KR101176660B1 - 구강 건강의 유지를 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하나 이상의 분리된 LDH 결핍성 뮤탄스 스트렙토코쿠스(mutans streptococcus) 균주 및 하나 이상의 분리된 S. 오랄리스(S. oralis) 균주 및/또는 하나 이상의 분리된 S. 우베리스(S. uberis) 균주를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은, 예를들어 충치, 치주염 및/또는 기타 구강 질환 또는 상처의 하나 이상의 증상을 치료하고/하거나 예방함으로써 구강 건강을 유지시키는데 유용하다.
Description
충치는 치아의 동통 및 생활력의 손실을 유발하여, 치아의 고비용의 치료 또는 적출을 필요로 할 수 있는, 치아의 미네랄 부분의 용해를 특징으로 한다. 충치는 미국에서 5 내지 9세의 아동의 50%, 12 내지 17세의 청소년의 67%, 18세 이상의 성인의 94%가 걸려있다(Morbidity and Mortality Weekly Reports 51: 144-147, 2002). 청결한 치아는 부식되지 않을 것이나, 강한 세정에도 불구하고 치아를 충분히 청결하게 유지시키는 것은 어렵다. 예를들어, 음용수에 대한 불화 나트륨, 규화불화 나트륨 또는 불화규소수소산의 첨가, 및 치약 및 구강세정제를 포함하는 국소용 제형에 대한 불화 나트륨 또는 불화 주석의 첨가를 포함하여, 충치를 예방하거나 완화시키기 위한 다양한 방법이 개발되어 왔다. 중합 물질 또는 밀봉제를 이용하여 치아를 코팅함으로써 충치를 예방하는 것이 사용되어 왔으나, 이러한 기술은 고비용이고, 인산을 이용한 치아의 부식을 필요로 할 수 있고, 충치가 아직 발달하지 않은 아동에게만 효과적일 수 있다. 항생물질을 포함하는 항균제가 또한 충치의 치료법으로서 제안되어 왔다. 항생제는 구강 내에서 산을 생성하는 미생물, 예를들어 스트렙토코쿠스 뮤탄스(Streptococcus mutans)를 사멸시키나, 항생제는 구강 세균의 사멸에 있어 선택적이지 않고, 구강내에 존재하는 이로운 세균도 사멸시킨다. 이는 구강내의 미생물적 불균형을 일으켜, 심각한 결과를 일으킬 수 있다. 따라서, 충치의 치료 및 예방을 위한 보다 효과적인 방법이 당 분야에 요구된다.
악티노바실루스 악티노마이세템코미탄스(Actinobacillus actinomycetemcomitans)(Aa)는 국소형 및 광범위형 사춘기전 치주염(prepubertal periodontitis), 국소형 및 광범위형 유년기 치주염(juvenile periodontitis), 및 급속 진행성 또는 난치성 성인 치주염을 포함하는 조기 발병 치주염의 주요 병인체이다. 치아 손실은 파괴성 치주 질환의 최종적인 유해한 결과이다. 미국의 국가적인 조사는 0.53%의 국소형 유년기 치주염 및 0.13%의 광범위형 유년기 치주염의 이환율을 나타내었다(참조 : Loe & Brown, J. Periodontol. 62:608-616(1991)). 조기 발병 질환이 기타 산업국에서 유사하고, 개발도상국에서는 더욱 빈번하다는 결론을 다수의 연구로부터의 발견으로부터 확인하였다(참조 : Loe & Brown, J. Periodontol. 62:608-616(1991)).
게다가, 일반적으로 성인 집단의 과반수가 감염되는 매우 흔한 질환인 특정 유형의 성인 치주염은 구강 상재 미생물 군의 선택에 의해 야기되는 듯 하다. 이들은 Aa, 포르피로모나스 진지발리스(Porphyromonas gingivalis), 프레보텔라 인터메디아(Prevotella intermedia), 박테로이데스 포르시투스(Bacteroides forsythus), 트레포네마 덴티콜라(Treponema denticola), 캄필로박터 렉투스(Campylobacter rectus) 및 에이케넬라 코로덴스(Eikenella corrodens)를 포함한다.
다양한 유형의 치주염을 치료하기 위한 항생제, 외과술, 및 기계적 치료가 존재하나, 이를 예방하기 위한 방법은 없다. 테트라사이클린은 조기 발병 치주염의 치료에 광범위하게 사용되어 왔다. 그러나, 테트라사이클린에 대한 내성이 발생하는 균주의 우려 뿐만 아니라 기타 병원성 미생물의 과다증식의 가능성이 남아있다. 주어진 치주 질환의 발병에 대해 안전한 예방 및 치료 방법이 당 분야에 요구된다. 전신성 질환(예를들어, 관상동맥 심질환)에 대한 위험 인자로서의 치주 감염의 중요한 역할에 대한 최근의 주의에 비추어 치주 질환의 제어가 또한 매우 중요하다. 따라서, 조기 발병 치주염, 국소형 및 광범위형 유년기 치주염, 및 급속 진행성 또는 난치성 성인 치주염의 치료 및 예방 방법이 당 분야에서 요구된다.
본 발명의 개요
본 발명은 치주염, 충치, 구강 내의 칸디다 또는 진균의 과다증식, 구취, 구강건조증 유도된 충치, 구강 세균 감염 또는 질환, 구강 상처의 치료 및/또는 예방과 같은 구강 건강의 유지를 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명은 구강 건강의 유지를 위한 생균제(probiotic)를 제공한다.
생균제는 동물 또는 인간에게 적용되는 경우에 상재 미생물총(microflora)의 특성을 개선시킴으로써 이들의 숙주에 이로운 효과를 주는 살아있는 단일의 또는 혼합된 배양 미생물이다. 통상적으로, 생균제의 용도는 위장관 건강의 일반적 범주에 집중되었으나, 이로운 유기체를 이용하려는 시도가 질 및 요로 건강을 유지시키기 위한 적용을 포함하는 기타 질환의 예방 또는 치료를 위해 제안되어 왔다. 본 발명의 생균제는 구강 건강을 유지시키기 위해 사용된다.
