔巴斯科辣沙司、姜黄或其组合。调味剂可以是任何天然或人工的调味料或风味增强剂例如MSG、香草提取物等。本领域技术人员应当理解的是，许多药草、香料和调味剂在使用上可能重叠，因此例如一种典型的药草可用作香料。
本发明的组合物可以进一步包含ω-3多不饱和脂肪酸源，所述ω-3多不饱和脂肪酸包括但不限于α-亚麻酸(“ALA”)、二十碳四烯酸(“ETA”)、二十碳五烯酸(“EPA”)、二十二碳五烯酸(“DPA”)、二十二碳六烯酸(“DHA”)、二十四碳五烯酸(tetracosapentaenoic acid)、二十四碳六烯酸(tetracosahexaenoic acid)(尼生酸(nisinic acid))或其组合。ω-3脂肪酸源包括鱼油、家禽、蛋或其它植物或坚果源如亚麻子、核桃、杏仁、藻、磷虾、改性植物或其组合。本发明的组合物也可包含轭合亚油酸(“CLA”)。CLA是一种支持瘦体重和免疫功能的天然存在的脂质。草喂养的牛肉是一种良好的CLA来源。
本发明的组合物也可包含单不饱和脂肪酸，包括例如棕榈油酸、顺式-11-十八碳烯酸和油酸。常见的单不饱和脂肪酸源包括但不限于天然食物如坚果和鳄梨，单不饱和脂肪酸是茶子油和橄榄油(油酸)的主要组分。卡诺拉油是57%–60%单不饱和脂肪，橄榄油是约75%单不饱和脂肪，而茶子油通常是80%以上单不饱和脂肪。其它单不饱和脂肪酸源包括澳洲坚果油、葡萄籽油、花生油、芝麻油、玉米油、全营养谷物小麦、燕麦片、红花油、葵花油、茶油和鳄梨油。
如上文所讨论的那样，本发明还提供了组合物和方法，其为管饲患者和/或他们的护理者提供情绪感染力以及对患者的可能生理学益处。为了提供所述情绪感染力，本发明的制剂可以例如1)掺入有机的、天然的和可忍受的(sustainable)的成分，2)提供某些种族特异性的制剂，使用天然成分来提供颜色，3)提供父母认为对于消耗口服饮食的儿童而言“正常”的儿科友好的食物混合物和/或包装产品，4)提供产生口服刺激和自然进食反应的组分，和/或5)提供模拟典型餐食时间或周期性食谱的管饲方法。
营养组合物(例如管饲制剂)可唤起情绪感染力(和/或潜在生理学益处)的一种方式是提供有机的、天然的和可忍受的成分。例如，本发明的组合物可以包含100%有机水果和/或蔬菜和有机肉产品如鸡肉或牛肉。为了被检验确认是有机的，成分必须根据国家特定的标准进行生长和制造。美国农业部(“USDA”)检验确认为有机的水果和蔬菜或肉(United StatesDepartment of Agriculture(“USDA”)Organic Certified Fruits andvegetables or Meat)规定，水果和蔬菜必须在没有合成的或非有机的农药、杀虫剂或除草剂的情况下生长。
对于有机肉，USDA规定，肉必须在没有使用抗生素和生长激素的情况下生长。有机产品通常不含人造食物添加剂，并且采用较少人工方法如化学熟化、食物辐射、遗传修饰生物等进行加工。在一个实施方案中，本发明的组合物可以包含从自由散养的鸡肉和/或草喂养的牛肉获得的肉和草喂养的牛奶。尽管不是必需的，但是标准如这些标准更符合目前销售的“希望的自然方式”信息。实际上，已知的是奶牛的瘤胃不旨在加工谷物，这些标准确保了肉是在不使用抗生素和生长激素的情况下饲养的。参见Steve Windley,Grass-fed Beef，purehealthMD.com(2008)。
类似地，所有天然成分均可用在本发明的组合物的着色中以避免人工着色的化学物质。例如，为了获得具有红色的组合物，可以向组合物中加入苋菜、甜菜或木槿。或者，为了获得具有黄色/橙色的组合物，可以向组合物中加入姜黄。本领域技术人员应当理解的是，这些仅仅是提供颜色的水果/蔬菜的实例，可以使用任何已知的能为组合物提供颜色的水果或蔬菜。
