CN102973520B - 一种含有二乙酰胺乙酸乙二胺化合物的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有二乙酰胺乙酸乙二胺化合物的药物组合物，特别是一种二乙酰胺乙酸乙二胺的冻干粉针制剂及其制备方法，每1000支注射剂，由以下配比的组分制成：二乙酰胺乙酸乙二胺200g；甘露醇100-200g；EDTA钙1-3g；维生素C 1-2g，摩尔比为1：4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml。
Description
技术领域
本发明涉及一种二乙酰胺乙酸乙二胺的冻干粉针制剂及其制备方法，属医药领域。
背景技术
二乙酰氨乙酸乙二胺，英文名：Ethylenediamine Diaceturate，具有如下药理作用(1)抑制纤溶酶原激活物，使纤溶酶原不能激活为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，产生止血作用。(2)促进血小板释放活性物质，增强血小板的聚集性和粘附性，缩短凝血时间，产生止血作用。(3)增强毛细血管的抵抗力，降低毛细血管的通透性，从而减少出血。2.毒理研究据文献报道，小白鼠静脉注射二乙酰氨乙酸乙二胺的LD50为683.3mg/kg。
适用于预防和治疗各种原因出血。对手术渗血、外科出血、呼吸道出血、五官出血、妇科出血、痔出血、泌尿道出血、癌出血、消化道出血、颅脑出血等均有较好疗效。
已经上市的二乙酰胺乙酸乙二胺注射剂有冷冻干燥粉针剂，因二乙酰胺乙酸乙二胺易溶于水，其配方中一般只使用甘露醇作为填充剂，但实践中发现，现有药剂长时间存放后有颜色发黄的问题，需要低温储存。有些产品在临床使用过程中溶解速度不理想，造成使用不便，本发明提供一种新的处方和制备方法，使药剂长时间存放也不会发黄，同时使溶解速度提高。
发明内容
本发明提供一种含有二乙酰胺乙酸乙二胺化合物的药物组合物，是以二乙酰胺乙酸乙二胺为活性成分的注射用冻干药物制剂，其特征在于，每1000支注射剂，由以下配比的组分制成：
二乙酰胺乙酸乙二胺200g；
甘露醇100-200g；
EDTA钙1-3g；
维生素C1-2g，
摩尔比为1∶4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml；
本发明所述的组合物，最优选的配方为：每1000支注射剂，由以下配比的组分制成：
二乙酰胺乙酸乙二胺200g；
甘露醇150g；
EDTA钙2g；
维生素C1.5g，
摩尔比为1∶4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml，
其中，柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液的配制方法如下：称取柠檬酸氢二钠13g，柠檬酸三钠60g溶解于1000ml注射用水中得到PH值7.0的缓冲溶液。
本发明所述的组合物，其制备方法如下：先配制柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml，然后取二乙酰胺乙酸乙二胺，甘露醇，EDTA钙，维生素C加入柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液中混合溶解，经孔径截留分子量20000的过滤膜滤过，灌装，半压塞，冷冻干燥，即得。
本发明使用了柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液使本发明的得到的溶液PH值保持在6.9-7.1，波动范围极小，保证其稳定性。
采用大剂量甘露醇使冻干后的粉末溶解速度加快，使用EDTA钙和维生素C保证其在使用时放置较长时间也不会有变化，保证其稳定性。
本发明所述的组合物，其配方是经过筛选获得的，筛选过程如下：
本发明的的制剂，最优选的配方组成，参见实施例1。
本发明的配方组成是经过筛选获得的，筛选过程如下：
表1：以溶解时间为指标的配方筛选实验
实验方法：
以上配方的药物，配成溶液，装入容量为5ml安瓶，以实施例1的方法制备成冻干制剂，进行再溶解实验。
样品：
每个配方的样品各10瓶，每瓶加入注射用氯化钠溶液5ml，用手摇动。
溶解指标：
肉眼看无絮状物存在为全部溶解。
考察实施例1和已经上市的注射用二乙酰胺乙酸乙二胺样品的各项指标结果分析下表：
表2考察实施例1和已经上市的注射用二乙酰胺乙酸乙二胺样品的各项指标结果
由表可知，实施例1优于对照品。
表3考察实施例1和已经上市的注射用二乙酰胺乙酸乙二胺三批样品，检测重金属与杂质含量
从试验数据看，实施例1的三批注射剂重金属和杂质含量少于已经上市的药物。
表4另一实验组室温放置90天，再检测重金属与杂质含量三批，结果如下表：
从试验数据看，实施例1的三批注射剂重金属和杂质含量明显少于已经上市的药物。
另外实验样品室温放置60天，实施例1溶液PH值的波动范围是6.9-7.1，已经上市的二乙酰胺乙酸乙二胺是6.7～7.4。
溶解速度试验：
用本发明实施例1的方法制备的本发明冻干粉针剂和已经上市的二乙酰胺乙酸乙二胺冻干粉针剂进行溶解速度试验，结果显示，本发明实施例1的产品溶解速度高于对照组。
贮藏稳定性试验
将实施例1和已经上市的二乙酰胺乙酸乙二胺冻干粉针剂在常规冷藏温度（2～8℃）下贮藏18个月，以杂质为考察指标，进行长期稳定性考察试验。结果见下表：