본 발명의 한 구체예는 하나 이상의 분리된 스트렙토코쿠스 오랄리스(Streptococcus oralis) 균주 및/또는 하나 이상의 S. 우베리스(S. uberis) 균주와 함께 락테이트 데히드로게나아제 결핍성인 하나 이상의 분리된 뮤탄스 스트렙토코쿠스 균주를 포함하는 조성물을 제공한다. 뮤탄스 스트렙토코쿠스 균주는 S. 라투스(S. rattus), S. 크리세투스(S. cricetus), S. 뮤탄스, S. 소브리누스(S. sobrinus), S. 다우네이(S. downeii), S. 마카케(S. macacae), 및 S. 페루스(S. ferus) 중 하나 이상의 LDH 결핍성 균주일 수 있다. 상기 조성물은 담체를 추가로 포함할 수 있다. 뮤탄스 스트렙토코쿠스 균주는 락테이트 데히드로게나아제 결핍성의 자연 발생적 균주 또는 유전학적으로 변형된 균주일 수 있다. 예를들어, 뮤탄스 스트렙토코쿠스 균주는 S. 라투스 균주 JH145일 수 있다. 예를들어, S. 오랄리스 균주는 S. 오랄리스 균주 KJ3 또는 KJ3sm일 수 있다. 예를들어, S. 우베리스 균주는 KJ2 또는 KJ2sm일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예는 하나 이상의 분리된 S. 오랄리스 균주 및/또는 하나 이상의 분리된 S. 우베리스 균주, 및 락테이트 데히드로게나아제 결핍성인 하나 이상의 분리된 뮤탄스 스트렙토코쿠스 균주를 포함하는 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 하나 이상의 분리된 S. 오랄리스 균주 및/또는 하나 이상의 분리된 S. 우베리스 균주, 및 락테이트 데히드로게나아제 결핍성인 하나 이상의 분리된 뮤탄스 스트렙토코쿠스 균주를 포함하는 치약, 추잉검(chewing gum), 로젠지, 구강세정제, 또는 국소용 제제 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 하나 이상의 분리된 S. 오랄리스 균주 및/또는 하나 이상의 분리된 S. 우베리스 균주, 및 락테이트 데히드로게나아제 결핍성인 하나 이상의 분리된 뮤탄스 스트렙토코쿠스 균주를 포함하는 조성물을 피검자의 구강에 투여하는 것을 포함하여, 피검자의 구강 건강을 유지시키는 방법을 제공한다. 상기 조성물은 약 1일에 1회, 약 1주일에 1회, 또는 약 1개월에 1회 피검자에게 투여될 수 있다. 상기 피검자는 포유동물, 예를들어 인간일 수 있다. 구강 건강의 유지는 치주염, 충치, 칸디다 또는 진균의 과다증식, 구취, 구강건조증 유도된 충치 또는 치주염, 구강 세균 감염 또는 질환, 구강 상처 또는 이들의 조합의 치료, 예방, 또는 치료 및 예방 둘 모두를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예는 하나 이상의 분리된 S. 오랄리스 균주 및/또는 하나 이상의 분리된 S. 우베리스 균주, 및 락테이트 데히드로게나아제 결핍성인 하나 이상의 분리된 뮤탄스 스트렙토코쿠스 균주를 포함하는 조합물을 피검자의 구강에 투여하는 것을 포함하여, 치료학적으로 유효한 세균을 이용하여 피검자의 구강에 비영속적으로 콜로니를 형성시키는 방법을 제공한다. 피검자는 포유동물, 예를들어 인간일 수 있다.
따라서, 본 발명은, 예를들어 충치, 치주염, 칸디다 또는 진균 과다증식, 구취, 또는 구강건조증 유도된 충치 또는 치주 질환, 구강 세균 감염 또는 질환, 구강 상처 또는 이들의 조합의 예방 및/또는 치료를 포함하는 구강 건강의 유지를 위한 방법 및 조성물을 제공한다.
도 1은 JH145를 이용한 매일의 치료의 투여 결과를 도시한다.
도 2A-C는 S. 뮤탄스 JH145 ldh 유전자 대 S. 뮤탄스 BHT-2 ldh 유전자 및 상응하는 단백질 서열의 비교를 도시한다.
생균제는 숙주에 건강상의 이점을 수여하기 위해 적당량의 살아있는 미생물을 투여하는 것으로 정의될 수 있다. 본래 "장 건강"을 위해 개발되었으나, 생균제는 현재 면역계 조절, 질 및 요로 건강, 알레르기, 염증 장애 및 고혈압에 대해 연구되고 있다. 세균은 인간의 통상적인 거주자이고, 구강은 300개 이상의 미생물 종에 대한 생태적 적소를 제공한다. 미생물의 상호작용은 논리적으로 치태(dental plaque)의 생태환경을 조절하는데 있어서 매우 중요하고, 이에따른 결과는 구강 건강 또는 질환이다. 하나의 예방적 방법은 보호적인 종의 콜로니 형성 및 성장을 장려하거나, 건강에 유리하게 균형을 잡아주는 미생물총의 확립을 장려하는 것이다. 이로운 효과는 특정 효소(들) 또는 대사물질(들)의 생성을 수반할 수 있거나, 또한 생균 유기체가 신체로 하여 이로운 작용의 생성을 일으키게 할 수도 있다. 또한, 이로운 효과는 영양소 또는 부착 자리에 대한 경쟁에 의해 병원성 미생물의 콜로니 형성 또는 과다증식을 억제시킴으로써 달성될 수 있다.
본 발명은, 예를들어 피검자의 충치, 치주염, 구강 세균 감염 및 질환, 구강 상처, 칸디다 또는 진균 과다증식, 구취, 또는 구강건조증 유도된 충치 또는 치주 질환, 상치 치유의 증진, 또는 이들의 조합의 치료 및/또는 예방을 포함하는 구강 건강의 유지를 위한 조성물, 치료 시스템 및 방법을 제공한다. 본 발명의 조성물은 치료학적 유효량의 하나 이상의 분리된 LDH 결핍성 뮤탄스 스트렙토코쿠스 균주와 함께 치료학적 유효량의 하나 이상의 분리된 S. 오랄리스 균주 및/또는 하나 이상의 분리된 S. 우베리스 균주를 포함한다.
스트렙토코쿠스 오랄리스 및 스트렙토코쿠스 우베리스
스트렙토코쿠스 오랄리스(기존에는 S. 상귀스(S. sanguis) 유형 Ⅱ로 공지됨) 및 S. 우베리스는 치주 균총을 구성하는 미생물의 정상적이고, 건강한 균형을 유지시키는데 있어서 중요한 성분이다(참조 : Socransky et al., Oral Microbiol. Immunol. 3:1-7 (1988); Hillman and Shivers, Arch. Oral. Biol., 33:395-401 (1988); Hillman, et al., Arch, Oral. Biol., 30:791-795 (1985)). S. 오랄리스는 치주 병원체, 예를들어 악티노바실루스 악티노마이세템코미탄스(Aa), 박테로이데스 포르시투스, 및 P. 인터메디아를 억제할 수 있는 과산화수소를 생성한다. 따라서, S. 오랄리스 및 S. 우베리스는 구강 건강의 유지에 유용할 수 있다. 본 발명의 조성물은 하나 이상의 분리된 S. 오랄리스 균주, 예를들어 ATCC 35037, ATCC 55229, ATCC 700233, ATCC 700234 및 ATCC 9811을 포함한다. S. 오랄리스의 기타 균주는 KJ3 및 KJ3sm을 포함한다. KJ3sm은 스트렙토마이신에 대해 내성인 KJ3의 자연 발생적 유전 변이체이다. 스트렙토마이신 내성은 세균의 용이한 분리를 위한 마커를 제공하므로 유리하다. 추가적으로, 스트렙토마이신 내성 균주는 다소 약독화되고, 야생형 균주로서 구강내에서 장기간 생존하지 않는다. 목적이 세균을 지닌 동물의 구강에서의 비영속적인 콜로니 형성인 경우에 상기 특성이 유용하다.
