CN102863413A - 一种5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺及其盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制备领域，公开了一种5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺及其盐的制备方法，将5-硝基水杨醛与MCH2R1在碱性条件下发生取代反应并脱水闭环，然后还原反应，再与二(2-氯乙基)胺盐酸盐进行环合反应；其中，M是氯、溴、碘、甲烷磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基中的任意一种或两种以上的混合，R1是CONH2或CN。当R1是CN，通过强酸或强碱下的水解反应将其转化为CONH2。本发明5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺与酸成盐得到5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺的盐形式。本发明制备方法具有步骤短、成本低、易于操作、便于工业化生产等有益效果。
Description
技术领域
本发明属于药物制备领域，具体涉及一种维拉佐酮关键中间体5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺及其盐的制备方法。
背景技术
维拉唑酮（Vilazodone）是一种选择性血清素再吸收并血清素1A受体抑制剂和部分激动剂。2011年1月美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市用于治疗成人重度抑郁症。
维拉佐酮的化学名为：5-[4-[4-(5-氰基吲哚基-3-基)丁基]哌嗪基-1-基]苯并呋喃-2-甲酰胺（CAS NO：163521-12-8）。其化学结构式如下：
化合物5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺及其盐的形式（如盐酸盐、醋酸盐等）是维拉佐酮合成过程一个关键中间体，其化学结构式如下：
专利EP738722（其中国专利为CN1140171）和Journal of Medicinal Chemistry (2004), 47(19), 4684-4692均采用了从5-硝基水杨醛出发，通过取代、环合反应得到5-氨基苯并呋喃2-甲酸乙酯，将其与二(2-氯乙基)胺盐酸盐环合形成5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酸乙酯，水解，胺化得到5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺。此合成方法相对步骤较多，操作繁琐，总收率低。
Ger. Offen., 19958496, 07 Jun 2001报道了一种通过钯金属催化的偶联反应实现苯并呋喃环与哌嗪基团链接的方法。5-溴水杨醛与单保护的哌嗪先进行偶联反应，然后再与溴代乙酸乙酯缩合闭环，脱保护，胺解，得到5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺。或者先将5-溴水杨醛进行了闭环反应、胺解反应，将制备好的5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺在钯金属催化的条件下与单保护的哌嗪基团进行偶联反应，最后脱保护得到5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺。下式中，GP为保护基，如叔丁氧羰基(Boc)。
上述两种方法都使用了钯金属催化进行偶联反应，生产成本高，不利于工业化。专利WO 2006114202（等同专利CN 101163698）也报道了类似的方法。
专利WO2008080456报道了以2－取代的丙二酸单甲酰胺单酯与5－保护的哌嗪基水杨醛取代、水解脱羧、闭环从而形成5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺的结构。此方法中步骤较前面方法少，但是原料5-(4-叔丁氧羰基)-水杨醛和2－取代的丙二酸单甲酰胺单酯均不易得，限制了此法的广泛用途。
Synthetic Communications1, 40: 3390–3396, 2010报道了5－溴（或甲基）水杨醛与溴乙腈在碳酸钾/N,N-二甲基甲酰胺加热条件下环合、水解生成5-溴（甲基）苯并呋喃-2-羧酸，然后酰化、胺解得到5-溴（甲基）苯并呋喃-2-甲酰胺。此法反应步骤长，在闭环步骤缺乏控制性，导致了氰基直接水解到酸，增加了后续的酰化、胺解步骤才得到目标产物，不够经济性。
本发明克服了上述现有技术制备方法步骤较多、操作繁琐、收率低、生产成本高等缺陷，提出了一种5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺及其盐的制备方法，具有步骤短、成本低、易于操作、便于工业化生产等有益效果。
发明内容
本发明提出了一种5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺的制备方法，包括以下步骤：
（1） 5-硝基水杨醛与MCH2R1在碱性条件下发生如式(I)所示反应
（2） 将步骤（1）所得产物用还原剂进行如式(II)所示还原反应
（3） 将步骤（2）所得产物与二(2-氯乙基)胺盐酸盐进行如式(III)所示环合反应
其中，M是氯、溴、碘、甲烷磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基中的任意一种或两种以上的混合；R1是CONH2或CN；
当R1是CN时，在步骤（1）或（3）之后增加水解反应步骤使得R1由CN转化为CONH2。所述水解反应可在强酸或强碱性下进行；所述强酸是盐酸或硫酸的水溶液，所述强碱是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的水溶液。