营养组合物可唤起情绪感染力(和/或潜在生理学益处)的另一种方式是制备种族特异性管饲制剂。在一个实施方案中，本发明的组合物是用典型地被世界特定地区消耗的水果、蔬菜、大量营养素源和香料配制的。例如，管饲制剂可以包含姜黄素或姜黄，且作为印度烹饪制剂销售。姜黄素是香料姜黄(curcuma longa)的一种组分，产生咖哩的黄色。特别是已经证明姜黄素具有抗炎、抗氧化和抗蛋白酶解性质。例如，对于经历瘦体重根本性降低的长期管饲儿科患者，姜黄素可以提供骨骼肌蛋白酶解的一些减弱自由。重要地，已经证明姜黄素拮抗核因子-κβ(NF-κβ)的上调，在摆脱病症过程中该基因无法解决地参与引发负责诱导骨骼肌萎缩的细胞内信号级联。参见Farid等人,饮食姜黄素或N-乙酰基半胱氨酸对NF-κB活性和能走动的、无负担的鼠比目鱼肌收缩性能的影响(Effects of dietary curcuminor N-acetylcysteine on NF-κB activity and contractile performance inambulatory and unloaded murine soleus),J.Clin.Invest.,114(10):1504-11(2005)。
类似地，枯茗、牛至和辣椒粉可被包含在作为墨西哥烹饪制剂销售的组合物中。其它烹饪选择包括但不限于泰国、意大利、地中海或美洲。
营养组合物可唤起情绪感染力的另一种方式是包含儿科友好的食物混合物或父母认为对于消耗口服饮食的孩子而言“正常”的食物。受欢迎的有商标的食物包括例如
Figure BDA00002672452900411
Juicy
Figure BDA00002672452900412
Campbell’s AlphabetSoupTM、鸡块、草莓脆饼、香蕉、苹果酱等。
营养组合物可唤起情绪感染力(和/或潜在生理学益处)的又一种方式是提供额外的、附加的组分，所述组分具有至少一种选自以下的特性：视觉上有吸引力的/促进食欲的、有吸引力的香味、有吸引力的风味或刺激自然进食反应的气味或其组合。这些组分(气味、味道、想法等)也可具有生理学益处，以致于它们引发消化的头部阶段或第一个部分，其会使患者以更类似于口服饮食的方式开始消化过程。因此，消化过程从食物的视觉、气味或想法开始，并且出现生理学过程以启动机体进行消化(例如，分泌唾液、胃酸分泌、胰腺内分泌和外分泌)。
所述附加的组分可以是片剂、锭剂、可溶解的条或口香糖。其可以是或可以不是营养性的或者其可以含有或不含有卡路里。如果预期用于严格的禁水禁食(“NPO”)患者，则所述附加的组分可被调整以确保依从性(例如，提供可溶解的条形式)。
香味可以是本领域已知的任何香味。例如，香味可以是甜点香味，例如但不限于香草、巧克力、草莓、柠檬、乳蛋糕等。香味也可以与种族食物有关，例如咖哩、辣椒粉、烘烤红胡椒(roasted red pepper)、罗勒等。在另一个实施方案中，香味可以是与常见美洲食物相关的香味，所述美洲食物例如但不限于肉糕、鸡肉、烤肉(roast)、马铃薯泥等。通过提供宽范围的香味，患者可在管饲时能选择患者满意的香味。一经打开包装香味即可释放出来，或者也可以通过一刮即嗅装置增强气味。
管饲制剂的包装产品例如和附加的装置可被设计用于模拟餐食。例如，管饲制剂可模拟盘子的外观，因为其可以是具有餐食内含物图片的圆形的、扁平包装产品。患者可以坐下来用“食物盘”进餐。附加的包装产品可以是本领域已知的任何形状或尺寸，并且可以具有模拟食物类别或进食器皿的外观的尺寸和形状。以这种方式，管饲包装产品将模拟餐食，且包括额外的、附加的组分(例如锭剂、可溶解的条、口香糖)，其一经打开/消耗即释放出食物香味。患者将锭剂、可溶解的条、口香糖放入他的/她的口中以感受风味。这允许更“自然的”进食程序，且刺激自然进食反应(例如头部阶段、气味、味道、想法等)。本领域技术人员应当理解的是，附加的包装产品必须具有特别的形状，可以具有本领域已知的任何尺寸和形状，或者可以与管饲制剂分别销售。