플라크 내의 S. 우베리스는, 특히 치주 병원체, 예를들어 포르피로모나스 진지발리스, 캄필록박터 렉타(Campylocbacter recta), 및 에이케넬라 코로덴스에 의한 콜로니 형성을 방해함으로써 치주 건강과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 조성물은 하나 이상의 분리된 S. 우베리스 균주, 예를들어 ATCC 13386, ATCC 13387, ATCC 19435, ATCC 27958, ATCC 35648, ATCC 700407, ATCC 9927, 균주 KJ2 또는 균주 KJ2sm을 포함할 수 있다. KJ2sm은 KJ2의 자연 발생적 유전 변이체이다. 이는 스트렙토마이신 내성이고, S. 오랄리스의 스트렙토마이신 내성 균주와 동일한 이점을 제공한다. 하나 이상의 분리된 S. 오랄리스 균주 또는 하나 이상의 분리된 S. 우베리스 균주, 또는 둘 모두가 본 발명의 조성물 및 방법에 사용될 수 있다.
뮤탄스 스트렙토코쿠스
본 발명의 조성물은 락트산의 생성이 결핍된 하나 이상의 분리된 뮤탄스 스트렙토코쿠스 세균 종을 포함한다. 이들 균주는, 예를들어 S. 라투스, S. 크리세투스, S. 뮤탄스, S. 소브리누스, S. 다우네이, S. 마카케, 및 S. 페루스를 포함한다. 본 발명의 뮤탄스 스트렙토코쿠스 균주는 L(+) 락테이트 데히드로게나아제(LDH)를 충분히 생성하지 않는다. 이러한 균주는 LDH 결핍성 균주로 언급된다. 뮤탄스 스트렙토코쿠스의 LDH 결핍성 균주는 뮤탄스 스트렙토코쿠스의 야생형 균주보다 75%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99%, 또는 100% 적은 락트산을 생성한다. LDH 결핍성 뮤탄스 스트렙토코쿠스 균주는 뮤탄스 스트렙토코쿠스의 자연 발생적 균주이거나 뮤탄스 스트렙토코쿠스의 유전학적으로 변형된 균주일 수 있다. LDH 결핍성 뮤탄스 스트렙토코쿠스는 구강 내의 충치의 주요한 병인체인 병원성 세균, 예를들어 S. 뮤탄스와 경쟁하고/하거나 이를 대체할 수 있다. LDH 결핍성 뮤탄스 스트렙토코쿠스 균주는 생균제로서 투여되는 경우 구강 내에서 동일한 영양소, 콜로니 형성 자리 등에 대해 S. 뮤탄스와 경쟁할 것이다. 따라서, LDH 결핍성 뮤탄스 스트렙토코쿠스 균주는, 예를들어 충치를 예방하고/하거나 치료하는데 사용될 수 있다. 뮤탄스 스트렙토코쿠스의 LDH 결핍성 균주는 비병원성이고, 병원체가 숙주의 상재 균총의 일부인 경우에 병원성 미생물의 콜로니 형성 또는 과다증식을 예방하기 위해 구강의 미세환경을 변화시키고/시키거나, 구강으로부터 병원성 미생물을 대체한다.
LDH 결핍성 뮤탄스 스트렙토코쿠스 균주의 예는, 예를들어 S. 라투스 JH145(ATCC 31377)(자발적이고, 자연 발생적인 LDH 결핍성 돌연변이)(참조 : JH145 돌연변이 LDH 뉴클레오티드 및 폴리펩티드 서열에 대한 도 2A-C) 및 JH140(ATCC 31341)(화학적으로 변형된 LDH 결핍성 돌연변이)을 포함한다(참조 : Stanshenko & Hillman, Microflora of plaque in rats following infection with an LDH-deficient mutant of Streptococcus rattus, Caries Res. 23:375-377 (1989); Hillman, Lactate dehydrogenase mutants of Streptococcus mutans: Isolation and preliminary characterization. Infect. Immun. 21:206-212 (1978); Abhyankar et al., Serotype c Streptococcus mutans mutatable to lactate dehydrogenase deficiency. J Dent Res 1985 Nov;64(11):1267-71).
뮤탄스 스트렙토코쿠스의 LDH 결핍성 균주는, 예를들어 화학적 또는 물리적 돌연변이 유발 기술을 이용하여 뮤탄스 스트렙토코쿠스 균주로부터 유도될 수 있다. 상기 기술을 이용하여 돌연변이화된 균주는 유전학적으로 변형된 균주로 간주된다. 예를들어, 뮤탄스 스트렙토코쿠스 균주는 돌연변이원, 예를들어 질산, 포름산, 중황산나트륨, UV광, 예를들어 5-브로모-데옥시유리딘(5BU)을 포함하는 염기 유사 돌연변이원, 알킬화기, 예를들어 에틸 메탄 술포네이트(EMS), 메틸 메탄 술포네이트(MMS), 디에틸술페이트(DES), 및 니트로소구아니딘(NTG, NG, MNNG)에 적용될 수 있다(참조 : In Vitro Mutagenesis Protocols, Braman, Ed., Humana Press, 2002).
자연 발생적이고, 자발적인 LDH 결핍성 뮤탄스 스트렙토코쿠스 균주는, 예를들어 문헌[Hillman, Lactate dehydrogenase mutants of Streptococcus mutans: isolation and preliminary charcterization. Infect. Immun. 21:206-212(1978)]에 기술된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 자발적인 LDH 결핍성 돌연변이는 약 10-5의 빈도의 비율로 발생한다(참조 : Johnson et al., Cariogenic potential in vitro in man and in vivo in the rat of lactate dehydrogenase mutants of Streptococcus mutans. Arch. Oral Biol. 25:707-713 (1980)).
자연 발생적이고, 자발적인 뮤탄스 스트렙토코쿠스의 LDH 결핍성 균주는 글루코오스 테트라졸리움 배지상에 세균을 플레이팅시킴으로써 뮤탄스 스트렙토코쿠스의 LDH 생성 균주로부터 식별될 수 있다. LDH 결핍성 뮤탄스 스트렙토코쿠스 콜로니는 글루코오스 테트라졸리움 배지 상에서 상대적으로 크기가 작은 모(parent) 균주의 백색의 콜로니보다 비교적 큰 밝은 적색의 콜로니가 될 것이다. 자연 발생적이고, 자발적인 뮤탄스 스트렙토코쿠스의 LDH 결핍성 균주는 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다.
S. 라투스의 LDH 결핍성 균주가 분리되었다. 요컨대, S. 라투스 BHT-2의 배양물을 토드 휴잇 브로쓰(Todd Hewitt broth)에 밤새 배양시켜 포화시키고, 희석된 샘플을 글루코오스 테트라졸리움 배지 상에 스프레딩시켜 플레이트 당 약 300 개의 콜로니를 발생시켰다. 야생형의 산을 생성하는 콜로니는 상기 배지상에서 백색이다. LDH 결핍성 돌연변이는 밝은 적색이다. S. 라투스 JH145는 스크리닝되는 약 100,000개의 백색 콜로니 중에 하나의 적색 콜로니였다. 따라서, S. 라투스 JH145는 자연 발생적인 LDH 결핍성 돌연변이이다.