不同处方在2～8℃贮藏条件下长期稳定性
药品标准要求杂质的含量不应大于1.5%。由表可见，本发明较市售处方制备的样品更稳定，可在常规冷藏温度2～8℃下贮藏18个月，产品质量仍符合国家药品标准，而对照只能储存12个月。
对本发明市场上购买的含有二乙酰胺乙酸乙二胺的冻干注射剂。进行了稳定性试验的研究，结果表明本发明的稳定性优于市场上的产品。
本发明提供的新的注射用二乙酰胺乙酸乙二胺冻干药物组合物，具有稳定性好，不变色，注射时没有刺激，耐受性好，溶解迅速，使用方便等多项优点，极大的满足患者的需要。
具体实施方法
实施例1
二乙酰胺乙酸乙二胺200g；
甘露醇150g；
EDTA钙2g；
维生素C1.5g，
摩尔比为1：4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml；
制备方法
（1）按处方量称取原辅料
（2）将甘露醇、EDTA钙、维生素C加入摩尔比为1∶4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml，搅拌溶解。
（3）加处方量的二乙酰胺乙酸乙二胺加入到溶液中，搅拌使溶解完全。搅拌使混合均匀。
（4）测溶液PH值，为7.0。
（5）用0.2μm的微孔滤膜精滤，检查溶液澄明度。
（6）根据测定结果，以2ml左右的体积将药液灌装于西林玻璃瓶中。
（7）将样品放入冻干机冷冻干燥，–35℃预冻4h，–35℃低温真空干燥的18h，50℃升温再干燥4h。
（9）冻干结束，样品加塞，压盖。
实施例2
二乙酰胺乙酸乙二胺200g；
甘露醇100g；
EDTA钙1g；
维生素C1g，
摩尔比为1∶4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml；
制备方法
同实施例1
实施例3
二乙酰胺乙酸乙二胺200g；
甘露醇200g；
EDTA钙3g；
维生素C2g，
摩尔比为1∶4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml；
制备方法
同实施例1。
Claims (3)
1.一种含有二乙酰胺乙酸乙二胺的药物组合物，是冻干药物制剂，每1000支注射剂，由以下配比的组分制成：
二乙酰胺乙酸乙二胺200g；
甘露醇100-200g；
EDTA钙1-3g；
维生素C1-2g；
摩尔比为1：4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml；
其制备方法如下：先配制柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml，然后取二乙酰胺乙酸乙二胺，甘露醇，EDTA钙，维生素C加入柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液中混合溶解，经孔径截留分子量20000的过滤膜滤过，灌装，半压塞，冷冻干燥，即得。
2.权利要求1的药物组合物，其特征在于，每1000支注射剂，由以下配比的组分制成：
二乙酰胺乙酸乙二胺200g；
甘露醇150g；
EDTA钙2g；
维生素C1.5g；
摩尔比为1：4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml；
其制备方法如下：先配制柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml，然后取二乙酰胺乙酸乙二胺，甘露醇，EDTA钙，维生素C加入柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液中混合溶解，经孔径截留分子量20000的过滤膜滤过，灌装，半压塞，冷冻干燥，即得。
3.权利要求1的药物组合物的制备方法，其特征在于，由以下成分加工制成：
二乙酰胺乙酸乙二胺200g；
甘露醇100-200g；
EDTA钙1-3g；
维生素C1-2g；
摩尔比为1∶4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml；
其制备方法如下：先配制柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml，然后取二乙酰胺乙酸乙二胺，甘露醇，EDTA钙，维生素C加入柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液中混合溶解，经孔径截留分子量20000的过滤膜滤过，灌装，半压塞，冷冻干燥，即得。
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| 注射用二乙酰氨乙酸乙二胺的工艺筛选;谢建军等;《中南药学》;20050831;第3卷(第4期);全文 * |
| 谢建军等.注射用二乙酰氨乙酸乙二胺的工艺筛选.《中南药学》.2005,第3卷(第4期),全文. |
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| CN102973520A (zh) | 2013-03-20 |
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