CN102961467B - 一种清热解毒药物组合物及其原液的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种清热解毒的药物及其原液的制备方法，其是由胆酸、猪去氧胆酸、金银花、栀子、和板蓝根按照一定重量配比制成，可以制成任何一种常用剂型，优选注射制剂。该药物较现有清开灵注射液具有疗效显著、安全性更好的特点。
Description
技术领域
本发明涉及药物组合物及其制备方法，具体地说是一种清热解毒药物及其原液的制备方法。
背景技术
清开灵注射液是从清代瘟病学家吴鞠通的《瘟病条辩》中的安宫牛黄丸改良而成的，主要由胆酸、猪去氧胆酸、金银花、栀子、板蓝根、水牛角、珍珠母和黄芩苷等几味药材制成。具有清热解毒、化痰通络、醒神开窍的功效，临床主要用于治疗热病神昏、中风偏瘫、神志不清、急慢性肝炎、乙型肝炎、上呼吸道感染、肺炎高烧及脑血管病等。在治疗上呼吸道感染、多种热病和急性病等方面，取得了比较满意的治疗效果。
近年来随着临床应用的日益广泛，有关清开灵注射液不良反应的报道越来越多，其特点是发作时间快，范围广，大部分为轻微的过敏反应，但严重反应占25.59%，导致病人死亡的占1.85%。其主要原因之一是清开灵注射液为复方制剂，其药味多，成分复杂，其中水牛角中提取动物类蛋白可能是导致过敏的原因之一，金银花中所含的绿原酸对人也有致敏作用。另一方面，金银花、栀子和板蓝根三种药材化学成分众多，目前仍采取水提醇沉工艺纯化，没有明确的质量控制指标，药效成分还需进一步明确，工艺和质量标准有待改进和提高。再一方面是，清开灵注射液治疗范围广，其确切的治疗症候应突出，不明确的应简化，调整处方和优化工艺，使其更加适合临床的需要。
发明内容
本发明的目的就是要提供一种疗效好、不良反应少的一种清热解毒药物组合物。
本发明的另一目的是提供一种本发明药物组合物原液的制备方法，以进一步增强本发明药物组合物的有益效果。
本发明的所提供的清热解毒的药物组合物，是由下列重量份比的原料药制成：胆酸10～15份、猪去氧胆酸12～16份、金银花200～250份、栀子90～120份和板蓝根600～900份。
其更为优选的重量份比为：胆酸12份、猪去氧胆酸15份、金银花250份、栀子100份和板蓝根800份。
本发明中所述胆酸（Cholic acid，C24H40O5）和猪去氧胆酸（猪胆汁中的一种胆烷酸）具有清热解毒、镇心止惊、利痰开窍的功能。
本发明中所述金银花是忍冬科植物忍冬（Lonicera japonica Thunb.）的干燥花蕾或带初开的花。性甘寒，归肺、心、胃经，具有清热解毒、疏散风热的功能。
本发明中所述栀子是茜草科植物栀子（Gardenia jasminoides Ellis）的干燥成熟果实，性苦寒，归心、肺、三焦经，具有泻火除烦、清热利湿、凉血解毒、外用消肿止痛的功能。
本发明中所述板蓝根是十字花科植物菘蓝（Isatis indigotica Fort.）的干燥根。性苦寒，归心、胃经，具有清热解毒、凉血（抗病毒）利炎的功能。
本发明将胆酸、猪去氧胆酸、金银花、栀子和板蓝根各组分按照特定的配比调配组方后，产生了良好的协同作用，其药物组分虽然明显少于清开灵注射液中的药物组分，但其疗效却明显优于清开灵注射液，其药物的毒副作用也明显低于清开灵注射液。
本发明所提供的清热解毒药物组合物原液的制备方法，包括下列步骤：
（1）按照下列重量份比称取胆酸10～15份、猪去氧胆酸12～16份、金银花200～250份、栀子90～120份、板蓝根600～900份；
（2）将栀子加水煎煮2次，过滤，合并滤液，经大孔树脂柱层析，先用水洗脱除去杂质，然后用10～50%乙醇（体积比10～50%的乙醇水溶液）溶液洗脱，收集洗脱液，浓缩，干燥，得栀子提取物，备用；