뮤탄스 스트렙토코쿠스의 LDH 결핍성 균주, 예를들어 S. 라투스 BHT-2의 LDH 결핍성 돌연변이는 글루코오스 및 기타 당 또는 폴리올의 존재하에서 인큐베이션되는 경우 보다 적은 전체 적정가능한 산을 생성하고, 휴지 배양 및 성장 배양의 경우에 글루코오스의 존재하에서 인큐베이션되는 경우 사실상 보다 적은 락트산을 생성하고, 수크로오스의 존재하에서 성장하는 경우 히드록시아피타이트(hydroxyapitite)에 보다 잘 부착하고 보다 많은 플라크를 축적한다. LDH 활성은 브라운 & 위튼버거(Brown & Wittenberger)에 의해 기술된 바와 같이 검정될 수 있다(J. Bacteriol. 110:604, 1972).
최종 pH는 1% 글루코오스를 함유하는 토드-휴잇 브로쓰 중에 균주(1:100)를 계대배양함으로써 결정될 수 있다. 37℃에서 캔들 자(candle jar)에서 48시간 인큐베이션시킨 후, 580 ㎚에서의 흡광도 및 배양물의 pH가 결정될 수 있다. 배양물의 락트산 농도는 기체-액체 크로마토그래피로 결정될 수 있다(참조 : Salanitro & Muirhead, Quantitative method for the gas chromatographic analysis of short-chain monocarboxylic and dicarboxylic acids in fermentation media. Appl. Microbiol. 29:374-381 (1975); Hillman et al., Acetoin production by wild-type strains and a lactate dehydrogenase-deficient mutant of Streptococcus mutans. Infect. Immun. 55:1399-1402 (1987)).
추가적으로, 당업자에게 공지된 임의의 유전적 변형 기술이 LDH 생성 뮤탄스 스트렙토코쿠스 모 균주로부터 LDH 결핍성 뮤탄스 스트렙토코쿠스 균주를 생성시키기 위해 사용될 수 있다. 예를들어, LDH 유전자 또는 LDH 유전자의 일부가 결손되거나, 예를들어 삽입성 돌연변이 유발 기술을 포함하여 돌연변이 유발될 수 있다. 기타 돌연변이 유발 기술은, 예를들어 상동 재조합, 순환적 서열 재조합, 올리고뉴클레오티드-특이적 돌연변이 유발, 부위-특이적 돌연변이 유발, 에러-프로운 PCR(error-prone PCR), 포스포티오에이트 변형 DNA 돌연변이 유발, 우라실 함유 템플레이트 돌연변이 유발, 갭프트 듀플렉스(gapped duplex) 돌연변이 유발, 포인트 미스매치 리페어(point mismatch repair) 돌연변이 유발, 리페어 결핍성 숙주 균주 돌연변이 유발, 방사능 돌연변이 유발, 결손 돌연변이 유발, 제한 선택 돌연변이 유발, 제한 정제 돌연변이 유발, 부위 포화 돌연변이 유발, 앙상블 돌연변이 유발, 순환적 앙상블 돌연변이 유발, 및 키메라 핵산 생성을 포함한다. 따라서, LDH 유전자를 무력화시키는 임의의 유전적 변형 기술이 LDH 결핍성 뮤탄스 스트렙토코쿠스 균주를 생성시키는데 사용될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 자연 발생적 돌연변이건 유전학적으로 변형된 돌연변이건 간에 LDH 결핍성 균주는 10-7 미만의 격세 유전 빈도(reversion frequency)를 지니고, 락테이트 데히드로게나아제 활성의 모 수준의 10% 미만을 생성시킨다.
본 발명의 조성물
본 발명의 조성물은 락테이트 데히드로게나아제(LDH) 결핍성인 하나 이상의 분리된 뮤탄스 스트렙토코쿠스 균주와 함께 하나 이상의 분리된 S. 오랄리스 균주, 또는 하나 이상의 분리된 S. 우베리스 균주, 또는 하나 이상의 분리된 S. 오랄리스 균주 및 하나 이상의 분리된 S. 우베리스 균주를 포함한다. LDH 결핍성 뮤탄스 스트렙토코쿠스와 S. 오랄리스 및/또는 S. 우베리스의 조합물은 상기 조합물이, 예를들어 충치 및 치주염 둘 모두의 예방 및 치료에 사용될 수 있는 현저한 실질적 이점을 제공한다. 충치 및/또는 치주염의 치료는 충치 및/또는 치주염의 하나 이상의 증상이 영구적으로 또는 일시적으로 완화, 감소, 예방 또는 개선되는 것을 의미한다. 또한, 본 발명의 조성물 및 방법은, 예를들어 구취(입 냄새), 구강건조증(입안 건조)과 관련된 충치 및/또는 치주염, 구강 세균 감염 또는 질환, 구강 상처 및 이들의 조합을 치료하거나 예방하기 위한 항생물질의 치료로 인한 구강 내의 칸디다 또는 진균 과다증식을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 뮤탄스 스트렙토코쿠스, S. 오랄리스 및/또는 S. 우베리스 균주는 임의의 치료학적으로 유효한 비로 존재될 수 있다. 치료학적으로 유효한 것은 충치, 치주염, 세균 감염 또는 질환, 구강 상처, 칸디다 또는 진균 과다증식, 구취, 또는 구강건조증 유도된 충치 또는 치주 질환 또는 이들의 조합의 하나 이상의 증상을 영구적으로 또는 일시적으로 완화, 감소, 예방 및/또는 개선시키는데 유효한 것을 의미한다. 또한, 치료적으로 유효한 것은 구강 내의 상처 치유를 촉진시키는데 유효한 것을 의미한다.
본 발명의 세균 균주는 약제학적으로 허용되거나 영양적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 담체는 투여되는 피검자의 구강과 생리학적으로 양립된다. 담체는 정제, 캡슐, 로젠지, 또는 분말화된 형태로 제형화되기 위한 고형물 기재의 건조 물질로 구성될 수 있다. 또한, 담체는 액체, 젤, 및 추잉검 형태로 제형화되기 위한 액체 또는 젤 기재 물질로 구성될 수 있다.
적절한 액체 또는 젤 기재 담체는 물, 생리적 염수, 우레아, 알코올 및 유도체, 및 글리콜(예를들어, 에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 또한, 본 발명의 조성물은 천연 또는 합성 착향제 및 식품착색제를 포함할 수 있고, 이들 모두는 본 발명의 세균 균주의 활성의 유지와 양립된다. 또한, 본 발명의 조성물에 증점제, 예를들어 옥수수 전분, 구아 검(guar gum), 카보폴(carbopol), 잔탄 검(xanthan gum)이 첨가될 수 있다.
또한, 착향제 및/또는 착색제가 담체 내에 포함될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 가소제, 예를들어 글리세롤 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 담체의 조성물은 본 발명의 세균 균주의 치료적 활성을 현저하게 방해하지 않는 한 다양할 수 있다.