附加的组分的益处涉及模拟头部阶段和促进口腔卫生。目前制剂递送的方法包括直接递送到胃肠道中，其避开了消化的第一个阶段—头部阶段。消化的头部阶段导致胃酸分泌、胰腺酶(包括胰岛素)的释放，并且因此可改善消化和对配方的抗性。避开消化的第一个阶段，理论认为存在一些生理学后果。首先，避开食道的蠕动，理论认为在整个胃肠道中“进度”受到影响。第二，不使用口服饮食，口/胃肠道肌肉可能萎缩，其会导致恢复延迟或者在重新开始口服饮食后可能出现问题。第三，发现了肠中的味感受器，在口和肠味感受器之间可缺少信息交流。最后，特别是在糖尿病患者中并且与头部阶段期间胰岛素的早释放有关，可存在血糖控制失调。
此外，使用附加的组分也可增强口腔健康(包括唾液产生和口腔微生物丛的组分)，口腔健康对于多个部位的健康而言很重要，已经发现其是死亡的预测物。参见Awano S等人,老年人的口腔健康和肺炎的死亡风险(Oralhealth and mortality risk from pneumonia in the elderly),J.Dent.Res.,87(4):334-339(2008);Ide R等人,口腔症状预测死亡：在日本进行的前瞻性研究(Oral symptoms predict mortaliy:a prospective study in Japan),J.Dent.Res.87(5):485-489(2008)。例如，使用管饲的患者处于口腔健康差的较高风险中，具有较高的报告革兰氏阴性细菌的患病率。参见Leibovitz A等人,长期鼻胃管饲老年患者的唾液分泌和口腔菌丛(Saliva secretion andoral flora in prolonged nasogastric tube-fed elderly patients),IMAJ,5:329-332(2003)。唾液流量减少或口腔健康差与长期管饲的个体常见的多种病症以及用药相关，所述病症包括头颈放射史、唾液腺疾病、囊性纤维化、酒精性肝硬化，所述用药包括抗胆碱能药、抗抑郁药、抗精神病药、利尿剂、抗高血压药、抗组胺剂和非甾体抗炎药。
附加的组分的风味和香味可以与管饲物中存在的食物类似或不类似。以这种方式，附加的组分具有各种风味用于情绪感染力，其允许患者选择他们渴望的风味。例如，如果管饲制剂含有鸡肉，则附加的组分可以闻起来像鸡肉。附加的组分可以具有刺激唾液产生的浓风味。所述浓风味可以是例如酸味、姜味等。
由于附加的组分可以直接放入患者口中，所以附加的组分也可包括功能性组分。例如，所述功能性组分可以包括维持健康的口腔微生物丛的益生菌或触发吞咽反射的辣椒素。
在一个实施方案中，当有口服摄入禁忌(例如吞咽困难、神经病学损伤)时，会使用可溶解的条。
这些类型的额外的、附加的组分可以在有口服摄入禁忌时使用，并且可以允许有特别设计用于模拟进食过程的管饲制剂，进食过程启动机体吸收和使用营养素。在一个实施方案中，附加的组分可以是包装在包装纸中的并且当打开时释放出香味的调味片(flavor tab)。调味片也可以为患者产生许多风味，包括例如用欧芹调味的鸡肉、马铃薯泥等。基于所感觉到的香味和风味，患者可选择他们“渴望的”风味类型。在一个实施方案中，附加的组分(例如调味片)在管饲施用之前即刻和在管饲施用期间使用。调味片可以不含卡路里，并且可以仅含有禁水禁食(“NPO”)饮食允许的成分。