（3）将板蓝根粉碎，加水浸提1～2次，过滤，所得提取液经大孔树脂柱层析，先用水洗脱除去杂质，然后用10～50%乙醇溶液洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，干燥，得板蓝根提取物，备用；
（4）将金银花加水煎煮2次，过滤，合并两次滤液得提取液，然后加入Ca(OH)2进行沉淀，搅拌，静置，取上清液过滤，加稀硫酸调节pH值至近中性，浓缩，经大孔树脂柱层析，先用水洗脱除去杂质，然后用10～50%乙醇溶液洗脱，收集洗脱液，浓缩，干燥，得金银花提取物，备用；
（5）将步骤（2）所得栀子提取物加水溶解，将步骤（3）所得板蓝根提取物加水或0～40%乙醇溶解，二者混合，搅拌均匀，制得混合液I；
（6）将胆酸和猪去氧胆酸用70～95%乙醇溶解后加入混合液I中，搅拌，补加乙醇调节含醇量至70-80%，调pH至碱性，冷藏，过滤，加入活性炭，搅拌均匀，静置，脱碳，所得滤液减压回收乙醇至无醇味，制得混合液II；
（7）将步骤（4）所得金银花提取物加水溶解后，加入到混合液II中，调节pH值至近中性，加活性炭，煮沸3次，冷却至40℃以下，调节pH值至近中性，经过滤、脱去活性碳，即可。
本发明方法中更优选的工艺条件为：
所述步骤（2）栀子加水煎煮2次，其第一次加水5～8倍量，煮沸1～2小时，第二次加入3～6倍量，煮沸0.5～1.5小时；所述水洗脱除去杂质时，水的用量是7-10倍柱体积，所述乙醇溶液的浓度为10～40%（体积百分比）、用量是6-10倍量柱体积。
所述步骤（3）将板蓝根加水浸提时，第一次加水30～60倍量，浸提2～5小时，第二次加水30～60倍量，浸提2～5小时，浸提温度是40℃～70℃；大孔树脂柱层析时，所述水洗脱除去杂质时，水的用量是15-20倍柱体积，所述乙醇溶液的浓度为10～40%、用量是10-40倍量柱体积；所述减压浓缩，其温度条件是50℃～80℃。
所述步骤（4）中金银花加水煮沸提取时，其第一次加水10～16倍量，煮沸1～2小时，第二次加水8～12倍量，煮沸0.5～1小时；Ca(OH)2沉淀时Ca(OH)2的用量是每100ml提取液加0.2g；稀硫酸调节pH时，所述pH值是6～7，药液浓缩20倍；大孔树脂柱层析时，先用浓度为10～40%的乙醇溶液进行洗脱。
所述步骤（5）中乙醇溶液中乙醇的体积百分比是0-30%。
所述步骤（6）中含醇量是70-80%，所述pH值是7.8～8.1，冷藏时间是2～4天，静置时间是10分钟。
所述步骤（7），所述pH值是7.5-7.8，加活性炭后，煮沸次数是3次，冷却温度是40℃以下，所述pH值是7.5-7.8。
所述的大孔树脂优选自D101、AB8、SP600、SP70、SP826、HPD300、HPD400、HPD600、ADS17、ADS7、S8、NKA-2、NKA-9或DM130中任意一种。
本发明所述干燥是真空干燥、微波真空干燥或喷雾干燥中任意一种。
本发明药物组合物加入药学上可接受的辅料，按照制剂常规工艺可制备成各种药物制剂。用药时，可以经口给药或不经口给药，例如口服、静脉注射，肌肉注射，眼部、鼻腔、局部等途径给药。经口服给药时，可以使用适宜的药学上可接受的辅料，如赋形剂、辅助剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、调味剂、增甜剂、表面活性剂等，按照常规的制剂技术制成颗粒剂、胶囊、滴丸、片剂、口服液等剂型。经注射给药时，可以使用如增溶剂、助溶剂、抗氧化剂、抗光解剂、pH调节剂、乳化剂、防腐剂、局部止痛剂或络合剂等药学上可接受的辅料，按照常规的制剂技术制成注射液、冻干粉针、滴注液等。还可以使用适宜的药学上可接受的辅料，按照常规的制剂技术制成喷雾剂、擦鼻剂、栓剂、眼用凝胶等。本文中“药学上可接受的”是指通常意义上被接受用于动物身上，尤其是用于人身上。本文中，“药学上可接受的辅料”分别指的是可与至少一种本发明的化合物一起施用于治疗对象的任意辅料、载体或辅剂，如防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、增溶剂、着色剂、调味剂、成膜剂、增稠剂、湿润剂等。