조성물은 다양한 방식, 예를들어 액체, 건조된 덩어리, 치약, 양치질 약, 구강세정제, 액체 현탁액, 국소용 제제, 분말화된 식품 보충제, 페이스트, 젤, 고형 식품, 패키징된 식품, 웨이퍼, 로젠지, 추잉검 등으로 구강 투여에 적합하게 제형화될 수 있다. 기타의 제형은 당업자에게 용이하게 명백할 것이다. 본 발명의 조성물은 영양소 보충 성분을 포함할 수 있고, 비타민, 미네랄, 필수 및 비필수 아미노산, 탄수화물, 지질, 식품, 식이성 보충제 등을 포함하는 널리 공지된 임의의 다양한 영양제를 포함할 수 있다.
본 발명의 세균은, 예를들어 발효조에서 제조될 수 있다. 세균은 발효조로부터 수거될 수 있고, 예를들어 농축될 수 있다. 본 발명의 세균은 사용하기 위해, 예를들어 탈수 또는 스프레이 건조에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 스프레이 건조는 고온의 공기의 스팀 하에서 용기 내의 세균의 현탁액을 분사시키는 것을 포함한다. 또한, 세균은 사용하기 위해 미세피막화(microencapsulation)(참조 : U.S. Pat. No. 6,251,478), 동결건조에 의해 제조되거나, 보호 물질, 예를들어 지질 물질, 예를들어 트리아실글리세롤, 왁스, 유기 에스테르, 대두유, 면실유, 팜핵유, 장쇄 지방산 및 알코올의 에스테르로 코팅됨으로써 제조될 수 있다.
구강 건강을 유지시키는 방법
동물의 구강에 콜로니를 형성시킬 수 있는 병원성 세균, 예를들어 S. 뮤탄스 및 악티노바실루스 악티노마이세템코미탄스는 하나 이상의 LDH 결핍성 뮤탄스 스트렙토코쿠스 균주와 하나 이상의 분리된 S. 오랄리스 균주, 또는 하나 이상의 분리된 S. 우베리스 균주, 또는 하나 이상의 분리된 S. 오랄리스 균주 및 하나 이상의 분리된 S. 우베리스 균주 둘 모두를 포함하는 조성물을 구강에 투여함으로써 억제되고/되거나 조절될 수 있다. 조성물은, 예를들어 인간, 비인간 영장류, 개, 고양이, 래트, 마우스, 말, 염소, 또는 래빗인 포유동물을 포함하는 동물과 같은 피검자의 구강에 투여될 수 있다. 본 발명의 세균 균주는 적어도 구강의 일시적이거나 상재하는 균총의 일부를 형성할 수 있고, 구강에서 이로운 예방 및/또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명은 본 발명의 조성물을 피검자의 구강에 투여하는 것을 포함하여, 충치, 치주염, 칸디다 또는 진균 과다증식, 구취, 또는 구강건조증 유도된 충치 또는 치주 질환, 구강 세균 감염 또는 질환, 구강 상처 또는 이들의 조합의 치료, 예방, 또는 치료 및 예방 둘 모두를 위한 방법을 제공한다. 치주염은, 예를들어 조기-발병 치주염, 국소형 및 광범위형 유년기 치주염, 및 급속 진행성 또는 난치성 성인 치주염을 포함한다. 상기 조성물은 약 1일에 1회, 약 1주일에 1회 또는 약 1개월에 1회 피검자에게 투여된다.
본 발명의 조성물은, 예를들어 식품, 물, 치약, 젤, 페이스트, 에멀션, 에어로졸 스프레이, 추잉검, 로젠지, 정제, 캡슐, 또는 액체 현탁액으로 구강 투여될 수 있다. 상기 세균은 식품, 물, 젤 또는 기타 담체에 미리 제형화되거나, 섭취 전 사용자에 의해 담체로 첨가되는 조성물일 수 있다.
본 발명의 한 구체예는 하나 이상의 분리된 S. 오랄리스 균주 및/또는 S. 우베리스 및 락테이트 데히드로게나아제 결핍성인 하나 이상의 분리된 뮤탄스 스트렙토코쿠스 유기체 균주를 포함하는 조합물을 피검자의 구강에 투여하는 것을 포함하여, 치료학적으로 유효한 세균을 이용하여 피검자의 구강에 비영속적으로 콜로니를 형성시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 한 구체예에서, 투여된 세균 균주는 구강에 영구적으로 콜로니를 형성시키지 않고, 세균 투여 후 약 1일, 약 1주일, 약 2주일, 약 3주일, 약 1개월, 약 2개월 또는 약 3개월 동안 구강 내에 존재한다. 임의적으로, 세균은 피검자의 구강에 영구적 및 지속적으로 콜로니를 형성시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 살아있는 세균의 약 1x103, 1x105, 1x107, 1x109, 또는 1x1011 CFU의 용량으로 투여될 수 있다. 약 1주일, 약 2주일, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 1년 또는 그 이상 동안 하루에 1회, 2회 또는 그 이상의 용량이 투여될 수 있다. 대안적으로, 용량은 격일, 약 1주일에 1회, 약 1개월 또는 약 1년에 1회 투여될 수 있다.
구강 건강의 유지를 위한 뮤탄스 스트렙토코쿠스
JH145를 사용한 매일의 처리는 영양소, 부착 자리, 및 기타 요인에 대한 경쟁으로 인해 상재 스트렙토코쿠스 뮤탄스의 수준을 감소시킨다. 상재 S. 뮤탄스의 감소된 수준은 치아 건강을 촉진시키는데, 이는 상기 미생물이 충치와 밀접하게 관련이 있기 때문이다.
72회의 이유(생후 24일)의 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트를 마이크로피페터(micropipettor)를 이용하여 래트의 구강으로 ㎖당 약 1010개의 세포를 함유하는 현탁액의 100 ㎕를 피펫팅함으로써 S. 뮤탄스 균주 NG8로 감염시켰다. 상기 감염 방법을 연일간 2회 반복했다. 상기 동물을 개별적인 우리에서 먹이 TD 80406 (Harlan Teklad) 및 물을 무제한적으로 제공하여 유지시켰다. NG8이 4주 동안 스스로 확립되도록 하였다. 상기 동물을 12마리의 6개의 그룹으로 무작위적으로 나누고, 16주 동안 매일 하기와 같이 처리하였다:
a. 마이크로피페터를 이용하여 그룹 1의 동물에 ㎖당 1010개의 세포를 함유하는 JH145 현탁액 100 ㎕를 투여하였다.
b. 마이크로피페터를 이용하여 그룹 2의 동물에 ㎖당 109개의 세포를 함유하는 JH145 현탁액 100 ㎕를 투여하였다.
c. 마이크로피페터를 이용하여 그룹 3의 동물에 ㎖당 108개의 세포를 함유하는 JH145 현탁액 100 ㎕를 투여하였다.
d. 마이크로피페터를 이용하여 그룹 4의 동물에 ㎖당 107개의 세포를 함유하는 JH145 현탁액 100 ㎕를 투여하였다.
e. 마이크로피페터를 이용하여 그룹 5의 동물에 ㎖당 106개의 세포를 함유하는 JH145 현탁액 100 ㎕를 투여하였다.
f. 그룹 6의 동물을 위약 처리하였다.