本发明制备方法中，步骤（1）中所用碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、C1～6醇的钠盐或钾盐、钠氢中的任意一种或两种以上的混合，反应溶剂为C1～6的醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、丁酮、乙腈中的任意一种或两种以上的混合。
本发明制备方法中，步骤（2）中所述还原剂为铁粉、锌粉、保险粉、钯炭、雷尼镍中的任意一种或两种以上的混合。
本发明制备方法中，步骤（3）中反应溶剂为1~6碳的醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈中的任意一种或两种以上的混合。
本发明还提出一种制备5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺的盐的方法。本发明中，将制得的5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺置于溶剂中与酸成盐即得5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺的盐的形式。其中，所述酸为盐酸、硫酸、氢溴酸、醋酸、酒石酸、马来酸、富马酸、草酸、柠檬酸、磷酸、甲酸、琥珀酸、扁桃酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、对硝基苯甲酸、对羟基苯甲酸中的任意一种或两种以上的混合；所述溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、庚烷、己烷、二氯甲烷中的任意一种或两种以上的混合。
本发明制备方法的步骤简短、成本低，易于操作，后处理简单，便于工业化生产。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
在本发明制备方法中，5-硝基水杨醛与MCH2R1进行反应。其中，M是氯、溴、碘、甲烷磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基中的任意一种或两种以上的混合，R1是CONH2或CN。
当R1是CONH2时，本发明5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺及其盐的制备方法发生以下反应：
1) 5-硝基水杨醛与2-取代乙酰胺（如2-溴乙酰胺）在碱性条件下发生取代反应并脱水闭环，经萃灭，有机溶剂提取，结晶得到5-硝基苯并呋喃-2-甲酰胺。
2) 将5-硝基苯并呋喃-2-甲酰胺用还原剂还原，经过滤，萃取，浓缩得到5-氨基苯并呋喃-2-甲酰胺。
3) 将5-氨基苯并呋喃-2-甲酰胺，与二(2-氯乙基)胺盐酸盐环合，经萃灭，有机溶剂提取，浓缩得到5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺。
当R1是CN时，本发明5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺及其盐的制备方法发生以下反应：
1) 将5-硝基水杨醛与2-取代乙腈（如溴乙腈）在碱性条件下发生取代反应并脱水闭环，得到5-硝基苯并呋喃-2-甲腈。
2) 将5－硝基苯并呋喃－2－甲腈用还原剂还原，经过滤，有机溶剂提取，浓缩得到5-氨基苯并呋喃-2-甲腈。
3) 5-氨基苯并呋喃-2-甲腈再与二(2-氯乙基)胺盐酸盐环合得到5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲腈。
4) 5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲腈水解得到目标物5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺。
当R1是CN时，步骤1中产物5－硝基苯并呋喃－2－甲腈亦可先水解得到5－硝基苯并呋喃－2－甲酰胺。
然后按照当R1是CONH2时的步骤2）、3）的方法得到目标物5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺或其盐。
无论R1是CONH2或CN，步骤1)中的使用的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、C1～6醇的钠盐或钾盐、钠氢中的任意一种或两种以上的混合。反应溶剂采用C1～6的醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、丁酮、乙腈中的任意一种或两种以上的混合。
步骤2)中的还原剂为铁粉、锌粉、保险粉、钯炭、雷尼镍中的任意一种或两种以上的混合。
步骤3)中的溶剂为1~6碳的醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈中的任意一种或两种以上的混合。
当R1是CN时，制备过程中的水解反应可在强酸（如盐酸或硫酸的水溶液）或强碱（氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的水溶液）下进行。
将上述方法制备的5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺置于溶剂中，与不同种类的酸成盐得到5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺的盐的形式。其中，所述酸为盐酸、硫酸、氢溴酸、醋酸、酒石酸、马来酸、富马酸、草酸、柠檬酸、磷酸、甲酸、琥珀酸、扁桃酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、对硝基苯甲酸、对羟基苯甲酸中的任意一种或两种以上的混合；所述溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、庚烷、己烷、二氯甲烷中的任意一种或两种以上的混合。
实施例1 化合物5-硝基苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
