CN102973564A - 治疗乙型肝炎的药物及其组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物技术领域,具体地说,涉及一种治疗乙型肝炎的药物及其组合物。本发明的目的在于提供一种治疗乙型肝炎的药物胡椒碱及其组合物和制剂,其中含有治疗乙型肝炎的有效量的结构式(I)胡椒碱(piperine)及药用载体和/或赋形剂。结构式(I)胡椒碱的制备方法采用以下步骤:a.粉碎、b.回流提取、c.浓缩、d.萃取、e.分离。含有结构式(I)化合物胡椒碱在体外对HepG2.2.15细胞分泌HBsAg和HBeAg有显著的抑制作用,提示其具有良好的抗HBV活性,可以作为抗HBV活性成分发现的先导化合物。治疗乙型肝炎的药物及其组合物在制备乙型肝炎药物,药物组合物在制备抗乙型肝炎药物制剂中的应用。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域,具体地说,涉及一种治疗乙型肝炎的药物,药物组合物及其抗乙型肝炎制剂,以该化合物为有效成分的治疗乙型肝炎的药物组合物,其制备方法,以及该药物化合物在制备乙型肝炎抑制剂药物和抗乙型肝炎药物中的应用。
背景技术
乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染是一个严重的公共卫生问题,而且治疗慢性肝炎的费用是相当昂贵的,估计每年因病毒性肝炎导致直接经济损失300亿~500亿人民币。全球有超过20亿人为乙型肝炎病毒携带者,其中约3亿人为慢性终身感染并发病。这些慢性肝炎(CHBV)的病人易转成慢性肝炎,是肝硬化、肝癌的主要病因。近年来HBV疫苗免疫、各种抗病毒药物的应用在控制HBV感染取得了一定的效果,但同时也导致HBV变异株出现,HBeAg (hepatitis B virus e antigens)阴性慢性乙型病毒性肝炎增多,且停药后病毒易反弹,治疗费用高。为了有效地控制HBV,研制不同类型的临床治疗药物迫在眉睫。
乙型肝炎病毒(HBV)属DNA嗜肝病毒科(hepadnaviridae),主要是通过血液、母婴和性接触等途径传播。HBV复制过程主要包括结合、侵入、转录、翻译、基因复制和包装。首先病毒颗粒通过受体附着于肝细胞,侵入胞浆后脱去外膜,形成核心颗粒。核心颗粒移至肝细胞核,HBV DNA核心颗粒脱壳而出,在细胞核内形成cccDNA。cccDNA是乙型肝炎病毒复制的模板,是肝细胞长期持续受感染的关键物质。cccDNA有2种功能,其一是合成病毒颗粒的各种构件,如HBsAg (hepatitis B virus surface antigens, 表面抗原,构成外膜),HBcAg (hepatitis virus c antigens,核心抗原,构成内膜),HBeAg (分泌到血液中);其二是合成下一代HBV DNA。大部分新合成的HBV DNA用于新病毒颗粒的包装,部分则重新进入肝细胞核,成为cccDNA的另一个来源。部分新合成的HBV DNA首先与HBcAg组装成核心颗粒,进而与HBsAg组装成完整的HBV颗粒,向细胞外释放。过剩的HBsAg有时独自释放入血液,形成小球型颗粒或管型颗粒。
一些中草药具有抗HBV活性。如叶下珠、白花蛇舌草等能抑制体外HBsAg和HBeAg 的分泌,具有抗HBV作用,他们不良反应相对较小,可长期服用。其中一些植物的提取物对HBV DNA 有不同程度的抑制作用。黄芩甙、苦参素对HBsAg和HBeAg具有体外抑制作用。
我国研制的联苯双酯是在人工合成五味子丙素过程中发现的一种具有降酶作用和治疗肝炎的有效成分。甘草甜素制剂强力新甘草甜素注射液对病毒性肝炎患者有减轻症状、抗炎和降低转氨酶等作用。强力新的换代产品甘利欣为甘草酸二铵左旋化合物,疗效强于强力新。他们主要降低转氨酶。
目前国际公认的疗效较好的抗乙肝病毒药物主要为核苷类药物如拉米夫定(3TC, lamivudine)、阿德福韦酯(adefovir dipivoxiil)、恩替卡韦(enticavir)、替比夫定(tibivudine)等。这些药物在体外或体内实验中,对HBV病毒有抑制作用。其作用机制为药物进入细胞内成为三磷酸化合物,通过底物的竞争,对病毒的聚合酶或反转录酶抑制,最终抑制病毒DNA的合成、病毒的增殖。因短期使用仅有暂时效果,适合长期用药。但经过长期的治疗后,病毒可能出现变异和耐受性,而且停药后,病毒反弹高。