在一些实施方案中，本发明药物活性组分可以添加硫代硫酸钠、EDTA2Na、聚山梨酯80、甘油等辅料制备成注射制剂，更优选注射液。
更进一步地，本发明的药物组合物可制备成注射用制剂，优选注射液。
本发明药物组合物制备成各种药物制剂后，可用于治疗上呼吸道感染，肺炎，高烧以及急性肝炎，乙型肝炎。
本发明药物组合物经药效学试验表明，其对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、类白喉杆菌、大肠杆菌、产气杆菌、肺炎克雷伯菌、沙门氏菌、铜绿假单孢菌、普通变形杆菌均有抑制作用，对单纯疱疹病毒HSV1具有抵抗作用，对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀、角叉菜胶所致大鼠足肿胀具有抑制作用，以及对伤寒、副伤寒杆菌所致新西兰兔发热具有降低作用，并且上述抑菌、抗病毒、抗炎和解热作用均较为显著，明显优于现有的清开灵注射液，且对Vero细胞的毒性低于清开灵注射液。
本发明的药物其优点还在于：(1)本发明是在近年来对清开灵注射液研究的基础上，针对物质基础不明确，临床上不良反应等问题，优化改进工艺和提高质量标准，结合各味药材所含成分的理化性质和药理作用的研究结果，得到合理、有效的中药组合物及其制备方法；(2)本发明与目前市售的清开灵注射液相比，治疗症候更加明确和有效、物质基础更加明确、细胞毒性更低、质量和工艺更加可控，致敏物质基本得到去除和控制，适应症更加明确和突出；(3)本发明经毒理学实验初步证明，无明显不良反应。
具体实施方案
通过以下实施例和试验例来进一步解释和说明本发明，以便于本领域技术人员理解本范明。但是，本发明的保护范围并不局限于以下实施例和试验例。
实施例1
本发明药物的注射液制备
（1）称取胆酸10g、猪去氧胆酸12g、金银花200g、栀子90g和板蓝根600g，备用；
（2）将栀子加水煎煮2次，第一次加6倍量的水，煮沸1小时；第二次加入4倍量的水，煮沸0.5小时，过滤，合并滤液。滤液经D101大孔树脂柱层析，并用7倍量柱体积的水洗脱除去杂质，然后用7倍柱体积量的30%乙醇溶液洗脱，收集洗脱液，浓缩，干燥，得栀子提取物，备用；
（3）将板蓝根粉碎，在50℃浸提2次，每次3小时。第一次加60倍量的水，静置3小时，放出上清液，第二次加40倍量的水，静置3小时，过滤，合并两次滤液。滤液经D101大孔树脂柱层析，并用15倍量柱体积的水洗脱除去杂质，然后用30倍量柱体积的20%乙醇溶液洗脱，收集洗脱液，在温度50℃～70℃下减压浓缩、干燥，得板蓝根提取物，备用；
（4）将金银花加水煮沸两次，第一次加15倍量的水，煮沸1小时，第二次加入10倍量的水，煮沸40分钟，过滤，合并两次滤液，得提取液，按每100ml提取液加入0.2g的Ca(OH)2进行沉淀，搅拌，静置，取上清液加稀硫酸调节pH值至6～7，浓缩20倍后，经D101大孔树脂柱层析，先用3倍量柱体积的水洗脱，然后用6倍量柱体积的20%乙醇溶液洗脱，收集洗脱液，浓缩，干燥，得金银花提取物，备用；
（5）将栀子提取物加水溶解、将板蓝根提取物加入30%乙醇溶液溶解后，二者合并，搅拌均匀，制得混合液Ⅰ；