生理学饲喂包括向饮食中引入固定物质(routine)和多样性。所述概念包括模拟早餐、午餐、晚餐、点心模式的单次量饲喂，其中肠内制剂被设计为包括多种食物组分，其代表各种各样的、混合的、周期性食谱饮食。各种单次量饲喂可以根据餐食或周而改变。食谱周期中食物的多样性可以按照包括种族食物和各种香料而被进一步特殊化和多样化。该方案引入了基础营养素之外的全营养食物的益处，提供了具有健康益处的植物化学物质和动物化学物质的来源。所述益处包括但不限于具有与肌骨胳健康、血压、胆固醇水平、血糖控制、癌症、认知功能、炎症有关的益处的氧化应激调节。
按照这些思路，唤起情绪感染力的另一种方式是提供施用模拟规律餐食次数或产生具有独特食物的周期性食谱的营养组合物(例如管饲物)的方法，如上文所述。例如，在一个实施方案中，管饲制剂可以在早餐、午餐和晚餐的正常餐食时间每天施用三次，和/或伴随数次点心。类似地，本发明的组合物可以与有吸引力的或促进食欲的标记或产品名称一起包装。
在另一个实施方案中，可以施用管饲物以便所述施用产生具有独特食物的周期性食谱，所述独特食物具有例如不同的蛋白质源以及不同的水果和蔬菜。本领域技术人员应当理解的是，许多不同的全营养食物的组合可用在本发明的组合物中。如同Clinutren Mix产品一样，所述组合的不同实例包括但不限于火鸡与混合蔬菜、小牛肉(veal)与花茎甘蓝、春季蔬菜混杂物(spring vegetables stew)、鳕与韭葱、匈牙利牛肉、鲑鱼与菠菜、鸡肉与蔬菜以及牛肉与胡萝卜。
在另一个实例中，可以在正常餐食时间施用管饲物。例如，第一次饲喂可以在上午典型的早餐时间施用。第二次饲喂可以在中午左右典型的午餐时间施用，第三次饲喂可以在晚上典型的晚餐时间施用。也可以在模拟点心时间的数个另外的时间施用管饲制剂。
本发明的营养组合物的制剂可以在一次饲喂与另一次饲喂、一天与另一天、一周与另一周或者一个月与另一个月之间不同，以为患者提供多样的食物，所述多样的食物提供不同的营养素。例如，每天的饲喂可以如下变化：每天第一次饲喂(例如，在早餐时间)可以与每天第二次饲喂(例如，在午餐时间)相同或不同，所述的每天第二次饲喂(例如，在午餐时间)可以与每天第三次饲喂(例如，在晚餐时间)相同或不同。每天的饲喂也可以通过在第一天提供第一次饲喂(例如，在早餐时间)并且该饲喂与第二天的第一次饲喂(例如，在早餐时间)相同或不同。对于每天的第二次和第三次饲喂，也是如此。
在另一个实施方案中，饲喂可以在一周与另一周或者一个月与另一个月之间不同。就这方面而言，可以给患者施用一种特定的管饲制剂达一周或一个月，然后将制剂改为第二种制剂。类似地，可以给予患者第一次、第二次和第三次饲喂的每天饲喂食谱，其中每个第一次饲喂在一周或一个月内是相同的，每个第二次饲喂在一周或一个月内是相同的，每个第三次饲喂在一周或一个月内是相同的，然后将饲喂物变成第二种制剂。
无论改变制剂的频率如何，将第一种制剂变成第二种制剂可以包括改变制剂的特定组分。例如，可以在第一天给患者施用具有一定量的蛋白质、碳水化合物和脂肪的管饲制剂。在第二天，可以给患者施用具有相同量的蛋白质和碳水化合物、但脂肪的量增加或减少的类似的管饲制剂。以这种方式，本发明的营养组合物中的大量营养素和微量营养素的量可以在一种制剂与另一种制剂之间不同。在一个实施方案中，营养组合物的至少一种蛋白质源不同于新的或第二种营养组合物。在一个实施方案中，营养组合物的至少一种碳水化合物源不同于新的或第二种营养组合物。在一个实施方案中，营养组合物的至少一种脂肪源不同于新的或第二种营养组合物。