일주일 간격으로, 끝에 솜이 달린 면봉을 이용하여 플라크 및 타액을 샘플링하고, 샘플을 NG8(백색의 콜로니) 및 JH145(적색의 콜로니)를 선택적으로 배양하기 위해 S. 뮤탄스 스크리닝/선별 배지에 플레이팅시켰다. NG8의 수준을 시간의 함수로서 그래프를 만들었다(도 1 참조).
9주 동안의 6개의 그룹(즉, 5개의 처리 그룹 및 1개의 대조 그룹)중에서의 차이점을 검사하기 위한 단변량 분산 분석(ANOVA)을 이용한 결과는 현저한 그룹 결과를 나타내었다(F (5, 63) = 5.53, p < .001). 상기 분석에 대한 결과 크기 (ES = .31) 및 관찰된 효력(φ=.99)은 그룹 사이에서 작은 결과를 검출하기에 충분한 양의 효력이 존재함을 나타내었다. 본페로니 수정(Bonferroni correction)(p=.01)을 이용한 후속 t 테스트를 프리오리 계획 비교(priori planned comparison)를 이용하여 수행하였고, 대조군에 대해 각각의 처리 그룹을 테스트하였다. 이러한 분석은 처리 그룹 1-4가 대조 그룹에 비해 현저히 적은 S. 뮤탄스 NG8 발현을 나타내었음을 보여주었다( t's (1, 21) ≥ 2.7, p ≤ .01).
따라서, 106개 이상의 세포의 JH145를 사용한 래트의 매일의 처리는 상재 S. 뮤탄스의 수준을 감소시킨다. 충치의 감소된 위험 및 개선된 치아 건강이 수반된다. 상기 처리의 효과는 처리당 30 내지 60 초 동안 구강 내에 생균체를 유지시키고 스위싱(swishing)시킨 인간 피검자에서 현저하게 좋은 듯 하다. 생균 제조물을 신속하게 삼킨 래트에 비해, JH145에 대한 인간 치아의 장기간의 노출은 상재 S. 뮤탄스와 경쟁할 기회가 증가하여, 개선된 효과를 일으킨다. 인간 연구는 뮤탄스 스트렙토코쿠스, 예를들어 S. 라투스 JH145(ldh, str)의 현탁액을 사용한 매일의 노출이 상재 S. 뮤탄스 균주의 수를 감소시키고, 노출의 중지가 S. 라투스 JH145를 종국적으로 제거하고 상재 S. 뮤탄스를 본래의 수준으로 복귀시키는 것을 입증하기 위해 수행한다. 상재 S. 뮤탄스의 기저치를 결정한다. S. 라투스 JH145의 매일의 용량을 피검자의 구강에 투여한다. 피검자의 구강 균총을 매주 샘플링하고, 야생형 S. 뮤탄스 수준의 감소가 관찰될 때까지 야생형 S. 뮤탄스 및 S. 라투스 JH145 수준을 모니터링한다. S. 라투스 JH145를 중지시키고, S. 라투스 JH145 수준의 감소 및 야생형 S. 뮤탄스 수준의 증가를 추적하기 위해 구강 균총을 매주 샘플링한다.
치주 건강의 유지를 위한 스트렙토코쿠스 오랄리스 및 스트렙토코쿠스 우베리스
인간 연구는 S. 오랄리스(str) 및/또는 S. 우베리스의 현탁액을 사용한 매일의 노출이 상재 치주병인 종 및 우식원 종의 수를 감소시키고, 상기 처리의 중지가 S. 오랄리스 및/또는 S. 우베리스 생균 균주를 종국적으로 제거하고 치주병인 종 및 우식원 종을 본래의 수준으로 복귀시키는 것을 입증하기 위해 수행한다.
예를들어, 타액의 4개의 치주병인 세균의 기저치를 인간 피검자에 대해 결정한다. S. 오랄리스 및/또는 S. 우베리스의 매일의 용량을 인간 피검자의 구강에 투여한다. 인간 피검자의 구강 총균을 하나 이상의 병원체 수준의 감소가 관찰될 때까지 병원체 및 S. 오랄리스 및/또는 S. 우베리스 수준을 모니터링하기 위해 매주 샘플링한다. S. 오랄리스 및/또는 S. 우베리스를 중지시키고, S. 오랄리스 및/또는 S. 우베리스 수준의 감소 및 병원체 수준의 상응하는 증가를 추적하기 위해 인간 피검체의 구강 총균을 매주 샘플링한다.
최종적으로, 하나 이상의 분리된 S. 오랄리스 (str) 및/또는 S. 우베리스 균주와 하나 이상의 분리된 LDH 결핍성 뮤탄스 스트렙토코쿠스 균주의 현탁액을 사용한 매일의 노출이 상재 치주병인 종의 수를 감소시키고, 상기 처리의 중지가 생균 균주를 종국적으로 제거하고 치주병인 종을 본래의 수준으로 복귀시키는 것을 입증하기 위해 인간 연구 및 동물 연구를 수행한다.
본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원, 및 기타 과학 또는 기술 서적은 전체 내용이 참조로서 본원에 포함된다. 본원에 예증적으로 기술된 본 발명은 본원에 상술되지 않은 임의의 원리 또는 원리들, 제한 또는 제한들이 없이 실시될 수 있다. 따라서, 예를들어 본원에서의 임의의 용어 "포함하는", "본질적으로 구성되는", 및 "구성되는"의 각각의 예는 나머지 두 용어 어느쪽으로든 대체될 수 있다. 사용된 용어 및 표현은 제한이 아니라 서술 용어로서 사용되었고, 상기 용어 및 표현의 사용이 상기 예시되거나 기술된 특징의 동등물 또는 이의 일부를 배제하고자 하는 것이 아니며, 청구된 본 발명의 범위내에서 다양한 변형이 가능하다는 것이 인지되어진다. 따라서, 본 발명이 구체예, 임의의 특징에 의해 특별히 기술되었으나, 본원에 기술된 개념의 변형 및 변이가 당업자에 의해 의존되고, 상기 변형 및 변화가 상기 상세한 설명 및 첨부된 청구항에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 범위내로 간주되는 것이 이해되어야 한다.
게다가, 본 발명의 특징 또는 양태는 마커쉬 그룹 또는 기타 대안물의 배치로 기술되는 경우, 당업자는 상기에 의해 본 발명이 또한 마커쉬 그룹 또는 기타 그룹의 임의의 개별적인 일원 또는 일원의 서브그룹으로 기술된다는 것을 인지할 것이다.