100mL的三口反应瓶中加入5-硝基水杨醛（5g，0.029moL）,2-溴乙酰胺（8.1g，0.059moL），碳酸钾（8.26g，0.059moL）和N-甲基吡咯烷酮（50ml），70℃反应3-4小时。TLC监控原料反应完，反应液倒入到冰水中，析出固体，过滤抽干，45℃以下常压干燥，得到化合物5-硝基苯并呋喃-2-甲酰胺（4.2g，0.02moL）。
1
H NMR (DMSO-d6) 8.78 (m, 1H, )，8.31 (m, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.74 (m, 1H)
上述实施例中2-溴乙酰胺还可以是2-氯乙酰胺、2-碘乙酰胺、2-甲烷磺酰氧基乙酰胺或2-对甲苯磺酰氧基乙酰胺，也可以是其中任意两种或多种的混合物，如2-氯乙酰胺和2-碘乙酰胺的混合物，均得到类似的制备结果。
上述实施例中使用的碱可以是碳酸钾，还可以是碳酸钠、碳酸铯、C1～6醇的钠盐或钾盐、钠氢。碱还可以是上述化合物的任意组合，如碳酸钠与碳酸钾的混合物，碳酸钾与乙醇钠的混合物等，均得到类似的制备结果。
上述实施例中使用的反应溶剂可以是N-甲基吡咯烷酮，还可以是C1～6的醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、丁酮、或乙腈；反应溶剂还可以是上述化合物的任意组合，如N-甲基吡咯烷酮与N,N-二甲基乙酰胺的混合物，N-甲基吡咯烷酮与乙醇的混合物等，均得到类似的制备结果。
实施例2 化合物5-氨基苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
250mL的三口反应瓶中加入5-硝基苯并呋喃-2-甲酰胺（5.7g 0.027moL），雷尼镍（1.2g，20％w/w），甲醇 60mL，常压氢化22小时。TLC监控反应完，过滤，滤液旋干得到得到化合物5-氨基苯并呋喃-2-甲酰胺（3.99g，0.022moL）。
1
H NMR (DMSO-d6) 7.92 (m, 1H, )，7.72 (m, 2H),7.52 (m, 1H), 6.72 (m, 2H),4.97 (m, 2H)
本实施例中的还原剂雷尼镍，也可用铁粉、锌粉、保险粉、或钯炭等代替；还原剂还可以是上述物质的任意组合，如铁粉与锌粉的混合物，雷尼镍与锌粉的混合物等，将得到类似的制备结果。
实施例3 化合物5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐的制备
250mL的三口反应瓶中加入5-氨基苯并呋喃-2-甲酰胺（9.8g 0.056moL），二（2-氯乙基）胺盐酸盐（14.91g 0.08moL），碳酸钾（11.59g 0.084moL），正丁醇100mL，加热回流反应45小时。过滤，滤饼用甲醇重结晶得到产物5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐（8.36g，0.029moL）。
1
H NMR (DMSO-d6) 9.49 (m, 2H), 7.64(m, 2H), 7.28 (m, 2H), 4.97 (m, 2H)，3.37(m,4H),3.22(m,4H)
上述实施例中使用的正丁醇溶剂，可以是1~6碳的醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、或乙腈；溶剂还可以是上述化合物的任意组合，如正丁醇与2－丁醇的混合物，正丁醇与N,N-二甲基甲酰胺的混合物等，将得到类似的制备结果。
本发明5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺盐除盐酸盐外，还包括硫酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、甲酸盐、琥珀酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、对硝基苯甲酸盐和对羟基苯甲酸盐等。
将5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺制备为盐的方法为，将5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺置于适当溶剂（如乙醚、甲基叔丁基醚、庚烷、己烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇等）中，加入等当量的该种类酸，搅拌析出。过滤干燥后得到其他形式的盐。
实施例4 化合物5-硝基苯并呋喃-2-甲腈的制备
100mL的三口反应瓶中加入5-硝基水杨醛（4.6g，0.027moL）,溴乙腈（6.5g，0.054mol），碳酸钾（7.45g，0.054moL）和N-甲基吡咯烷酮（50ml），70℃反应3-4小时。TLC监控原料反应完，反应液倒入到冰水中，析出固体，过滤抽干，45℃以下常压干燥，得到化合物5-硝基苯并呋喃-2-甲腈（3.3g，0.018moL）。
1
H NMR (DMSO-d6) 8.78 (m, 1H, ), 8.31 (m, 2H), 6.74 (m, 1H),5.76 (m, 2H)
上述实施例中溴乙腈还可以是氯乙腈、碘乙腈、2-甲烷磺酰氧基乙腈或2-对甲苯磺酰氧基乙腈，也可以是其中任意两种或多种的混合物，如氯乙腈和碘乙腈的混合物，均得到类似的制备结果。
实施例5 化合物5-氨基苯并呋喃-2-甲腈的制备
250mL的三口反应瓶中加入5-硝基苯并呋喃-2-甲腈（5.2g 0.028moL），雷尼镍（1.2g， 20％w/w），甲醇 50mL，常压氢化23小时。TLC监控反应完，过滤，滤液旋干得到化合物5-氨基苯并呋喃-2-甲腈（4.4g，0.023moL）。
1
H NMR (DMSO-d6) 7.92 (m, 1H, ), 7.52 (m, 1H), 6.72 (m, 2H), 5.76 (m, 2H),4.97 (m, 2H)
实施例6 化合物5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲腈盐酸盐的制备