（6）将胆酸和猪去氧胆酸用乙醇溶解后加入混合液Ⅰ中，搅拌，补加乙醇调节含醇量至75%，调节pH值至7.8～8.1，冷藏2～4天，过滤，加入活性炭，搅拌均匀，静置10分钟后，脱去活性碳，滤液减压回收乙醇至无醇味，得混合液Ⅱ；
（7）将步骤（4）所得金银花提取物配制成水溶液，加入到混合液II中，调节pH值至7.5～7.8，加入5‰活性炭，煮沸3次，冷却至40℃以下，调节pH值至7.5～7.8，过滤、脱碳，制得本发明药物组合物原液；
（8）将步骤（7）所得本发明药物组合物一个处方量的原液，加入1‰活性炭，过滤，再加入3‰的活性炭，2次，每次煮沸30分钟，冷却至40℃以下，过滤脱碳，充入氮气并加入EDTA-2Na、硫代硫酸钠及甘油，加注射用水至1000ml，加入3‰的活性炭，调节pH值至7.4～7.6，检验，合格的药液加入1‰活性炭，过滤，微孔滤膜过滤，超滤，灌装，灭菌，即得本发明药物的注射液。
实施例2
本发明药物的注射液的制备
(1)称取胆酸15g、猪去氧胆酸16g、金银花250g、栀子120g和板蓝根900g，备用；
(2)将栀子加水煎煮2次，第一次加6倍量的水，煮沸1小时，第二次加入4倍量的水，煮沸0.5小时，过滤，合并滤液，经SP826大孔树脂柱层析，先用7倍量柱体积的水洗脱除去杂质，然后用7倍量柱体积的30%乙醇溶液洗脱，收集洗脱液，浓缩，干燥，得栀子提取物，备用；
（3）将板蓝根粉碎，40℃条件下浸提2次，每次3小时，第一次加60倍量的水，静置，放出上清液，第二次加40倍量的水，过滤，合并滤液，提取液SP826经大孔树脂柱层析，先用15倍量柱体积的水洗脱除去杂质，然后用30倍量柱体积的20%乙醇溶液洗脱，收集洗脱液，在温度50℃～70℃下减压浓缩，干燥，得板蓝根提取物，备用；
（4）将金银花加水煮沸两次，第一次加12倍量的水，煮沸1小时，第二次加入10倍量的水，煮沸40分钟，过滤，合并两次滤液得提取液，按100ml提取液加入0.2g的Ca(OH)2进行沉淀，搅拌，静置，取上清液加稀硫酸调节pH值至6，浓缩20倍后，SP826经大孔树脂柱层析，先用3倍量柱体积的水洗脱，然后用6倍量柱体积的20%乙醇溶液洗脱，收集洗脱液，浓缩，干燥，得金银花提取物，备用；
（5）将栀子提取物配制成水溶液，将板蓝根提取物溶解到水中，然后加入栀子提取物水溶液，搅拌，混匀，制得混合液Ⅰ；
（6）将胆酸和猪去氧胆酸用乙醇溶解后加入混合液1中，搅拌，补加乙醇调节含醇量至75%，调节pH值至7.8～8.1，冷藏2～4天，过滤，加入活性炭，搅拌均匀，静置10分钟后，脱碳，滤液减压回收乙醇至无醇味，得混合液Ⅱ；
（7）将步骤（4）所得金银花提取物配制称水溶液，加入到混合液2中，加注射用水定容，调节pH值至7.5～7.8，加炭煮沸3次，冷却至40℃以下，调节pH值至7.5～7.8，经过滤脱碳，制得本发明药物组合物原液；
（8）将步骤（7）所得本发明药物组合物一个处方量的原液，加入1‰活性炭，过滤，再加入3.5‰的活性炭，2次，每次煮沸20分钟，冷却至40℃以下，过滤脱碳，充入氮气并加入EDTA-2Na、硫代硫酸钠及甘油，加注射用水至1000ml，加入3‰的活性炭，调节pH值至7.4～7.6，检验，合格的药液加入1‰活性炭，过滤，微孔滤膜过滤，超滤，灌装，灭菌，即得本发明药物的注射液。
实施例3
本发明药物的注射液的制备
（1）称取胆酸12g、猪去氧胆酸14g、金银花200g、栀子100g和板蓝根800g，备用；
（2）将栀子加水煎煮2次，第一次加6倍量的水，煮沸1小时，第二次加入4倍量的水，煮沸0.5小时，过滤，合并滤液，经HPD300大孔树脂柱层析，先用7倍量柱体积的水洗脱除去杂质，然后用7倍量柱体积的30%乙醇溶液洗脱，收集洗脱液，浓缩，干燥，得栀子提取物，备用；