另外治疗慢性乙型肝炎采用的药物是α-干扰素(IFN),其作用主要是免疫调节。但干扰素治疗慢性乙型肝炎有其制约因素:其一,它从未获得真正成功,除非病人在治疗前已出现对HBV的实质性免疫反应。其二,在干扰素诱导的HBeAg血清转换之前,肝炎活动的突然一过性加重,表现为ALT升高,可导致肝硬化病人发生肝功能衰竭,偶尔出现死亡。为控制乙型肝炎的蔓延,医学界还研究出有效的乙型肝炎疫苗,对公众进行免疫注射,主要用于预防,获得了良好的效果。但对已感染HBV则无效。
综上,抗HBV药物有非常大的市场需求,鉴于现在临床应用的抗肝炎药物普遍存在耐药性的问题,成功开发出能解决药物的耐药性,临床效率高且毒副作用较小的新一代抗乙型肝炎的药物具有很强的市场竞争力和广阔的市场前景。
迄今,现有技术中没有胡椒碱作为有效成分的抗HBV药物,药物组合物和抗HBV制剂的报道,也没有其药物组合物应用在制备或治疗乙型肝炎药物中的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗乙型肝炎的药物胡椒碱及其组合物和制剂,其中含有治疗乙型肝炎的有效量的结构式I胡椒碱(piperine)及药用载体和/或赋形剂,提供该药物组合物在制备乙型肝炎药物,药物组合物在制备抗乙型肝炎药物制剂中的应用。
为了实现本发明的上述目的,本发明提供了如下的技术方案:
治疗乙型肝炎的药物及组合物,其中含有结构式I化合物胡椒碱(piperine)作为有效成分,并含有常规药用载体。
本发明提供了一种结构式I化合物胡椒碱的制备方法,该方法采用以下步骤:
a.粉碎:采集胡椒属植物荜茇的果实室温阴干,粉碎得粗粉,备用;
b.回流提取:将步骤a中制得的粗粉用乙醇回流提取三次,合并乙醇提取液,备用;
c.浓缩:将步骤b中制得的乙醇提取液减压浓缩得浸膏,备用;
d. 萃取:将步骤c中制得的浸膏混悬于水中,依次用石油醚、氯仿以及正丁醇进行萃取,每种溶剂萃取两次,合并相同溶剂,再减压浓缩去除溶剂,分别得石油醚、氯仿以及正丁醇萃取物,备用;
e. 分离:将步骤d中制得的氯仿萃取物用氯仿和丙酮溶解吸附于硅胶上,室温放置挥干,经硅胶柱层析,经1-2个柱体积95∶5、90∶10、80∶20、70∶30、60∶40、 50∶50、 40∶60的石油醚∶丙酮梯度洗脱,TLC检查指导分离并合并相同流分,其中90∶10、80∶20的石油醚∶丙酮洗脱下来流分再经硅胶柱层析,用90∶10 的石油醚∶乙酸乙酯纯化得结构式I化合物。
所述化合物胡椒碱在制备治疗乙型肝炎药物中的应用。
所述化合物胡椒碱在制备治疗乙型肝炎的药物组合物的应用,其中含有治疗有效量的结构式I化合物和药学上可接受的载体。
所述化合物胡椒碱在用于制备抗乙型肝炎制剂中的应用,其中含有治疗有效量的结构式I化合物和药学上可接受的载体。
本发明化合物用作药物时,可以直接使用,或者以药物组合物形式使用,或者制成各种制剂。该药物组合物含有0.1-99%,优选为0.5-90%的本发明化合物胡椒碱(piperine),其余为药学上可接受的对人体和动物无毒和惰性的可药用载体。
所述的药物载体是一种或多种固体、半固体或液体稀释剂、填料及药物制品辅剂。本发明的药物组合物以单位重量的形式使用。本发明的药物可经口服和注射(静注,肌注)两种形式给药。
中文名称:胡椒碱
英文名称:piperine
化学名称:(E, E)-1-[5-(1,3-苯并二氧戊环)-1-氧-2,4-戊二烯基]-哌啶
分子式:C17H19NO3
分子量:285
性状:白色粉末(石油醚/丙酮); dragendorff试剂反应呈阳性。
溶解度:易溶于苯、氯仿、丙酮,可溶于乙醚,乙醇。不溶于水。
熔点:130-132 ℃;
IR(KBr): 3007, 2941, 2887, 1644, 1616, 1596, 1504, 1454, 1368, 1254, 1044, 995, 947, 935 cm-1.