SEQUENCE LISTING
<110> Hillman, Jeffery
<120> Compositions and Methods for the Maintenance of Oral Health
<130> 02-1037
<160> 10
<170> PatentIn version 3.2
<210> 1
<211> 1283
<212> DNA
<213> Streptococcus mutans
<220>
<221> CDS
<222> (296)..(1282)
<400> 1
tcacgaacat ctggcagggc acgagaaaca ataacactca tagcatagtc aataaaactc 60
gttttcattt cactcgttaa attaacatct actaaatttc tatcttgcat taaaaaatgc 120
tccatttcta gtctaaaact cctttatatt atatcacaaa aaatgctctt tttcagctat 180
tctactatag ttttccttta acagaggaaa atactagtga cttttttaac aaaaagtgtt 240
agaataaatt cgtataaaat atacacttaa taaattataa ggagatgttt agaac atg 298
Met
1
act gca act aaa caa cat aaa aaa gtc atc ctt gtc ggt gat ggt gct 346
Thr Ala Thr Lys Gln His Lys Lys Val Ile Leu Val Gly Asp Gly Ala
5 10 15
gta gga tca tct tac gcc ttc gcc ctt gtt aac caa gga atc gct caa 394
Val Gly Ser Ser Tyr Ala Phe Ala Leu Val Asn Gln Gly Ile Ala Gln
20 25 30
gaa ctc gga att att gaa att cct cag ctg ttt gaa aag gct gtt gga 442
Glu Leu Gly Ile Ile Glu Ile Pro Gln Leu Phe Glu Lys Ala Val Gly
35 40 45
gac gct ctt gac ctt agc cat gca ctt gcc ttc act tca cca aag aaa 490
Asp Ala Leu Asp Leu Ser His Ala Leu Ala Phe Thr Ser Pro Lys Lys
50 55 60 65
att tac gct gct aaa tat gaa gac tgt gcg gat gct gcc ttg ttg tca 538
Ile Tyr Ala Ala Lys Tyr Glu Asp Cys Ala Asp Ala Ala Leu Leu Ser
70 75 80
tta ctg cag gtg cac ctc aaa aac cag gtg aaa ctc gtc ttg acc ttg 586
Leu Leu Gln Val His Leu Lys Asn Gln Val Lys Leu Val Leu Thr Leu
85 90 95
tcg gta aaa acc ttg caa tca aca aat cta tcg tta cac aag tgg ttg 634
Ser Val Lys Thr Leu Gln Ser Thr Asn Leu Ser Leu His Lys Trp Leu
100 105 110
aat cag gct tta agg gaa tct tct tgg ttg ctg cca acc cag ttg aca 682
Asn Gln Ala Leu Arg Glu Ser Ser Trp Leu Leu Pro Thr Gln Leu Thr
115 120 125
tct tga ctt att caa cat gga aat tct cag gtt tcc cta aag aac gcg 730
Ser Leu Ile Gln His Gly Asn Ser Gln Val Ser Leu Lys Asn Ala
130 135 140
tca ttg gtt ctg gta cat ctc ttg ata ctg ctc gtt tcc gtc aag ctc 778
Ser Leu Val Leu Val His Leu Leu Ile Leu Leu Val Ser Val Lys Leu
145 150 155 160
ttg ctg aaa aaa tcg ggg ttg atg ctc ggt cag tcc acg cct ata tca 826
Leu Leu Lys Lys Ser Gly Leu Met Leu Gly Gln Ser Thr Pro Ile Ser
165 170 175
tgg gtg aac acg gtg att cag aat ttg ccg ttt ggt ctc atg cca atg 874
Trp Val Asn Thr Val Ile Gln Asn Leu Pro Phe Gly Leu Met Pro Met
180 185 190
tag ctg gtg tta aat tag aac aat ggc tgc aag aca acc gtg atg ttg 922
Leu Val Leu Asn Asn Asn Gly Cys Lys Thr Thr Val Met Leu
195 200 205
atg ctg aag gtc tcg taa aac tgt ttg tat ctg ttc gtg atg ctg ctt 970
Met Leu Lys Val Ser Asn Cys Leu Tyr Leu Phe Val Met Leu Leu
210 215 220
att caa tca tca aca aaa aag gtg cta ctt tct atg gta tcg ctg tcg 1018
Ile Gln Ser Ser Thr Lys Lys Val Leu Leu Ser Met Val Ser Leu Ser
225 230 235
ccc ttg ccc gta tca cta aag caa tct tgg atg acg aaa acg ccg ttc 1066
Pro Leu Pro Val Ser Leu Lys Gln Ser Trp Met Thr Lys Thr Pro Phe
240 245 250
ttc cgc ttt cag ttt tcc aat cag gcc aat acg aag gtg ttg aag atg 1114
Phe Arg Phe Gln Phe Ser Asn Gln Ala Asn Thr Lys Val Leu Lys Met
255 260 265
tct tca tcg gac agc cgg cca tcg ttg gtg cac acg gta tcg ttc gtc 1162
Ser Ser Ser Asp Ser Arg Pro Ser Leu Val His Thr Val Ser Phe Val
270 275 280 285
cag taa ata ttc cgt taa atg atg ctg aac tgc aaa aaa tgc agg ctt 1210
Gln Ile Phe Arg Met Met Leu Asn Cys Lys Lys Cys Arg Leu
290 295
ctg cta aac agc tga aag caa tca ttg acg aag ctt tct caa atg aag 1258
Leu Leu Asn Ser Lys Gln Ser Leu Thr Lys Leu Ser Gln Met Lys
300 305 310
aat ttg ctg ctg ctg cag ctc gta a 1283
Asn Leu Leu Leu Leu Gln Leu Val
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<213> Streptococcus mutans
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Ala Val Gly Ser Ser Tyr Ala Phe Ala Leu Val Asn Gln Gly Ile Ala
20 25 30
Gln Glu Leu Gly Ile Ile Glu Ile Pro Gln Leu Phe Glu Lys Ala Val
35 40 45
Gly Asp Ala Leu Asp Leu Ser His Ala Leu Ala Phe Thr Ser Pro Lys
50 55 60
Lys Ile Tyr Ala Ala Lys Tyr Glu Asp Cys Ala Asp Ala Ala Leu Leu
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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Thr Ser
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<221> CDS
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tcacgaacat ctggcagggc acgagaaaca ataacactca tagcatagtc aataaaactc 60
gttttcattt cactcgttaa attaacatct actaaatttc tatcttgcat taaaaaatgc 120
tccatttcta gtctaaaact cctttatatt atatcacaaa aaatgctctt tttcagctat 180
tctactatag ttttccttta acagaggaaa atactagtga cttttttaac aaaaagtgtt 240
agaataaatt cgtataaaat atacacttaa taaattataa ggagatgttt agaac atg 298
Met
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act gca act aaa caa cat aaa aaa gtc atc ctt gtc ggt gat ggt gct 346
Thr Ala Thr Lys Gln His Lys Lys Val Ile Leu Val Gly Asp Gly Ala
5 10 15
gta gga tca tct tac gcc ttc gcc ctt gtt aac caa gga atc gct caa 394
Val Gly Ser Ser Tyr Ala Phe Ala Leu Val Asn Gln Gly Ile Ala Gln
20 25 30
gaa ctc gga att att gaa att cct cag ctg ttt gaa aag gct gtt gga 442
Glu Leu Gly Ile Ile Glu Ile Pro Gln Leu Phe Glu Lys Ala Val Gly
35 40 45
gac gct ctt gac ctt agc cat gca ctt gcc ttc act tca cca aag aaa 490
Asp Ala Leu Asp Leu Ser His Ala Leu Ala Phe Thr Ser Pro Lys Lys
50 55 60 65
att tac gct gct aaa tat gaa gac tgt gcg gat gct gac ctt gtt gtc 538
Ile Tyr Ala Ala Lys Tyr Glu Asp Cys Ala Asp Ala Asp Leu Val Val
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Ile Thr Ala Gly Ala Pro Gln Lys Pro Gly Glu Thr Arg Leu Asp Leu
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Val Ala Leu Ala Arg Ile Thr Lys Ala Ile Leu Asp Asp Glu Asn Ala
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Val Leu Pro Leu Ser Val Phe Gln Ser Gly Gln Tyr Glu Gly Val Glu
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Asp Val Phe Ile Gly Gln Pro Ala Ile Val Gly Ala His Gly Ile Val
275 280 285
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Glu Glu Phe Ala Ala Ala Ala Ala Arg
325
Claims (23)
- 하나 이상의 분리된 스트렙토코쿠스 오랄리스(Streptococcus oralis) 균주, 하나 이상의 분리된 스트렙토코쿠스 우베리스(Streptococcus uberis) 균주 및 락테이트 데히드로게나아제 결핍성인 하나 이상의 분리된 뮤탄스 스트렙토코쿠스(mutans streptococcus) 균주를 포함하는 구강 건강 유지용 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 담체를 추가로 포함하는 조성물.