（3）将板蓝根粉碎，在温度50℃下浸提2次，每次3小时，第一次加60倍量的水，静置，放出上清液，第二次加40倍量的水，过滤，合并滤液，提取液HPD300经大孔树脂柱层析，先用15倍量柱体积的水洗脱除去杂质，然后用30倍量柱体积的20%水溶液洗脱，收集柱洗脱液，在温度50℃～70℃下减压浓缩，干燥，得板蓝根提取物，备用；
（4）将金银花加水煮沸两次，第一次加15倍量的水，煮沸1小时，第二次加入10倍量的水，煮沸40分钟，过滤，合并两次滤液得提取液，按100ml提取液加入0.2g的Ca(OH)2进行沉淀，搅拌，静置，取上清液加稀硫酸调节pH值至6～7，浓缩20倍后，经HPD300大孔树脂柱层析，先用3倍量柱体积的水洗脱，然后用6倍量柱体积的20%乙醇溶液洗脱，收集洗脱液，浓缩，干燥，得金银花提取物，备用；
（5）将栀子提取物配制成水溶液，加入板蓝根提取物溶解到30%乙醇溶液中，然后加入栀子提取物水溶液，搅拌，混匀，制得混合液Ⅰ；
（6）将胆酸和猪去氧胆酸用乙醇溶解后加入混合液1中，搅拌，补加乙醇调节含醇量至75%，调pH值调节7.8～8.1，冷藏2～4天，过滤，加入活性炭，搅拌均匀，静置10分钟后，脱碳，滤液减压回收乙醇至无醇味，得混合液Ⅱ；
（7）将步骤（4）所得金银花提取物配制称水溶液，加入到混合液2中，加注射用水定容，调节pH值至7.5～7.8，加炭煮沸3次，冷却至40℃以下，调节pH值至7.5～7.8，经过滤脱碳，制得本发明药物组合物原液。
（8）将步骤（7）所得本发明药物组合物一个处方量的原液，加入1‰活性炭，过滤，再加入3‰的活性炭，2次，每次煮沸15分钟，冷却至40℃以下，过滤脱碳，充入氮气并加入EDTA-2Na、硫代硫酸钠及甘油，加注射用水至1000ml，加入3‰的活性炭，调节pH值至7.4～7.6，检验，合格的药液加入1‰活性炭，过滤，微孔滤膜过滤，超滤，灌装，灭菌，即得本发明药物的注射液。
效果试验：
实验材料：
实验组用药：实施例1制备的本发明药物注射液。
对照组用药：市售清开灵注射液（10ml/支，每mL含生药材0.317g）由神威药业集团有限公司生产。
1、本发明药物的抗菌活性试验
采用琼脂二倍连续稀释法测定本发明药物的最小抑菌浓度（MIC）：
①将各种细菌接种活化，挑取典型菌落接种于肉汤管内，37℃孵育24小时做活菌计数，并以无菌生理盐水稀释成为1×107cfu/mL，待用；②将营养琼脂加热熔化，冷却至45℃左右，加入不同稀释度（1/2～1/256）的实施例1制备的本发明药物注射液和清开灵注射液的稀释溶液，混匀，倾倒于无菌培养皿中，制备含不同药物浓度的药物琼脂平板。用接种环取稀释菌液接种于上述药物琼脂平板，置37℃孵育24小时观察结果，并得出最小抑菌浓度（MIC值）。试验结果见表1和表2。
表1本发明药物的体外抗菌活性
注：“+”表示具有有细菌生长，“－”表示无细菌生长。
表2清开灵注射液的体外抗菌活性
注：“+”表示具有有细菌生长，“－”表示无细菌生长。
实验结果表明，本发明药物对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、类白喉杆菌、大肠杆菌、产气杆菌、肺炎克雷伯菌、沙门氏菌、铜绿假单孢菌、普通变形杆菌的抑菌作用均比清开灵注射液强。
2、本发明药物的抗病毒活性试验
（1）药物对细胞的毒性测定
分别将不同稀释浓度（1:20～1:90）的实施例1制备的本发明药物和清开灵注射液的稀释药液分别接种于已形成单层细胞的Vero细胞中，每组4支，同步并列设置细胞对照管、空白对照（以Hanks液代替药液）管，加足Eagles维持液。置于37℃温箱中孵育，每天观察细胞的毒性反应，计算最大无毒浓度（TD0），并重复试验。实验结果见表3。
表3本发明药物和清开灵注射液对Vero细胞的毒性作用