EI-MS m/z (%): 285 ([M]+, 80), 201 (100), 173 (55), 115 (74)。 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 7.37 (1H, m, H-3), 6.98 (1H, d, J = 1.5 Hz, H-7), 6.89 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz, H-11), 6.78 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-10), 6.75 (1H, d, J = 15.0 Hz, H-5), 6.74 (1H, m, H-4), 6.44 (1H, d, J = 14.5 Hz, H-2), 5.97 (2H, s, OCH2O), 3.64 (2H, m, H-1'), 3.52 (2H, m, H-5'), 1.67 (2H, m, H-3'), 1.59 (4H, m, H-2', H-4');
13C-NMR (CDCl3, 125 MHz) δ: 165.4 (s, C-1), 120.1 (d, C-2), 142.5 (d, C-3), 125.3 (d, C-4), 138.2 (d, C-5), 131.0 (s, C-6), 105.7 (d, C-7), 148.2 (s, C-8), 148.1 (s, C-9), 108.5 (d, C-10), 122.5 (d, C-11), 101.3 (t, OCH2O), 43.2 (t, C-1'), 25.6 (t, C-2'), 24.7 (t, C-3'), 26.7 (t, C-4'), 46.9 (t, C-5')。
荜茇(Piper longum L.)科属分类:胡椒科。性味:辛,热。功能:温中散寒,下气止痛。 主治:用于脘腹冷痛、呕吐、泄泻、偏头痛、鼻渊、外治牙痛、冠心病、心绞痛。治心腹冷痛,呕吐吞酸,肠鸣泄泻,冷痢,阴疝,头痛,鼻渊,齿痛。
有益效果
含有结构式I化合物胡椒碱在体外对Hep G2.2.15细胞分泌HBsAg和HBeAg有显著的抑制作用,提示其具有良好的抗HBV活性,可以作为抗HBV活性成分发现的先导化合物。
具体实施例
下面实例可更详细的说明本发明,但不以任何形式限制本发明。
实施例1
胡椒碱(piperine)的提取分离与结构鉴定
胡椒碱的提取分离:
采用以下步骤:
a.粉碎:采集胡椒属植物荜茇的果实20Kg室温阴干,粉碎成粒径约 0.2cm大小的颗粒,得粗粉,备用;
b.回流提取:将步骤a中制得的粗粉在85 ℃的温度下回流提取3次,每次2小时,每次用92%浓度的乙醇140Kg提取,合并乙醇提取液,备用;
c.浓缩:将步骤b中制得的乙醇提取液经40目滤网过滤在40℃进行减压浓缩,至比重为1.15时,得浸膏 32 Kg,备用;
d. 萃取:将步骤c中制得的浸膏混悬于38 L水中,依次用38 L石油醚、38 L氯仿以及38 L正丁醇进行萃取,每种溶剂萃取两次,合并相同溶剂,再减压浓缩去除溶剂,分别得石油醚萃取物1.2 Kg、氯仿萃取物3.5 Kg以及正丁醇萃取物1.0 Kg,备用;
e. 分离:将步骤d中制得的氯仿萃取物用3500 ml氯仿和3500 ml丙酮溶解吸附于硅胶上,室温放置挥干,经硅胶柱层析,经1-2个柱体积95:5、90:10、80:20、70:30、60:40、50:50、40:60的石油醚∶丙酮梯度洗脱,TLC检查指导分离并相同流分,其中90:10-80:20的石油醚∶丙酮洗脱下来流分再经硅胶柱层析,3个柱体积90:10 的石油醚∶乙酸乙酯纯化得白色粉末8.0 g。
经硅胶TLC与对照品胡椒碱对照,Rf值一致。
胡椒碱(piperine)的结构与数据:
熔点仪用四川大学科仪厂的显微熔点测定仪XRC-1测定;红外光谱(IR)采用Bio-Rad FTS-135型测定,KBr压片。EI-MS质谱用Auto SPEC 3000型质谱仪测定。核磁共振(1H NMR 和13C NMR)用Bruker DRX 500型超导核磁共振仪测定,TMS做内标,CDCl3为溶剂。分离用硅胶为青岛美高化工厂生产。展开剂:A: 氯仿/甲醇 (95:5, v/v); B: 石油醚/丙酮 (80:20, v/v); C: 石油醚/乙酸乙酯(75:25, v/v)。显色剂:dragendorff试剂 (碘-碘化铋钾试剂)
中文名称:胡椒碱
英文名称:piperine
化学名称:(E, E)-1-[5-(1,3-苯并二氧戊环)-1-氧-2,4-戊二烯基]-哌啶
分子式:C17H19NO3
分子量:285
性状:白色粉末(石油醚/丙酮); dragendorff试剂反应呈阳性。
溶解度:易溶于苯、氯仿、丙酮,可溶于乙醚,乙醇。不溶于水。
熔点:130-132 ℃;
IR(KBr): 3007, 2941, 2887, 1644, 1616, 1596, 1504, 1454, 1368, 1254, 1044, 995, 947, 935 cm-1.