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, 상기 하나 이상의 분리된 뮤탄스 스트렙토코쿠스 균주가 S. 라투스(S. rattus), S. 라투스 균주 JH145, S. 크리세투스(S. cricetus), S. 뮤탄스, S. 소브리누스(S. sobrinus), S. 다우네이(S. downeii), S. 마카케(S. macacae) 및 S. 페루스(S. ferus)로 구성되는 군으로부터 선택되고; 상기 하나 이상의 분리된 S. 오랄리스 균주가 S. 오랄리스 균주 KJ3sm, KJ3, ATCC 35037, ATCC 55229, ATCC 700233, ATCC 700234 및 ATCC 9811로 구성되는 군으로부터 선택되고; 상기 하나 이상의 분리된 S. 우베리스 균주가 S. 우베리스 균주 KJ2sm, KJ2, ATCC 13386, ATCC 13387, ATCC 19435, ATCC 27958, ATCC 35648, ATCC 700407 및 ATCC 9927로 구성되는 군으로부터 선택되는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 하나 이상의 분리된 뮤탄스 스트렙토코쿠스가 락테이트 데히드로게나아제 결핍성인 자연 발생적 돌연변이이거나 락테이트 데히드로게나아제 결핍성이 되도록 유전학적으로 변형된 균주인 조성물.
- 하나 이상의 분리된 스트렙토코쿠스 오랄리스 균주, 하나 이상의 분리된 스트렙토코쿠스 우베리스 균주 및 락테이트 데히드로게나아제 결핍성인 하나 이상의 분리된 뮤탄스 스트렙토코쿠스(mutans streptococcus) 균주를 포함하는 구강 건강 유지용 식품 조성물.
- 삭제
- 제 6 항에 있어서, 상기 하나 이상의 분리된 뮤탄스 스트렙토코쿠스 균주가 S. 라투스, S. 크리세투스, S. 뮤탄스, S. 소브리누스, S. 다우네이, S. 마카케, 및 S. 페루스로 구성되는 군으로부터 선택되는 식품 조성물.
- 제 6 항에 있어서, 상기 하나 이상의 분리된 뮤탄스 스트렙토코쿠스가 락테이트 데히드로게나아제 결핍성인 자연 발생적 돌연변이이거나 락테이트 데히드로게나아제 결핍성이 되도록 유전학적으로 변형된 균주인 식품 조성물.
- 하나 이상의 분리된 스트렙토코쿠스 오랄리스 균주, 하나 이상의 분리된 스트렙토코쿠스 우베리스 균주 및 락테이트 데히드로게나아제 결핍성인 하나 이상의 분리된 뮤탄스 스트렙토코쿠스(mutans streptococcus) 균주를 포함하는 구강 건강 유지용 치약, 구강세정제, 추잉검(chewing gum), 로젠지, 또는 국소용 제제 조성물.
- 삭제
- 제 10 항에 있어서, 상기 하나 이상의 분리된 뮤탄스 스트렙토코쿠스 균주가 S. 라투스, S. 크리세투스, S. 뮤탄스, S. 소브리누스, S. 다우네이, S. 마카케, 및 S. 페루스로 구성되는 군으로부터 선택되는 조성물.
- 제 10 항에 있어서, 상기 하나 이상의 분리된 뮤탄스 스트렙토코쿠스가 락테이트 데히드로게나아제 결핍성인 자연 발생적 돌연변이이거나 락테이트 데히드로게나아제 결핍성이 되도록 유전학적으로 변형된 균주인 조성물.
- 제 1 항의 조성물을 인간을 제외한 피검자의 구강으로 투여하는 것을 포함하여, 인간을 제외한 피검자의 구강 건강을 유지시키는 방법.
- 제 14 항에 있어서, 상기 인간을 제외한 피검자가 포유동물인 방법.
- 제 14 항에 있어서, 상기 조성물이 1일에 1회, 1주일에 1회, 또는 1개월에 1회 인간을 제외한 피검자에게 투여되는 것인 방법.
- 제 14 항에 있어서, 구강 건강의 유지가 치주염, 충치, 칸디다 또는 진균 과다증식, 구취, 구강건조증 유도된 충치 또는 치주 질환, 구강 세균 감염, 구강 세균 질환, 구강 상처 또는 이들의 조합의 치료, 예방, 또는 치료 및 예방 둘 모두를 포함하는 방법.
- 하나 이상의 분리된 스트렙토코쿠스 오랄리스 균주, 하나 이상의 분리된 스트렙토코쿠스 우베리스 균주 및 락테이트 데히드로게나아제 결핍성인 하나 이상의 분리된 뮤탄스 스트렙토코쿠스(mutans streptococcus) 균주를 포함하는 조합물을 인간을 제외한 피검자의 구강에 투여하는 것을 포함하여, 치료학적으로 유효한 세균을 이용하여 인간을 제외한 피검자의 구강에 비영속적으로 콜로니를 형성시키는 방법.
- 제 18 항에 있어서, 상기 조합물이 1일에 1회, 1주일에 1회, 또는 1개월에 1회 인간을 제외한 피검자에게 투여되는 방법.
- 제 18 항에 있어서, 상기 인간을 제외한 피검자가 포유동물인 방법.
- 삭제
- 제 1 항의 조성물을 인간을 제외한 피검자의 구강에 투여하는 것을 포함하여, 인간을 제외한 피검자의 구강 건강을 유지시키는 방법.
- 제 22 항에 있어서, 구강 건강의 유지가 치주염, 충치, 칸디다 또는 진균 과다증식, 구취, 구강건조증 유도된 충치 또는 치주 질환, 구강 세균 감염, 구강 세균 질환, 구강 상처 또는 이들의 조합의 치료, 예방, 또는 치료 및 예방 둘 모두를 포함하는 방법.
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