营养组合物可以被施用于具有预先存在的医学病症的或处于发生医学病症的风险中的或具有长期管饲制剂患者常见特征的个体。隐晦的医学病症可以是例如脑性瘫痪、发育停滞、神经肌肉障碍、脑损伤、发育迟缓、免疫缺陷或失调、肌肉骨胳和肠健康受损、骨密度低、压迫性溃疡、慢性伤口、胰岛素抗性或其组合。营养组合物可以是被设计用于任何哺乳动物如人或动物的制剂。在一个实施方案中，营养组合物是管饲制剂。
还提供了改善具有隐晦的医学病症的患者的总体健康的方法。所述方法包括给具有隐晦的医学病症的患者施用管饲制剂，所述管饲制剂包含至少五种不同的全营养食物组分；蛋白质源；脂肪源、碳水化合物源、纤维源以及维生素或矿物质源。所述制剂包含至少五种、六种、七种或八种不同的全营养食物组分，所述全营养食物组分可选自加工的水果、加工的蔬菜、加工的肉、加工的谷物或其组合。
还提供了改善具有隐晦的医学病症的患者的总体健康的方法。所述方法包括给具有隐晦的医学病症的患者施用管饲制剂，所述管饲制剂包含加工的全营养食物、至少七种不同的选自蛋白质、碳水化合物、脂肪、纤维或其组合的大量营养素源以及维生素或矿物质源。所述的至少七种不同的大量营养素源包括至少一种蛋白质、至少一种碳水化合物和至少一种脂肪。所述的至少七种不同的大量营养素源也可包括至少三种不同的蛋白质和/或至少三种不同的碳水化合物和/或至少三种不同的脂肪。
还提供了施用管饲制剂的方法。所述方法包括在对应于典型的早餐时间的一天的第一时间给患者施用具有全营养食物的第一管饲制剂、在对应于典型的午餐时间的该天的第二时间给患者施用具有全营养食物的第二管饲制剂，和在对应于典型的晚餐时间的该天的第三时间给患者施用具有全营养食物的第三管饲制剂。所述的第一、第二和第三管饲制剂包含至少一种蛋白质以及水果和蔬菜中的至少一种。所述的第一、第二和第三管饲制剂各自的蛋白质可以是不同的。所述的第一、第二和第三管饲制剂各自的水果和蔬菜中的至少一种也可以是不同的。也可以在模拟点心时间的数个另外的时间施用具有不同水果和蔬菜以及大量营养素源的管饲制剂。以这种方式，所述方法可包括在典型的每日点心时间施用第四、第五、第六制剂等。
可以在温热和冷的温度下施用本发明的营养组合物。可理论认为含有蛋白质、脂肪、碳水化合物和全营养食物组分的餐食的食物温度的差异可影响消化和生理反应。实际上，现有研究已经证明经由鼻胃管施用的简单食物饮料、增甜的速溶咖啡的温度(热的、温热的、冷的)不影响胃酸分泌、血清胃泌素浓度或胃排空。参见K.McArthur等人,受液体餐食温度影响的人的胃酸分泌、胃泌素释放和胃排空(Gastric acid secretion,gastrinrelease，and gastric emptying in humans as affected by liquid mealtemperature),Am.J.Clin.Nutr.,49:51-54(1989)。
本发明还提供了管饲包装产品。所述包装产品包含为管饲制剂的该包装产品中含有的第一组分。所述包装产品可模拟盘子或食物类别或其组合的形式。所述包装产品进一步包含与第一组分一起被含有的或附着于第一组分的或分开购买的第二组分。所述第二组分由经口消耗的物质组成，具有风味/味道和香味，与第一组分是分开包装的。所述第二组分可以是片剂或锭剂、可溶解的条或口香糖，必要时其可被调整以符合NPO，并且可以被包含在特定尺寸或形状的包装中。
通过使用改善的组合物和其施用方法，本申请的申请人能为成年人和儿科患者提供改善的营养组合物，其具有增加的量和种类的水果和蔬菜、增加的种类的大量营养素源、且添加了全营养食物中存在的其它组分。所述改善的制剂有助于模拟“全营养食物”管饲物，其最佳地满足了目标群体的营养需要，还提供了生理学益处和情绪感染力。
应当理解的是，对本领域的技术人员而言，对本文所述的本发明的优选的实施方案的各种改变和修饰都是显而易见的。在不背离本发明的精神和范围并且不消除其预期优点的情况下可以进行这类变化和修饰。因此，这类变化和修饰均被所附的权利要求书所涵盖。