EI-MS m/z (%): 285 ([M]+, 80), 201 (100), 173 (55), 115 (74)。 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 7.37 (1H, m, H-3), 6.98 (1H, d, J = 1.5 Hz, H-7), 6.89 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz, H-11), 6.78 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-10), 6.75 (1H, d, J = 15.0 Hz, H-5), 6.74 (1H, m, H-4), 6.44 (1H, d, J = 14.5 Hz, H-2), 5.97 (2H, s, OCH2O), 3.64 (2H, m, H-1'), 3.52 (2H, m, H-5'), 1.67 (2H, m, H-3'), 1.59 (4H, m, H-2', H-4');
13C-NMR (CDCl3, 125 MHz) δ: 165.4 (s, C-1), 120.1 (d, C-2), 142.5 (d, C-3), 125.3 (d, C-4), 138.2 (d, C-5), 131.0 (s, C-6), 105.7 (d, C-7), 148.2 (s, C-8), 148.1 (s, C-9), 108.5 (d, C-10), 122.5 (d, C-11), 101.3 (t, OCH2O), 43.2 (t, C-1'), 25.6 (t, C-2'), 24.7 (t, C-3'), 26.7 (t, C-4'), 46.9 (t, C-5')。
该化合物为已知结构,其上述MS,IR,1H-NMR (CDCl3, 500 MHz)和13C-NMR (CDCl3, 125 MHz)数据经与文献(Araujo-Junior J X D 等,Phytochemistry, 1997, 44, 55-61; Wu SH等, J. of Chramatogr. A, 2004, 1040, 193-204) 对照,鉴定其为胡椒碱(piperine)。
实施例2:胡椒碱(piperine, I) 对Hep G2.2.15细胞的药物毒性和对HBsAg、HBeAg分泌的抑制作用
1 材料和方法
1.1 材料:胡椒碱(piperine, I);拉米夫定(3-TC, lamivudine)(葛兰素史克制药(苏州)有限公司);Hep G2.2.15细胞(引自广州空军医院);高糖DMEM(GIBICO);G418(GIBICO);胎牛血清(天津血研所);L–谷氨酰胺(AMRESCO);青霉素,链霉素(石药集团中诺药业(石家庄)有限公司)。
Hep G2.2.15细胞,用高糖DMEM液培养,培养液添加10 %胎牛血清,0.03 % L–谷氨酰胺,100 mg/L G418, 105 IU/L青酶素,100 mg/L链霉素,5% NaCO3调pH至6.8 – 7.0。
仪器:酶标仪Bio-RAD 680(美国);CO2培养箱Thermo Forma 3310 (美国);倒置生物显微镜XD-101型(南京)等。
实验过程 用胰蛋白酶将Hep G2.2.15细胞消化,用添加了0.03 % L–谷氨酰胺,100 mg/L G418, 100 IU青酶素,100 IU链霉素的高糖DMEM液制成单细胞悬液,每孔按3 × 105 × 0.1mL-1分种于96孔板,0.1 mL/孔,24 h后换用含2 %的胎牛血清,380 μg/mL的含药培养液,每种药物设四个药物浓度,每个浓度设三孔,四倍稀释,同时设三孔不加药物的细胞对照组及一孔空白细胞组,并以拉米夫定做阳性药物对照;7 d后收集上清,用ELISA法测定HBsAg和HBeAg的分泌情况。同时用MTT法测定药物对细胞的毒性。
药物对细胞半数毒性浓度(CC50)的测定 根据Mosmann建立的MTT法检测药物的细胞毒性(Y. Nakajima, Y. Saton, M. Katsumata, K. Tsujiyama, Y. Ida, and J. Shoji, Phytochemistry 1994, 36, 119 – 127)。具体方法是:向吸去上清的细胞孔中加入0.4 mg/mL MTT,0.1 mL/孔,37 ℃ 5% CO2培养4 h,去上清,每孔加入0.1 mL二甲基亚砜,孵育10 min,在酶标仪上测定溶液在490 nm下的吸光度值。药物对细胞的破坏百分率ηdestroy=(A细胞对照组- A供试样品组)/(A细胞对照组- A空白组)×100,50%毒性浓度(CC50)为实验孔存活细胞为对照孔50 %时的药物浓度。CC50 = Anti lg [(C50 - <50 %破坏率的百分数) / ( > 50 %破坏率的百分数 - < 50 %破坏率的百分数) × C + lg B],A:破坏率大于50 %的药物浓度;B:破坏率小于50 %的药物浓度;C = lg A – lg B。