注：“++++”、“+++”、“+”表示4管细胞毒性强烈程度由大到小，“－”表示4管细胞均无毒性。
从表3可见，本发明药物原液（0.317g生药/ml）和清开灵注射液原液（0.317g生药/ml）对Vero细胞有明显毒性。而在本发明药物原液稀释20倍以上的各种浓度(1:20～1:90)，毒性较小；清开灵注射液稀释40倍以上的各种浓度（1:40～1:90），毒性较小。本发明药物对Vero细胞的毒性小于清开灵注射液。
（2）病毒对细胞的毒力测定
用Hanks液将HSV1型从10-1～10-9作连续稀释。取HSV110-3～10-9病毒液体分别接种到4支Vero细胞管，同步并列设置细胞对照管，加足Eagles维持液。置37℃温箱，每天观察细胞病变，用Read-maench法计算半数细胞感染量（TCID50）。实验结果见表4。
表4病毒的半数感染细胞量（TCID50）
| 病毒 | HSV1 |
| TCID50 | 10-9 |
（3）抗病毒作用测定
取10-9TCID50HSV1型病毒液接种到vero细胞管4支，吸附1小时后，分别洗去病毒液。然后分别加入不同浓度（1:20～1:90）的实施例1制备的本发明药物注射液和清开灵注射液，吸附45分钟后，加足Eagles维持液。同步并列设置病毒对照管、细胞对照管，以Hanks液代替药液做空白对照。置37℃温箱，逐日观察细胞病变。当病毒对照出现+++～++++(75－100％病变)可终止该试验。并重复试验后，计算抑制病毒作用的最小有效浓度（MIC）。实验结果见表5。
表5本发明药物和清开灵注射液体外抗病毒活性
注：“－”表示4管细胞无病变，“+(-)”、“+”、“++”、“+++”、“++++”表示4管细胞病变程度由轻至重。
从表5可见，本发明药物及清开灵注射液对HSV1型均有不同程度抑制细胞内病变作用。其中，本发明药物1:60（5.28mg生药/ml）、清开灵注射液1:50（6.34mg生药/ml）药液对HSV1型均有较好的抑制作用。
综上所述，本发明药物（由实施例1制备）原液稀释20倍以上的各种浓度（1:20～1:90）和清开灵注射液稀释40倍以上的各种浓度（1:40～1:90）对Vero细胞的毒性较小，且本发明药物合对Vero细胞的毒性小于清开灵注射液。
本发明药物及清开灵注射液均具有抗单纯疱疹病毒HSV1活性，其最小有效浓度（MIC值）分别为1:60（5.28mg生药/ml）、1:50（6.34mg生药/ml）。并且，本发明药物的抗病毒活性优于清开灵注射液。
3、本发明药物的抗炎作用试验
（1）对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响
取健康雄性昆明种小鼠50只，按体重随机分成5组，每组10只，即模型对照组、清开灵注射组、本发明药物（分别由实施例1、2、3制备）组。各组动物每日给药一次，给药剂量ig/kg，给药体积为10ml/kg（其中，模型对照组给相同体积的生理盐水），连续给药3d。末次给药30min，各组动物用二甲苯0.03ml/只涂于小鼠右耳廓两面致炎，左耳不涂作为正常耳。致炎30min后处死动物，用直径8mm的打孔器打下双耳相同部位耳片，于分析天平上称重，按下式计算肿胀度和肿胀抑制率。实验结果见表6。
肿胀度=致炎侧耳片重—非致炎侧耳片重
表6本发明药物和清开灵注射液对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响
| 组别 | 剂量（g/kg） | 肿胀度（mg） | 肿胀抑制率（%） |
| 模型对照组 | — | 16.25±4.56 | — |
| 清开灵注射液组 | 0.21 | 11.24±5.10* | 30.83 |