250mL的三口反应瓶中加入5-氨基苯并呋喃-2-甲腈（8.8g 0.056moL），二（2-氯乙基）胺盐酸盐（14.9g 0.08moL），碳酸钾（11.77g 0.08moL），正丁醇90mL，加热回流反应45小时。过滤，滤饼用甲醇重结晶得到化合物5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲腈盐酸盐（7.26g 0.027moL）。
1 H NMR (DMSO-d6) 9.49 (m, 2H), 7.64(m, 2H), 7.28 (m, 2H), 5.90 (m, 2H), 3.37(m,4H), 3.22(m,4H)
实施例7 化合物5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐的制备
250mL的三口反应瓶中加入5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲腈盐酸盐（11g 0.04moL），水50mL，浓盐酸10mL,加热到60℃反应3-4小时。二氯甲烷萃取，水相调pH 6-7,二氯甲烷萃取，有机相减压旋干，加入盐酸乙醇溶液20mL，析出固体，过滤抽干，干燥得到产物5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐（9.1g，0.032moL）。
1 H NMR (DMSO-d6) 9.49 (m, 2H), 7.64(m, 2H), 7.28 (m, 2H), 4.97 (m, 2H), 3.37(m,4H), 3.22(m,4H)
本实施例中的浓盐酸也可以是硫酸等其他强酸，或者用强碱（如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的水溶液）代替。
实施例8 化合物5-硝基苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
本实施例的反应如下式所示：
250mL的三口反应瓶中加入5-硝基苯并呋喃-2-甲腈（7g 0.037moL），水20mL，浓盐酸50mL,加热到60℃反应3-4小时。冷却降温，调pH 6-7,析出固体，过滤抽干，干燥得到产物5-硝基苯并呋喃-2-甲酰胺（5.7g，0.027moL），产率为：81％。
1
H NMR (DMSO-d6) 8.78 (m, 1H, )，8.31 (m, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.74 (m, 1H)
实施例9 化合物5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺草酸盐的制备
本实施例中反应过程同实施例7。将二氯甲烷萃取后的有机相减压浓缩干得到残余物，加入到甲基叔丁基醚(40ml)和草酸（3.6g,0.04mol）的混悬液中，10℃以下搅拌1小时后，过滤抽干，干燥后得到产物5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺草酸盐（8.0g，0.024mol）。
Claims (7)
1.一种5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
（1）5-硝基水杨醛与MCH2R1在碱性条件下发生如式(I)所示反应
（2）将步骤（1）所得产物用还原剂进行如式(II)所示还原反应
（3）将步骤（2）所得产物与二(2-氯乙基)胺盐酸盐进行如式(III)所示环合反应
其中，M是氯、溴、碘、甲烷磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基中的任意一种或两种以上的混合；R1是CONH2或CN；
其中，当R1是CN时，在步骤（1）或（3）之后增加水解反应使R1由CN转化为CONH2。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应在强酸或强碱性下进行；所述强酸是盐酸或硫酸的水溶液，所述强碱是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的水溶液。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所用碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、C1～6醇的钠盐或钾盐、钠氢中的任意一种或两种以上的混合，反应溶剂为C1～6的醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、丁酮、乙腈中的任意一种或两种以上的混合。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述还原剂为铁粉、锌粉、保险粉、钯炭、雷尼镍中的任意一种或两种以上的混合。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中反应溶剂为1~6碳的醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈中的任意一种或两种以上的混合。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将制得的5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺置于溶剂中与酸成盐即得5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺的盐的形式。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述酸为盐酸、硫酸、氢溴酸、醋酸、酒石酸、马来酸、富马酸、草酸、柠檬酸、磷酸、甲酸、琥珀酸、扁桃酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、对硝基苯甲酸、对羟基苯甲酸中的任意一种或两种以上的混合；所述溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、庚烷、己烷、二氯甲烷中的任意一种或两种以上的混合。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130109 |