Claims (20)

1.管饲制剂，其包含：
至少五种不同的全营养食物组分；
维生素或矿物质源；
蛋白质源；
碳水化合物源；和
脂肪源。
2.根据权利要求1所述的管饲制剂，其中所述制剂包含至少六种不同的全营养食物组分或至少七种不同的全营养食物组分。
3.根据权利要求1或2所述的管饲制剂，其中所述的全营养食物组分选自加工的水果、加工的蔬菜、加工的肉、加工的谷物和其组合。
4.根据前面任意一项权利要求所述的管饲制剂，其进一步包含选自以下的植物营养素：类黄酮、类胡萝卜素、同源酚类化合物、多酚化合物、萜类化合物、生物碱、含硫化合物和其组合。
5.根据权利要求4所述的管饲制剂，其中所述的植物营养素是在水果和蔬菜中的至少一种中天然存在的。
6.根据前面任意一项权利要求所述的管饲制剂，其进一步包含典型地被世界特定地区的个体消耗的营养素源，其中所述的营养素源选自水果、蔬菜、药草、香料、调味剂和其组合。
7.根据前面任意一项权利要求所述的管饲制剂，其中所述的全营养食物组分、维生素、矿物质和蛋白质是有机的。
8.管饲制剂，其包含：
加工的全营养食物；
至少七种不同的选自蛋白质、碳水化合物、脂肪和其组合的大量营养素源；
和
维生素或矿物质源。
9.根据权利要求8所述的管饲制剂，其中所述的至少七种不同的大量营养素源包括至少一种蛋白质、至少一种碳水化合物和至少一种脂肪。
10.根据权利要求8或9所述的管饲制剂，其中所述的至少七种不同的大量营养素源包括至少三种不同的蛋白质或至少三种不同的碳水化合物或至少三种不同的脂肪。
11.根据权利要求8至10中任意一项所述的管饲制剂，其中所述的全营养食物组分选自加工的水果、加工的蔬菜、加工的肉、加工的谷物和其组合。
12.根据权利要求8至11中任意一项所述的管饲制剂，其进一步包含选自以下的植物营养素：类黄酮、类胡萝卜素、同源酚类化合物、多酚化合物、萜类化合物、生物碱、含硫化合物和其组合。
13.根据权利要求12所述的管饲制剂，其中所述的植物营养素是在水果和蔬菜中天然存在的。
14.根据权利要求8至13中任意一项所述的管饲制剂，其进一步包含典型地被世界特定地区的个体消耗的营养素源，其中所述的营养素源选自水果、蔬菜、药草、香料、调味剂和其组合。
15.根据权利要求8至14中任意一项所述的管饲制剂，其中所述的全营养食物组分、维生素、矿物质和蛋白质是有机的。
16.改善具有隐晦的医学病症的患者的总体健康的方法，所述方法包括：给具有隐晦的医学病症的患者施用管饲制剂，所述管饲制剂包含至少五种不同的全营养食物组分、维生素或矿物质源、蛋白质源、脂肪源和碳水化合物源。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述患者长期使用所述营养制剂。
18.根据权利要求16或17所述的方法，其中所述患者具有选自以下的特征：老年的、免疫功能改变、氧化应激增加、肠健康受损、葡萄糖代谢和脂质状态改变、肌肉骨胳健康差、压迫性溃疡、慢性伤口、久坐、卧床不起和其组合。
19.根据权利要求16至18中任意一项所述的方法，其中所述的隐晦的医学病症选自脑性瘫痪、发育停滞、神经肌肉障碍、脑损伤、发育迟缓、免疫缺陷、骨密度低、压迫性溃疡、慢性伤口和其组合。
20.改善具有隐晦的医学病症的患者的总体健康的方法，所述方法包括：给具有隐晦的医学病症的患者施用管饲制剂，所述管饲制剂包含加工的全营养食物、维生素或矿物质源和至少七种不同的选自蛋白质、碳水化合物、脂肪和其组合的大量营养源。
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