| 本发明药物（实施例1） | 0.42 | 9.15±4.65** | 43.69 |
| 本发明药物（实施例2） | 0.21 | 10.23±5.12* | 37.05 |
| 本发明药物（实施例3） | 0.105 | 11.18±4.53* | 31.20 |
注：与模型对照组比较，*P＜0.05,**P＜0.01
实验结果表明，与模型对照组比较，本发明药物能明显地抑制二甲苯所致的小鼠耳廓肿胀，其差异具有统计学意义（P<0.05或P<0.01），且其抑制作用优于清开灵注射液。
（2）对角叉菜胶所致大鼠足肿胀的影响
取健康雄性SD大鼠50只，体重180～200g，按体重随机分成5组，每组10只，即模型对照组、清开灵注射组、本发明药物（分别由实施例1、2、3制备）组。各组动物每日给药一次，给药剂量ig/kg，，每次1ml/kg体重（其中，模型对照组给相同体积的生理盐水），连续给药3d。实验前在各鼠右后足踝关节处作标记，用足容积测定仪测定各鼠足容积两次，取平均值作为正常足容积。末次给药后30min，每只大鼠右后足跖部皮下进针穿过肌层至踝关节附近皮下，注射1%角叉菜胶生理盐水溶液0.1ml致炎，分别于致炎后0.5h、1h、2h、4h、6h测定致炎足容积，计算各组大鼠致炎前后右后足跖容积变化值，以足肿胀度和足肿抑制百分率表示药物的抗炎效应。实验结果见表7。
足肿胀度=致炎后足容积—正常足容积
表7药物对角叉菜胶所致大鼠足肿胀的影响
注：与模型对照组比较，*P＜0.05,**P＜0.01
实验结果表明，在角叉菜胶致炎后1h、2h、4h，本发明药物（由实施例1、实施例2及实施例3制备）能明显抑制大鼠足肿胀（*P＜0.05，**P＜0.01）；实施例1、实施例2和实施例3的药物，在致炎后1h对大鼠足肿胀的抑制率分别为44.44%、40.74%和37.03%，在在致炎后2h对大鼠足肿胀的抑制率分别为60.53%、55.26%和52.63%，在在致炎后4h对大鼠足肿胀的抑制率分别54.29%、51.43%和48.57%；并且，本发明药物的抑制作用优于清开灵注射液。
4、本发明药物的解热作用试验
测试本发明药物对伤寒、副伤寒杆菌所致新西兰兔发热模型的影响。选用体重1.8～2.2kg的健康新西兰兔，待安静后用肛表（末端涂少许凡士林或石蜡油）插入肛门后读取肛温，取体温在38.5～39.6℃的新西兰兔耳静脉注射伤寒、副伤寒甲、乙三联菌苗（1ml/kg）。1h后体温明显升高，将升温0.8℃以上的发热家兔50只随机分为5组，每组10只，即模型对照组、清开灵注射组、本发明药物（分别由实施例1、2、3制备）组。各组动物按表8所示剂量（ig/kg）给药（其中，模型对照组给相同体积的生理盐水）。此后，每隔1h测温一次，连续6h。计算各组动物在给药后不同时间内的体温变化。实验结果见表8。
表8药物对伤寒、副伤寒杆菌所致新西兰兔发热模型的影响
注：与模型对照组比较，*P＜0.05,**P＜0.01
实验结果表明，模型对照组注射伤寒、副伤寒甲、乙三联菌苗后，体温逐渐升高，到4h后达到峰值，其后再慢慢降低。本发明药物具有明显的降低新西兰兔发热体温的作用，表现出解热作用，并且，本发明药物的解热作用优于清开灵注射液。
Claims (9)
1.一种清热解毒药物组合物原液，其特征在于其是由下列重量份比的原料药制成：胆酸10～15份、猪去氧胆酸12～16份、金银花200～250份、栀子90～120份、板蓝根600～900份，其中，其制备方法包括下列步骤：
（1）按照下列重量份比称取胆酸10～15份、猪去氧胆酸12～16份、金银花200～250份、栀子90～120份、板蓝根600～900份；
（2）将栀子加水煎煮2次，过滤，合并滤液，经大孔树脂柱层析，先用水洗脱除去杂