药物对细胞半数抑制浓度的测定 采用酶联免疫法(ELISA)测定。药物对HBsAg、HBeAg的抑制百分率ηinhibitory= (A细胞对照组 - A供试样品组) / A细胞对照组 - A空白组) × 100,50 %抑制浓度(IC50)为HBsAg或HbeAg以抑制率为50 %时的药物浓度,计算方法同CC50。
结果:最终结果以选择指数(SI,为评价药物临床应用前景的参数,SI = CC50 / IC50)来评价,其中SI ﹥ 2为无毒有效,1 < SI < 2为有毒有效,SI ﹤ 1为有毒无效。具体结果见表1:
表1. 胡椒碱对Hep G 2.2.15细胞的毒性及HBsAg及HBeAg的抑制作用
注:上述数据为3次独立实验的平均值。
结论:实验结果显示,胡椒碱(Ⅰ)在体外对Hep G2.2.15细胞分泌HBsAg和HBeAg有显著的抑制作用,提示其具有良好的抗HBV活性,可以作为抗HBV活性成分发现的先导化合物。
实施例3:
按实施例1的方法先制得胡椒碱(piperine,I),用少量的DMSO溶解后,按常规加注射用水,精滤,灌封灭菌制成注射液。
实施例4:
按实施例1的方法先制得胡椒碱(piperine,I),用少量的DMSO溶解后,将其溶于无菌注射用水中,搅拌使溶解,用无菌抽滤漏斗过滤,再无菌精滤,分装于安瓿中,低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。
实施例5:
将实施例1所得到的胡椒碱(piperine,I),按其与赋形剂重量比为9:1的比例加入赋形剂,制成粉剂。
实施例6:
按实施例1的方法先制得化合物胡椒碱(piperine,I),按其与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂,制粒压片。
实施例7:
按实施例1的方法先制得化合物胡椒碱(piperine,I),按常规口服液制法制成口服液。
实施例8:
按实施例1的方法先制得化合物胡椒碱(piperine,I),按其与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂,制成胶囊。
实施例9:
按实施例1的方法先制得化合物胡椒碱(piperine,I),按其与赋形剂重量比为3:1的比例加入赋形剂,制成胶囊。
Claims (5)
2.根据权利要求1所述治疗乙型肝炎的药物及其组合物,所述结构式(I)化合物胡椒碱的制备方法,其特征在于该方法采用以下步骤:
a.粉碎:采集胡椒属植物荜茇的果实室温阴干,粉碎得粗粉,备用;
b.回流提取:将步骤a中制得的粗粉用乙醇回流提取三次,合并乙醇提取液,备用;
c.浓缩:将步骤b中制得的乙醇提取液减压浓缩得浸膏,备用;
d.萃取:将步骤c中制得的浸膏混悬于水中,依次用石油醚、氯仿以及正丁醇进行萃取,每种溶剂萃取两次,合并相同溶剂,再减压浓缩去除溶剂,分别得石油醚、氯仿以及正丁醇萃取物,备用;
e.分离:将步骤d中制得的氯仿萃取物用氯仿和丙酮溶解吸附于硅胶上,室温放置挥干,经硅胶柱层析,经1-2个柱体积95∶5、90∶10、80∶20、70∶30、60∶40、 50∶50、40∶60的石油醚/丙酮梯度洗脱,TLC检查指导分离并合并相同流分,其中90∶10、80∶20的石油醚/丙酮洗脱下来流分再经硅胶柱层析,用90∶10 的石油醚/乙酸乙酯纯化得结构式(I)化合物。
3. 根据权利要求1所述治疗乙型肝炎的药物及其组合物,其特征在于所述化合物胡椒碱在制备治疗乙型肝炎药物中的应用。
4.根据权利要求1所述治疗乙型肝炎的药物及其组合物,其特征在于所述化合物胡椒碱在制备治疗乙型肝炎的药物组合物的应用,其中含有治疗有效量的权利要求1结构式(I)化合物和药学上可接受的载体。
5.根据权利要求1所述治疗乙型肝炎的药物及其组合物,其特征在于所述化合物胡椒碱在用于制备抗乙型肝炎制剂中的应用,其中含有治疗有效量的权利要求1结构式(I)化合物和药学上可接受的载体。
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