质，然后用10～50%乙醇溶液洗脱，收集洗脱液，浓缩，干燥，得栀子提取物，备用；
（3）将板蓝根粉碎，加水浸提1～2次，过滤，所得提取液经大孔树脂柱层析，先用
水洗脱除去杂质，然后用10～50%乙醇溶液洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，干燥，得板蓝根提取物，备用；
（4）将金银花加水煎煮2次，过滤，合并两次滤液得提取液，然后加入Ca(OH)2进行沉淀，搅拌，静置，取上清液过滤，加稀硫酸调节pH值至近中性，浓缩，经大孔树脂柱层析，先用水洗脱除去杂质，然后用10～50%乙醇溶液洗脱，收集洗脱液，浓缩，干燥，得金银花提取物，备用；
（5）将步骤（2）所得栀子提取物加水溶解，将步骤（3）所得板蓝根提取物加0～40%乙醇溶解，二者混合，搅拌均匀，制得混合液 Ⅰ；
（6）将胆酸和猪去氧胆酸用70～95%乙醇溶解后加入混合液Ⅰ中，搅拌，补加乙醇调
节含醇量至70～80%，调pH至碱性，冷藏，过滤，加入活性炭，搅拌均匀，静置，脱碳，所得滤液减压回收乙醇至无醇味，制得混合液Ⅱ；
（7）将步骤（4）所得金银花提取物加水溶解后，加入到混合液Ⅱ中，调节pH值至近中性，加活性炭，煮沸3次，冷却至40℃以下，调节pH值至近中性，经过滤、脱去活性碳，即可。
2.根据权利要求1所述的药物组合物原液，其特征在各组分的重量份比为：胆酸12份、猪去氧胆酸15份、金银花250份、栀子100份和板蓝根800份。
3.根据权利要求1所述的清热解毒药物组合物原液，其特征在于所述制备方法中步骤
（2）栀子加水煎煮2次，其第一次加水5～8倍量，煮沸1～2小时，第二次加入3～6倍量，煮沸0.5～1.5小时；所述水洗脱除去杂质时，水的用量是7-10倍柱体积，所述乙醇溶液的浓度为10～40%、用量是6-10倍量柱体积。
4.根据权利要求1的所述清热解毒药物组合物原液，其特征在于所述制备方法中步骤（3）将板蓝根加水浸提时，第一次加水30～60倍量，浸提2～5小时，第二次加水30～60倍量，浸提2～5小时，浸提温度是40℃～70℃；大孔树脂柱层析时，所述水洗脱除去杂质时，水的用量是15-20倍柱体积，所述乙醇溶液的浓度为10～40%、用量是10-40倍量柱体积；所述减压浓缩，其温度条件是50℃～80℃。
5.根据权利要求1所述的清热解毒药物组合物原液，其特征在于所述制备方法中步骤（4）中金银花加水煮沸提取时，其第一次加水10～16倍量，煮沸1～2小时，第二次加水8～12倍量，煮沸0.5～1小时；Ca(OH)2沉淀时Ca(OH)2的用量是每100ml提取液加0.2g；稀硫酸调节pH时，所述pH值是6～7，药液浓缩20倍；大孔树脂柱层析时，先用浓度为10～40%的乙醇溶液进行洗脱。
6.根据权利要求1所述的清热解毒药物组合物原液，其特征在于所述制备方法中步骤（5）中乙醇的体积百分比浓度是0～30%。
7.根据权利要求1所述的清热解毒药物组合物原液，其特征在于所述制备方法中的步骤（6）中含醇量是70～80%，所述pH值是7.8～8.1，冷藏时间是2～4天，静置时间是10分钟。
8.根据权利要求1所述的清热解毒药物组合物原液，其特征在于所述制备方法中的步骤（7），所述pH值是7.5-7.8，加活性炭后，煮沸次数是3次，冷却温度是40℃以下。
9.根据权利要求1或3-8中任意一项清热解毒药物组合物原液，其特征在于所述制备方法中的大孔树脂选自D101、AB8、SP600、SP70、SP826、HPD300、HPD400、HPD600、ADS17、ADS7、S8、NKA-2、NKA-9或DM130中任意一种。
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